专利名称：天冬氨酰基二肽酯衍生物及甜味剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型的天冬氨酰基二肽酯衍生物以及一种甜味剂和具有甜味的如食品之类的产品，这类产品中含有作为特效组分的该甜味剂。
背景技术：
近年来，伴随着饮食水平的提高，因过量摄入糖而引起的肥胖症以及因肥胖而引发的疾病已经成为人们关注的问题。因此，一直需要开发一种替代糖的低热值甜味剂。现令已广泛使用的甜味剂是一种在安全性和口感方面均优的天冬氨酰基苯丙氨酸甲酯。但是，在稳定性上仍存在一些问题。在WO94/11391中公开了若干衍生物，其中因在构成天冬氨酰基苯丙氨酸甲酯的天冬氨酸的氨基中引入了烷基，从而显著改善了致甜效力，且其稳定性也略有改善。据报道，在该专利中所述的最佳化合物是N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯，其中作为烷基的是3，3-二甲基丁基，该化合物的致甜效力因而提高了10，000倍。该专利中介绍了引入20种非3，3-二甲基丁基的取代基的天冬氨酰基苯丙氨酸甲酯衍生物，而据报导这些衍生物的致甜效力均低于2，500倍。该专利中还叙述了以3-(取代苯基)丙基为烷基的各种衍生物。但是据报导，N-[N-(3-苯基丙基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯的致甜效力是1，500倍，而N-[N-[3-(3-甲氧基-4-羟苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯的致甜效力是2，500倍。因此，这两者的致甜效力均远低于N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯的致甜效力(10，000倍)。
发明要解决的问题及目的本发明的目的在于提供一类新型的天冬氨酰基二肽酯衍生物，该衍生物在安全性方面是优良的且其致甜效力等于或高于N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯，以及提供一种含有该类衍生物作为特效组分的低热值甜味剂。
发明公开内容为了解决上述问题，本发明人合成了若干天冬氨酰基苯丙氨酸甲酯衍生物，其中，在构成天冬氨酰基苯丙氨酸甲酯衍生物的天冬氨酸的氨基中引入了各种3-(取代苯基)丙基，所采用的原料是在含各种取代基的3-苯丙醛上具有各种取代基的肉桂醛，由此能够很容易衍生出一种前体物醛；同时，我们还考察了这些衍生物的致甜效力。结果发现，在致甜效力方面，我们所发现的这类新型化合物不仅远比N-[N-(3-苯基丙基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯为高，后者的致甜效力在WO94/11391的报导中为1，500倍，而且也远比N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯为高，后者的致甜效力在WO94/11391的报导中为10，000倍；同时还发现，尤其是由以下通式(1)所代表的化合物作为甜味剂是极佳的。这些发现导致了本发明的完成。
本发明(权利要求1)旨在提供由通式(1)所代表的一类新型的天冬氨酰基二肽酯衍生物(包括其盐的形式) 式中R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地代表选自氢原子(H)、羟基(OH)、含1～3个碳原子的烷氧基(OR；甲氧基、乙氧基、丙氧基等)、含1～3个碳原子的烷基(R；甲基、乙基、丙基等)以及含2或3个碳原子的羟烷氧基(例如O(CH2)2OH或OCH2CH(OH)CH3)中的取代基；或者，R1同R2或R2同R3一起形成亚甲二氧基(OCH2O)，其中R4、R5以及不形成亚甲二氧基且不成为其组成部分的R1或R3彼此独立地代表上面提及的、分别对R1、R3、R4和R5所指定的任何取代基，其条件是其中R1～R5全为氢原子，以及R2为甲氧基、R3为羟基的衍生物应排除在外；R6代表氢原子或羟基；而R7代表选自甲基(CH3)、乙基(CH2CH3)、异丙基(CH(CH3)2)、正丙基(CH2CH2CH3)和叔丁基(C(CH3)3)中的取代基。
发明实施方案本发明的新型天冬氨酰基二肽酯衍生物包括通式(1)所代表的化合物以及其盐。
构成该衍生物的氨基酸优选为L-异构体，因为这些氨基酸是天然存在的。
关于本发明的化合物，优选包括如下的发明点。
