专利名称：4－(氨基)－(乙氨基)－羟吲哚多巴胺自身受体激动剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一系列具有多巴胺能性质的4-氨基-(乙氨基)-羟吲哚。该发明的化合物用于治疗受多巴胺激动剂影响的各种疾病，比如帕金森氏病、图雷特氏症候群、精神分裂症和酒精与药品成瘾。
WO 9109849广泛公开了一系列吲哚氨化合物，比如下面的化合物A和B，它们被公开作为治疗爱滋病的逆转录酶抑制剂。 然而，在这篇文献中没有公开或建议这些化合物有D2受体激动剂活性或起缓解帕金森氏病、精神分裂症或受多巴胺影响的其他疾病症状的作用。
本发明的化合物是通式Ⅰ所示4-氨基-(乙氨基)-羟吲哚或其药学上可以接受的盐 其中R1和R2分别独立为氢，C1-10烷基，或(CH2)mR4，式中R4是苯基或萘基，它们可以被一个或两个选自C1-6烷基，卤素，C1-6醇盐和三氟甲基中的基团取代并且m是1到5；R3是氢或C1-6烷基。
本发明的化合物是具有不同程度内在多巴胺能活性的多巴胺激动剂。这些化合物中的一些是选择性的自身受体激动剂，(也就是仅仅激活自身受体而不是突触后D2多巴胺受体的部分激动剂)。这样，这些化合物提供脑多巴胺系统的功能调整作用而不会引起突触后多巴胺受体的过度阻断。这样的过度阻断已被观察到会产生严重的副作用，这种副作用对于治疗精神分裂症临床有效的已知试剂常常看到。而且本发明的化合物有很高的内在活性，因此，它们可作为天然的神经递质，也就是作为完全激动剂。这样，它们用于治疗由不正常的多巴胺浓度引起的疾病，例如帕金森氏病。发明详述本发明的化合物优选通式为Ⅰ的化合物或其药学上可以接受的盐，其中R1和R2分别独立为C1-10烷基，或(CH2)mR4，式中R4是苯基并且m是1；R3是氢或C1-6烷基。
本发明的化合物最优选自4-(2-苄氨-乙基氨基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮二盐酸盐；和4-[(2-苄基-甲基氨基)-乙基氨基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮二盐酸盐。
这里用的术语“烷基”和“烷氧基”分别指直链或支链烷基和烷氧基基团。术语“卤素”指氯，溴，氟和碘。
本发明的化合物可以以其药学上可以接受的酸加成盐的形式使用，这些盐有游离碱的功效。这些盐可以由熟知本领域的人已知的方法制备，它们是同无机或有机酸形成盐，比如，富马酸，马来酸，苯甲酸，抗坏血酸，pamoic，琥珀酸，双亚甲基水杨酸，甲磺酸，乙二磺酸，乙酸，草酸，丙酸，酒石酸，水杨酸，柠檬酸，葡糖酸，乳酸，苹果酸，扁桃酸，肉桂酸，柠康酸，天冬氨酸，硬脂酸，谷氨酸，苯磺酸，盐酸，氢溴酸，硫酸，环己基氨基磺酸，磷酸，硝酸。
本发明的化合物是多巴胺自身受体激动剂，它调节神经递质多巴胺的合成和释放。这样，它们用于多巴胺能系统紊乱的治疗；比如用于精神分裂症、帕金森氏病、图雷特氏症候群。这些化合物也是突触后D2多巴胺受体的部分激动剂，这样也用于治疗受这些激动剂影响的其他病症，比如酒精和药物成瘾。
这些化合物可以由熟知本领域的人已知的任何适当的传统方法制备。然而，这些化合物优选由方案Ⅰ和Ⅱ描述的全过程来制备。
方案Ⅰ