〔1〕通式(1)的一类化合物，其中R3为选自羟基、含1～3个碳原子的烷氧基、含1～3个碳原子的烷基及含2或3个碳原子的羟烷氧基中的取代基；R1、R2、R4和R5彼此独立地为选自氢原子、羟基、含1～3个碳原子的烷氧基、含1～3个碳原子的烷基以及含2或3个碳原子的羟烷氧基中的取代基；或者，R1同R2或R2同R3一起形成一个亚甲二氧基(OCH2O)，其中R4、R5以及不形成亚甲二氧基且不成为其组成部分的R1或R3彼此独立地代表上述提及的R1、R3、R4和R5所表示的任何取代基；R6为氢原子或羟基，而R7是选自甲基、乙基、异丙基、正丙基和叔丁基中的取代基。
〔2〕通式(1)的一类化合物，其中R3为氢原子，R1、R2、R4和R5彼此独立地为选自羟基、含1～3个碳原子的烷氧基、含1～3个碳原子的烷基以及含2或3个碳原子的羟烷氧基中的取代基；或者，R1同R2或R2同R3一起形成一个亚甲二氧基(OCH2O)，其中R4、R5以及不形成亚甲二氧基且不成为其组成部分的R1或R3彼此独立地代表上述提及的R1、R3、R4和R5所表示的任何取代基；R6为氢原子或羟基，而R7是选自甲基、乙基、异丙基、正丙基和叔丁基中的取代基。
〔3〕通式(1)的一类化合物，其中R3为羟基，R1、R2、R4和R5各自为选自氢原子、羟基、含1～3个碳原子的烷氧基、含1～3个碳原子的烷基以及含2或3个碳原子的羟烷氧基中的取代基；或者，R1同R2或R2同R3一起形成一个亚甲二氧基(OCH2O)，其中R4、R5以及不形成亚甲二氧基且不成为其组成部分的R1或R3彼此独立地代表上述提及的R1、R3、R4和R5所表示的任何取代基；R6为氢原子或羟基，而R7是选自甲基、乙基、异丙基、正丙基和叔丁基中的取代基。
〔4〕通式(1)的一类化合物，其中R2为羟基，R3为甲氧基，R1、R4、R5和R6各自为氢原子，而R7为甲基。
〔5〕通式(1)的一类化合物，其中R2和R3各自为甲氧基，R1、R4、R5和R6各自为氢原子，而R7为甲基。
〔6〕通式(1)的一类化合物，其中R2同R3一起形成亚甲二氧基，R1、R4、R5和R6各自为氢原子，而R7为甲基。
〔7〕通式(1)的一类化合物，其中R3为羟基，R1、R2、R4、R5和R6各自为氢原子，而R7为甲基。
〔8〕通式(1)的一类化合物，其中R3为甲氧基，R1、R2、R4、R5和R6各自为氢原子，而R7为甲基。
〔9〕通式(1)的一类化合物，其中R3为乙氧基，R1、R2、R4、R5和R6各自为氢原子，而R7为甲基。
〔10〕通式(1)的一类化合物，其中R2为羟基，R1、R3、R4、R5和R6各自为氢原子，而R7为甲基。
〔11〕通式(1)的一类化合物，其中R2为甲氧基，R1、R3、R4、R5和R6各自为氢原子，而R7为甲基。
〔12〕通式(1)的一类化合物，其中R3为甲氧基，R2和R6各自为羟基，R1、R4和R5各自为氢原子，而R7为甲基。
〔13〕通式(1)的一类化合物，其中R1是羟基，R3是甲氧基，R2、R4、R5和R6各自为氢原子，而R7为甲基。
〔14〕通式(1)的一类化合物，其中R1为羟基，R2为甲氧基，R3、R4、R5和R6各自为氢原子，而R7为甲基。
〔15〕通式(1)的一类化合物，其中R1为羟基，R4为甲氧基，R2、R3、R5和R6各自为氢原子，而R7为甲基。
〔16〕通式(1)的一类化合物，其中R1为羟基，R3和R7各自为甲基，而R2、R4、R5和R6各自为氢原子。
〔17〕通式(1)的一类化合物，其中R1和R3各自为甲氧基，R2、R4、R5和R6各自为氢原子，而R7为甲基。
〔18〕通式(1)的一类化合物，其中R1为乙氧基，R3为甲氧基，R2、R4、R5和R6各自为氢原子，而R7为甲基。
〔19〕通式(1)的一类化合物，其中R2和R7各自为甲基，R3为羟基，而R1、R4、R5和R6各自为氢原子。
〔20〕通式(1)的一类化合物，其中R2为羟基，R3和R7各自为甲基，而R1、R4、R5和R6各自为氢原子。
〔21〕通式(1)的一类化合物，其中R2和R7各自为甲基，R3为甲氧基，而R1、R4、R5和R6各自为氢原子。
〔22〕通式(1)的一类化合物，其中R2和R4各自为甲氧基，R1、R3、R5和R6各自为氢原子，而R7为甲基。
〔23〕通式(1)的一类化合物，其中R3为2-羟基乙氧基，R1、R2、R4、R5和R6各自为氢原子，而R7为甲基。
〔24〕通式(1)的一类化合物，其中R3和R7各自为甲基，而R1、R2、R4、R5和R6各自为氢原子。
本发明化合物的盐类的实例包括与碱金属如钠和钾形成的盐类，与碱土金属如钙和镁形成的盐类，与氨形成的铵盐类，与氨基酸如赖氨酸和精氨酸形成的盐类，与无机酸如盐酸和硫酸形成的盐类，以及与有机酸如柠檬酸和醋酸形成的盐类。这些盐类均包括在上述的本发明的衍生物范围内。
本发明的天冬氨酰基二肽酯衍生物可采用含各种取代基的肉桂醛和一种还原剂(例如氢/钯碳催化剂)对天冬氨酰基苯丙氨酸甲酯衍生物进行还原性烷基化的方法很容易制得。或者，可采用下述方法来制备所说的衍生物，即用含各种取代基的肉桂醛和一种还原剂(例如NaB(OAc)3H)对一类含有对β位上的羧基有保护作用的基团的天冬氨酰基苯丙氨酸甲酯衍生物(例如β-O-苄基-α-L-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸甲酯)(这类衍生物可采用通常的肽合成方法制得；参见Izumiya等人的“肽合成基础及其实验方法”一书，Maruzen，1985年1月20日出版)进行还原性烷基化反应(参见“Tetrahedron Letters”，A.F.Abdel-Magid等人，31，5595(1990))，然后再除去保护基团。但是，制备本发明化合物的方法不限于此。当然，含各种取代基的3-苯基丙醛或其乙缩醛衍生物可用作还原性烷基化的前体物醛类，用以代替含各种取代基的肉桂醛类。
口感评价的结果表明，本发明的化合物及其盐类具有很强的致甜效力，其口感类似于糖。例如，N-[N-[3-(3-甲基-4-羟苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯的致甜效力约为35，000倍(相对于糖)，N-[N-[3-(2-羟基-4-甲基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯的致甜效力约为30，000倍(相对于糖)，N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯的致甜效力约为20，000倍，N-[N-[3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯的致甜效力约为20，000倍(相对于糖)，N-[N-[3-(3-羟基-4-甲基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯的致甜效力约为15，000倍(相对于糖)，N-[N-[3-(3-羟基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯的致甜效力约为8，000倍(相对于糖)，N-[N-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯的致甜效力约为6，500倍(相对于糖)，以及N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-酪氨酸1-甲酯的致甜效力约为16，000倍(相对于糖)。
关于所制备的一类天冬氨酰基二肽酯衍生物(用通式(2)代表)，其结构和口感评价结果列于表1。
表1天冬氨酰基二肽酯衍生物的结构和致甜效力化合物R1R2R3R4R5R6致甜序号效力*)1 H OH OCH3H HH200002 HOCH3OCH3H HH25003 H OCH2OH HH50004 H HOHH HH50005 H HOCH3H HH65006 H H OCH2CH3H HH15007 H OH H H HH80008 HOCH3H H HH35009 H OH OCH3H HOH 1600010OHHOCH3H HH2000011OH OCH3H H HH1000012OHH HOCH3HH150013OHHCH3H HH3000014 OCH3HOCH3H HH400015 OCH2CH3HOCH3H HH250016HCH3OH H HH3500017H OHCH3H HH1500018HCH3OCH3H HH800019HOCH3HOCH3HH80020H H OCH2CH2OHH HH100021H H CH3H HH4000*)相对于4％蔗糖水溶液的致甜效力从表1结果可以看出，本发明的新型衍生物的致甜效力是优异的。
当采用本发明的化合物(包括其盐的形式)作为甜味剂时，理所当然，这些化合物可与其它甜味剂合并使用，除非这样做会遭致特殊的问题。
当采用本发明的衍生物作为甜味剂时，可根据需要加入适当的载体和/或适当的填充剂。例如，可以使用迄今一直在使用的某种载体。
本发明的衍生物可用作甜味剂或致甜组分，还可用作许多产品的甜味剂，例如用于食品以及诸如需要赋予甜味的产品如糖果点心、口香糖、保健食品、化妆品、美容品、药品以及动物用的兽医产品之中。再则，本发明的衍生物还可用于使产品获得甜味的方法之中。这种方法例如可以是一种常见的方法，即对多种甜味剂中的某种甜味剂施以增甜组分，或者可以是赋予某种甜味的方法。