方案Ⅱ 本发明提供了通式Ⅰ的化合物或其药学上可以接受的盐的制备方法，其中(a)处理通式C的化合物除去可除去的保护基团，X4-NX3-CH2-CH2-NX2-X1(C)其中X1是可除去的保护基团或R1；X2是可除去的保护基团或R2；X3是可除去的保护基团或R3并且X1、X2和X3中至少一个是可除去的保护基团；X4是2-氧代-1,3-二氢-吲哚-4-基；或(b)处理通式D的化合物将X5转化成2-氧代-1,3-二氢-吲哚-4-基；X5-NX3-CH2-CH2-NX2-X1(D)其中X1是可除去的保护基团或R1；X2是可除去的保护基团或R2；X3是可除去的保护基团或R3并且X5是2-氧代-1,3-二氢-吲哚-4-基的前体；当X1、X2和X3中至少一个是可除去的保护基团时，处理反应产物除去可除去的保护基团；或(c)通式E的化合物和通式F的化合物反应X4-NR3-H (E)通式(E)中X4和R3按以上定义，X6-CH2-CH2-NX2-X1(F)通式(F)中X1是可除去的保护基团或R1；X2是可除去的保护基团或R2；并且X6是离去基团；当X1和X2中至少一个是可除去的保护基团时，处理反应产物除去可除去的保护基团；或(d)通式Ⅰ的化合物用酸处理形成药学上可以接受的酸加成盐。
在方法(a)中，优选三氟乙酰基作为可除去的保护基团。它可以以合适的碱性条件比如，用甲醇中的氢氧化钠除去。通式C的化合物可以由多种方法制备，比如，作为步骤(b)或(c)的初级反应产物。步骤(b)可以以3-氯-1H-吲哚-4-基作为X5。步骤(c)可以以制备胺的标准方法进行。X6比如可以是氯，溴，烷基磺酰氧基，芳基磺酰氧基。
本发明通过下面具体的非限制性的实施例予以解释。
中间体12-氢-N-(1H-吲哚-4-基)-乙酰胺4-氨基吲哚(1.0克，7.57mmol)，三乙胺(1.07ml，7.57mmol)置于50ml二氯甲烷中形成悬浮物，保持0℃，滴加入氯乙酰氯(0.615ml，7.57mmol)溶于5ml二氯甲烷形成的溶液。30分钟后，溶液由(2×100ml)水洗；以无水硫酸镁干燥。由硅胶色谱(60克，40％乙酸乙酯-己烷)纯化并且从己烷-乙酸乙酯中结晶得到标题化合物，为白色固体(1.17克，74.1％)，mp114-116℃；MS EI m/e 208/210(M+)。
C10H9CIN2O的元素分析计算值C,57.54；H,4.39；N,13.31实测值C,57.32；H,4.19；N13.19中间体2a2-苄氨基-N-(1H-吲哚-4-基)-乙酰胺2-氯-N-(1H-吲哚-4-基)-乙酰胺(3.0克，14.4mmol)，苄胺(4.76克，43.1mmol)置于60mlDMSO中形成溶液，在环境温度下搅拌16小时。混合物倾入700m水中，粗品结晶出固体。滤出以后，固体溶于乙酸乙酯(600ml)，以200ml水和200ml盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤。乙酸乙酯浓缩得到标题化合物，是白色固体，(3.36克，83.6％)mp158-161℃；MS EI m/e 279(M+)。
C17H17N3O的元素分析计算值C,73.10；H,6.13；N,15.04实测值C,73.19；H,6.17；N,14.68中间体2b2-(苄基-甲基-氨基)-N-(1H-吲哚-4-基)-乙酰胺用N-苄基甲胺重复制备中间体2a描述的方法。标题化合物是黄绿色的油(98.0％)；MS EI m/e 293(M+)。
C18H19N3O的元素分析计算值C,73.69；H,6.53；N,14.32实测值C,73.47；H,6.31；N,13.97中间体3aN-苄基-N’-(1H-吲哚-4-基)-乙烷-1,2-二胺·0.25水2-苄氨基-N-(1H-吲哚-4-基)-乙酰胺(3.03克，10.8mmol)溶于300ml四氢呋喃中，氮气下缓慢加入1.0M的四氢铝锂四氢呋喃溶液(54ml)。混合物回流5小时，冷却，以四氢呋喃水溶液迅速停止反应，加入氢氧化钠(1.0M，100ml)，分出有机层。水层以乙酸乙酯(2×200ml)洗涤。合并的有机层以水(2×200ml)，盐水(200ml)洗涤，以无水硫酸镁干燥。过滤，溶剂浓缩得到标题化合物是棕色油(2.80克，99.0％)；MS EI m/e 265(M+)。