发明优选的实施方案本发明引用以下实施例作具体说明。
实施例1N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯的合成将5ml 4N盐酸和二烷的溶液加入到485mg(1.0毫摩尔)的N-叔丁氧基羰基-β-O-苄基-α-L-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸甲酯中，并在室温下将该混合物搅拌1小时。在减压下将反应溶液浓缩。将30ml 5％碳酸氢钠水溶液加入到所得的浓缩物中，然后用30ml乙酸乙酯萃取该混合物两次。用饱和的氯化钠水溶液洗涤该有机层，再用无水硫酸镁进行干燥。然后，经过滤除去硫酸镁，再在减压下浓缩所得的滤液，从而得到385mg的β-O-苄基-α-L-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸甲酯，系一种粘稠油状物。
将该β-O-苄基-α-L-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸甲酯(385mg，1.0毫摩尔)溶于15ml THF中，并将该溶液保持在0℃。向此溶液中加入268mg(1.0毫摩尔)的3-苄氧基-4-甲氧基肉桂醛、0.060ml(1.0毫摩尔)的醋酸和318mg(1.5毫摩尔)的NaB(OAc)3H。在0℃下将该混合物搅拌1小时并继续在室温下搅拌过夜。向该反应溶液中加入50ml饱和的碳酸氢钠水溶液，然后用30ml乙酸乙酯对该混合物萃取两次。用饱和的氯化钠水溶液洗涤该有机层，并用无水硫酸镁进行干燥。随后过滤以除去硫酸镁，并在减压下浓缩该滤液。采用PTLC法(制备薄层色谱法)纯化所得浓缩物，从而得到523mg(0.82毫摩尔)的N-[N-[3-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)丙烯基]-β-O-苄基-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯，系为一种粘稠油状物。
将N-[N-[3-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)丙烯基]-β-O-苄基-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯(523mg，0.82毫摩尔)溶于由30ml甲醇与lml水配成的混合溶剂中，并向该混合物中加入200mg10％的钯碳(水含量为50％)。在室温下的氢气氛中使该混合物产生还原反应3小时。过滤以除去催化剂，并在减压下使滤液浓缩。为了消除所吸附的臭味，用PTLC法纯化该浓缩物，从而得到228mg(0.48毫摩尔)的N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯，系为固体物。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.50-1.60(m，2H)，2.15-2.40(m，6H)，2.87-2.97(dd，1H)，3.05-3.13(dd，1H)，3.37-3.43(m，1H)，3.62(s，3H)，3.71(s，3H)，4.50-4.60(m，1H)，6.52(d，1H)，6.60(s，1H)，6.79(d，1H)，7.18-7.30(m，5H)，8.52(d，1H)，8.80(brs，1H)。
ESI-MS459.2(MH+)。
致甜效力(相对于糖)20，000倍。
实施例2N-[N-[3-(3，4-二甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯的合成重复实施例1的操作，所不同的是用3，4-二甲氧基肉桂醛代替3-苄氧基-4-甲氧基肉桂醛，从而得到N-[N-[3-(3，4-二甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯，总产率为48.7％，系固体物。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.52-1.62(m，2H)，2.18-2.50(m，6H)，2.86-2.76(dd，1H)，3.04-3.12(dd，1H)，3.37-3.44(m，1H)，3.62(s，3H)，3.71(s，3H)，3.73(s，3H)，4.52-4.62(m，1H)，6.66(d，1H)，6.76(s，1H)，6.83(d，1H)，7.18-7.30(m，5H)，8.50(d，1H)。
ESI-MS473.2(MH+)。
致甜效力(相对于糖)2，500倍。
实施例3N-[N-[3-(3，4-亚甲二氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯的合成重复实施例1的操作，所不同的是用3，4-亚甲二氧基肉桂醛代替3-苄氧基-4-甲氧基肉桂醛，从而制得N-[N-[3-(3，4-亚甲二氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯，总产率为42.1％，系为固体物。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.48-1.60(m，2H)，2.14-2.48(m，6H)，2.86-2.96(dd，1H)，3.03-3.12(dd，1H)，3.37-3.43(m，1H)，3.62(s，3H)，4.54-4.59(m，1H)，5.94(s，1H)，5.95(s，1H)，6.61(d，1H)，6.74(s，1H)，6.78(d，1H)，7.15-7.30(m，5H)，8.47(d，1H)。
ESI-MS457.2(MH+)。
致甜效力(相对于糖)5，000倍。
实施例4N-[N-[3-(4-羟苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯的合成重复实施例1的操作，所不同的是用4-苄氧基肉桂醛代替3-苄氧基-4-甲氧基肉桂醛，从而制得N-[N-[3-(4-羟苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯，总产率为40.6％，系为固体物。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.48-1.60(m，2H)，2.14-2.43(m，6H)，2.86-2.96(dd，1H)，3.04-3.14(dd，1H)，3.37-3.42(m，1H)，3.62(s，3H)，4.52-4.62(m，1H)，6.65(d，2H)，6.93(d，2H)，7.16-7.29(m，5H)，8.49(d，1H)，9.12(brs，1H)。
ESI-MS429.2(MH+)。
致甜效力(相对于糖)5，000倍。
实施例5N-[N-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯的合成(1)重复实施例1的操作，所不同的是用4-甲氧基肉桂醛代替3-苄氧基-4-甲氧基肉桂醛，从而制得N-[N-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯，总产率为50.0％，系为固体物。ESI-MS443.3(MH+)。1.50-1.62(m，2H)，2.16-2.48(m，6H)，2.84-2.94(dd，1H)，3.04-3.12(dd，1H)，3.38-3.44(m，1H)，3.62(s，3H)，3.71(s，3H)，4.52-4.62(m，1H)，6.83(d，2H)，7.08(d，2H)，7.17-7.29(m，5H)，8.50(d，1H)。ESI-MS443.3(MH+)。
致甜效力(相对于糖)6，500倍。
实施例6N-[N-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯的合成(2)将4-甲氧基肉桂醛(405mg，2.5毫摩尔)、735mg(2.5毫摩尔)的天冬氨酰基苯丙氨酸甲酯和350mg的10％钯碳(水含量为50％)加入到由15ml甲醇与5ml水配成的混合溶剂中，然后在室温下的氢气氛中将该混合物搅拌过夜。过滤以除去催化剂，然后在减压下浓缩滤液。向浓缩液中加入30ml乙酸乙酯，然后搅拌该混合物一会儿。随后过滤收集不溶物质。用少量乙酸乙酯洗涤所收集到的不溶物质。向此物质中加入50ml由乙酸乙酯和甲醇(5∶2)配成的混合溶剂，然后搅拌该混合物一会儿。过滤除去不溶物质，再浓缩滤液。随后，使全部浓缩液固化。在减压下对其进行干燥，然后用甲醇与水的混合溶剂进行重结晶，从而得到N-[N-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯，总产率为43.4％，系为固体物。