C17H19N3·0.25H2O的元素分析计算值C,75.66；H,7.28；N,15.57实测值C,75.40；H,7.23；N,15.31
中间体3bN-苄基-N’-(1H-吲哚-4-基)-N-甲基-乙基-1,2-二胺用2-(苄基甲基氨基)-N-(1H-吲哚-4-基)-乙酰胺重复制备中间体3a阐述的方法。标题化合物为灰白色的固体(63.9％)，mp73-74℃；MS EI m/e 279(M+)。
C18H21N3的元素分析计算值C,77.38；H,7.58；N,15.04实测值C,77.24；H,7.64；N,15.07中间体4aN-[2-(苄基-三氟乙酰基氨基)乙基]-2,2,2-三氟-N-(1H-吲哚-4-基)-乙酰胺N-苄基-N’-(1H-吲哚-4-基)-乙烷-1,2-二胺(1.22克，4.60mmol)，三乙胺(2.56ml，18.4mmol)和二氯甲烷(40ml)混合成溶液，保持0℃，滴入三氟乙酸酐(1.56ml，11.0mmol)溶于5ml二氯甲烷形成的溶液。1小时后，溶液以水(2×100)洗涤，以无水硫酸镁干燥，过滤。由硅胶色谱(60克，40％乙酸乙酯-己烷)纯化并且从己烷中重结晶得到标题化合物，是白色固体(1.79克，85.7％)，mp174-177℃；MS EI m/e 459(M+)。
C21H17F6N3O2的元素分析计算值C,55.15；H,3.75；N,9.19实测值C,55.19；H,3.62；N,9.15中间体4bN-[2-(苄基-甲基-氨基)-乙基]-2,2,2-三氟-N-(1H-吲哚-4-基)-乙酰胺用N-苄基-N’-(1H-吲哚-4-基)-N-甲基-乙基-1,2-二胺重复制备中间体4a阐述的步骤。标题化合物是灰白色固体(91.2％)，mp105-108℃；MS EI m/e 375(M+)。
C20H20F3N3O的元素分析计算值C,63.99；H,5.37；N,11.19实测值C,64.06；H,5.32；N,11.22中间体5aN-[2-(苄基-三氟乙酰基氨基)乙基]-2,2,2-三氟-N-(3-氯
-1H-吲哚-4-基)-乙酰胺N-[2-(苄基-三氟乙酰基氨基)乙基]-2,2,2-三氟-N-(3-氯-1H-吲哚-4-基)-乙酰胺(5.9克，12.9mmol)，N-氯琥珀酰亚胺(1.76克，12.9mmol)和乙腈(40ml)的溶液在环境温度下搅拌16小时。混合物浓缩，残余物溶于50ml乙酸乙酯中。有机层以水(2×100ml)，盐水(100ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤。溶剂浓缩，从己烷中结晶得到标题化合物，是白色固体(6.0克，95.4％)，mp139-142℃；MS EI m/e 491/493(M+)。
C21H16CIF6N3O2的元素分析计算值C,51.29；H,3.28；N,8.54实测值C,51.17；H,3.05；N,8.43中间体5bN-[2-(苄基-甲基-氨基)乙基]-N-(3-氯-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟乙酰胺用N-[2-(苄基-甲基-氨基)乙基]-2,2,2-三氟-N-(1H-吲哚-4-基)-乙酰胺重复制备中间体5a的步骤。标题化合物是灰白色固体(72.6％),mp150-153℃；MS EI m/e 409/411(M+)。
C20H19CIF3N3O的元素分析计算值C,58.61；H,4.67；N,10.25实测值C,58.64；H,4.73；N,10.19中间体6aN-[2-(苄基-三氟乙酰基氨基)-乙基]-2,2,2-三氟-N-(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)-乙酰胺N-[2-(苄基-三氟乙酰基氨基)乙基]-2,2,2-三氟-N-(3-氯-1H-吲哚-4-基)-乙酰胺(1.4克，2.85mmol)溶于18ml乙酸中，加入10ml 85％的磷酸和3ml水的混合物。反应于75-80℃16加热小时。混合物到入100ml水中，粗品结晶出固体。过滤后，固体溶于100ml乙酸乙酯中，以50ml水，50ml饱和碳酸氢钠溶液，和20ml盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤。由硅胶色谱(40％己烷-乙酸乙酯)纯化并且从乙醚-石油醚中结晶得到标题化合物，是白色固体(0.31克，23.0％)，mp108-111℃；MS EI m/e 473(M+)。
C21H17F6N3O3的元素分析计算值C,53.28；H,3.62；N,8.88实测值C,53.01；H,3.37；N,8.92实施例14-(2-苄基氨基-乙基氨基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮·二盐酸盐·0.1水N-[2-(苄基-三氟乙酰基氨基)乙基]-2,2,2-三氟-N-(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)-乙酰胺(1.0克，2.1mmol)溶于40ml四氢呋喃，室温下，加入50％的氢氧化钠(1.0ml)溶于10ml甲醇形成的溶液。15分钟后，混合物浓缩，残余物溶于50ml乙酸乙酯。有机层以2×50ml水，50ml盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤。由硅胶色谱纯化(7％2N氨甲醇-乙酸乙酯)，从乙酸乙酯中结晶得到游离碱，是淡绿色固体(0.7克，87.5％),mp120-124℃；MS EI m/e 281(M+)。
C17H19N3O·0.25H2O的元素分析计算值C,71.43；H,6.88；N,14.70实测值C,71.81；H,6.71；N,14.734-(2-苄基氨基-乙基氨基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮(0.45克，1.6mmol)溶于25ml四氢呋喃和20ml甲醇中形成溶液，加入1M的氯化氢乙醚(4.0ml)溶液。溶剂浓缩，标题化合物结晶，灰色固体(0.52克，91.2％)mp184-195℃；MS EI m/e 281(M+)。
C17H19N3O·2HCI·0.1H2O的元素分析计算值C,57.34；H,6.00；N,11.94实测值C,57.00；H,5.90；N,11.72实施例24-[2-(苄基-甲基-氨基)-乙基氨基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮·二盐酸盐·0.8水N-[2-(苄基-甲基-氨基)乙基]-N-(3-氯-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(5b，1.75克，4.27mmol)溶于27ml乙酸中形成溶液，加入70％的磷酸(20ml)。反应于75-80℃加热16小时.混合物倾入到100ml水中，粗品结晶出固体。过滤后，固体溶于100ml乙酸乙酯*，以50ml水，50ml饱和碳酸氢钠溶液和20ml盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤。乙酸乙酯浓缩，得到粗品中间体6b，是深绿色残余物(1.5克)。不经进一步提纯，该物质溶于40ml四氢呋喃，室温下，加入1.0ml 50％氢氧化钠溶于10ml甲醇形成的混合物。15分钟后，混合物浓缩，残余物溶于50ml乙酸乙酯。有机层以2×50ml水，50ml盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤。由硅胶色谱纯化(7％2N氨甲醇-乙酸乙酯)，从乙酸乙酯中结晶得到游离碱，是灰白色固体(0.48克，40.4％)，mp122-124℃；MS EI m/e 295(M+)。
C18H21N3O 0.25H2O的元素分析计算值C,72.09；H,7.23；N,14.01实测值C,72.11；H,7.16；N,14.05标题化合物从HCI-四氢呋喃制备，得到褐色固体，MS EI m/e 295(M+)。
C18H21N3O·HCI·0.8H2O的元素分析计算值C,62.56；H,6.99；N,11.79实测值C,62.49；H,6.79；N,11.63对多巴胺自身受体的亲和力由Seemen和Schaus在EuropeanJournal of Pharmacology,203105-109(1991).中记载的标准实验检测程序确定。根据这个程序，均化的鼠纹状体脑组织以合适浓度的检测化合物培育，过滤，洗涤并以Betaplate闪烁计数器计数。
对多巴胺D-2受体的高亲和力由Fields.等人在Brain Res.136578(1977)和Yamamura等人在Neurotransmitter ReceptorBinding,Raven Press,N.Y.(1978)中记载的标准实验检测程序确定。均化的边缘脑组织以3H-螺环哌啶酮(Spiper.)和合适浓度的检测化合物一起培育，过滤，洗涤，以Hydrofluor scintillationcocktail(从National Diagnostics获得)震摇，以Packard 460 CD闪烁计数器计数。
本发明的代表化合物的检测结果阐述如下
因此，可以看出，本发明的化合物实现了神经递质多巴胺的合成，并且因而是多巴胺自身受体激动剂。这些化合物用于治疗多巴胺能紊乱比如精神分裂症，帕金森氏病，图雷特氏症候群，酒精成瘾，可卡因成瘾，和类似药物成瘾。
本发明化合物可以以单独或和传统药物载体结合的形式口服或非肠道方式服用。能够应用的固体载体可以包括一种或多种物质，它们也作为调味剂，润滑剂，加溶剂，悬浮剂，填充剂，glidant，压缩辅助剂，黏合剂，药片崩解剂，或胶囊材料。采用粉状形式时，载体是粉碎良好的固体，此固体同粉碎良好的活性组分混合。采用片剂形式时，活性组分同具有必需的可压缩性的载体以合适的比例混合，压成理想的形状和尺寸。粉剂和片剂优选包含高达99％的活性组分。熟悉本领域的人知道任何固体载体都可用于和本发明化合物制成制剂。特别合适的固体载体包括比如磷酸钙，硬脂酸镁，滑石，糖，乳糖，糊精，淀粉，凝胶，纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，聚乙烯吡咯烷酮，低熔点的蜡和离子交换树脂。
液体载体可以用于制备本发明化合物的溶液，悬浮剂，乳剂，糖浆，和酏剂。本发明的化合物可以溶于或悬浮于药学上可以接受的液体载体比如水，有机溶剂，两者的混合物或药学上可以接受的油和脂肪。液体载体可以包括其他合适的药用添加剂比如加溶剂，乳剂，缓冲液，防腐剂，增甜剂，调味剂，悬浮剂，增稠剂，着色剂，黏度调节剂，稳定剂或渗透调节剂。口服和非肠道给药服用合适的液体载体包括水(特别包括上面的添加剂比如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)，醇(包括单羟基醇和多羟基醇比如乙二醇)它们的衍生物和油(比如分馏后的椰子油和花生油)。对非肠给药而言，载体也可以是油酯比如油酸乙酯，肉豆蔻异丙酯。对非肠道给药而言，无菌液体载体作为无菌液体载体形式组分使用。
无菌溶液或悬浮液形式的液体药学组合物可以进行例如肌肉内，腹膜内，或皮下的注射。无菌溶液也可以进行静脉注射。口服的组合物可以是液体或固体组合物形式。
含有本发明化合物的药学组合物优选以单位剂量的形式比如片剂或胶囊使用。在这种形式中，组合物可以再细分为含有这些化合物的适当的单位剂量。单位剂量的形式可以是包装后的组合物，比如，包装后的粉末，小瓶，安瓿，予填充的注射器和含有液体的小袋。另外，单位剂量形式可能是比如胶囊或片剂本身或任何以包装形式存在的合适数量的组合物。
服用本发明化合物的治疗有效量和服用方式根据很多因素，包括患者的体重，年龄，性别和医疗状况，疾病的严重程度，服用的途径和频率，所用的具体化合物等变化很大。然而，认为药学组合物可以包含本发明化合物的典型范围是约0.1至约2000毫克，较好的是约0.5至约500毫克，更好的是在约1至100毫克之间。活性化合物的推测日用量是每公斤体重约0.01至100毫克，日用量可以方便地每天2至4次给药。
本发明在不背离其精神和基本特征前提下可以体现在各种形式中，因此参考文献应当附加在权利要求中而不仅是附于前面说明本发明范围的说明书中。
权利要求
1．通式为下式的化合物或其药学上可以接受的盐 其中R1和R2分别独立为氢，C1-10烷基，或(CH2)mR4，式中R4是苯基或萘基，它们可以被一个或两个选自C1-6烷基，卤素，C1-6醇盐和三氟甲基中的基团取代并且m是1到5；和R3是氢或C1-6烷基。
2．权利要求1的化合物或其药学上可以接受的盐，其中R1和R2分别为C1-10烷基，或(CH2)mR4，式中R4是苯基和m是1；和R3是氢或C1-6烷基。
3．权利要求1的化合物，其是4-(2-苄氨基-乙基氨基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮或其药学上可以接受的酸性加成盐。
4．权利要求1的化合物，其是4-[(2-苄基甲基氨基)-乙基氨基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮或其药学上可以接受的酸性加成盐。
5．含有以下通式化合物或其药学上可以接受的盐的药物组合物 其中R1和R2分别独立为氢，C1-10烷基，或(CH2)mR4，式中R4是苯基或萘基，它们可以被一个或两个选自C1-6烷基，卤素，C1-6醇盐和三氟甲基中的基团取代并且m是1到5；和R3是氢或C1-6烷基。
6．一种治疗不正常的多巴胺能传递相关疾病的方法，包括给病人施用有效量的通式如下化合物或其药学上可以接受的盐 其中R1和R2分别独立为氢，C1-10烷基，或(CH2)mR4，式中R4是苯基或萘基，它们可以被一个或两个选自C1-6烷基，卤素，C1-6醇盐和三氟甲基中的基团取代并且m是1到5；和R3是氢或C1-6烷基。
7．一种治疗患帕金森氏症病病人的方法，包括给该病人施用有效量的通式如下的化合物或其药学上可以接受的盐 其中R1和R2分别独立为氢，C1-10烷基，或(CH2)mR4，式中R4是苯基或萘基，它们可以被一个或两个选自C1-6烷基，卤素，C1-6醇盐和三氟甲基中的基团取代并且m是1到5；R3是氢或C1-6烷基。
8．一种治疗的患精神分裂症病病人的方法，包括给该病人施用抗精神分裂症有效量的通式如下化合物或其药学上可以接受的盐 其中R1和R2分别独立为氢，C1-10烷基，或(CH2)mR4，式中R4是苯基或萘基，它们可以被一个或两个选自C1-6烷基，卤素，C1-6醇盐和三氟甲基中的基团取代并且m是1到5；和R3是氢或C1-6烷基。
全文摘要
提供了具有多巴胺能活性的通式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可以接受的盐,其中R
文档编号C07D209/34GK1297439SQ99805030
公开日2001年5月30日 申请日期1999年4月12日 优先权日1998年4月13日
发明者J·A·内尔森, M·A·坎泽贝格尔, R·E·穆肖 申请人:美国家用产品公司