实施例7N-[N-[3-(4-乙氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯的合成重复实施例1的操作，所不同的是用4-乙氧基肉桂醛代替3-苄氧基-4-甲氧基肉桂醛，从而制得N-[N-[3-(4-乙氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯，总产率为57.1％，系为固体物。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.30(t，3H)，1.50-1.62(m，2H)，2.16-2.48(m，6H)，2.85-2.95(dd，1H)，3.02-3.12(dd，1H)，3.39-3.44(m，1H)，3.62(s，3H)，3.96(q，2H)，4.52-4.59(m，1H)，6.81(d，2H)，7.05(d，2H)，7.17-7.28(m，5H)，8.50(d，1H)。
ESI-MS457.2(MH+)。
致甜效力(相对于糖)1，500倍。
实施例8N-[N-[3-(3-羟基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯的合成重复实施例1的操作，所不同的是用3-苄氧基肉桂醛代替3-苄氧基-4-甲氧基肉桂醛，从而制得N-[N-[3-(3-羟基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯，总产率为46.6％，系为固体物。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.50-1.62(m，1H)，2.10-2.48(m，6H)，2.87-2.96(dd，1H)，3.40-3.12(dd，1H)，3.33-3.38(m，1H)，3.62(s，3H)，4.52-4.60(m，1H)，6.53-6.60(m，3H)，7.04(t，1H)，7.17-7.30(m，5H)，8.50(d，1H)，9.40(brs，1H)。
ESI-MS429.2(MH+)。
致甜效力(相对于糖)8，000倍。
实施例9N-[N-[3-(3-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯的合成重复实施例1的操作，所不同的是用3-甲氧基肉桂醛代替3-苄氧基-4-甲氧基肉桂醛，从而制得N-[N-[3-(3-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯，总产率为55.6％，系为固体物。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.54-1.66(m，2H)，2.18-2.50(m，6H)，2.86-2.96(dd，1H)，3.02-3.12(dd，1H)，3.40-3.46(m，1H)，3.62(s，3H)，3.73(s，3H)，4.53-4.61(m，1H)，6.70-6.78(m，3H)，7.13-7.30(m，5H)，8.50(d，1H)。
ESI-MS443.1(MH+)。
致甜效力(相对于糖)3，500倍。
实施例10N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-酪氨酸1-甲酯的合成重复实施例1的操作，所不同的是用N-叔丁氧羰基-β-O-苄基-α-L-天冬氨酰基-L-酪氨酸甲酯代替N-叔丁氧基羰基-β-O-苄基-α-L-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸甲酯，从而制得N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-酪氨酸1-甲酯，总产率为45.4％，系为固体物。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.52-1.64(m，2H)，2.24-2.48(m，6H)，2.74-2.84(dd，1H)，2.91-2.99(dd，1H)，3.47-3.54(m，1H)，3.61(s，3H)，3.72(s，3H)，4.45-4.53(m，1H)，6.54(d，1H)，6.60(s，1H)，6.65(d，2H)，6.79(d，1H)，6.98(d，2H)，8.54(d，1H)，8.78(brs，1H)，9.25(brs，1H)。
ESI-MS475.2(MH+)。
致甜效力(相对于糖)16，000倍。
实施例11N-[N-[3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯的合成重复实施例1的操作，所不同的是用2-苄氧基-4-甲氧基肉桂醛代替3-苄氧基-4-甲氧基肉桂醛，从而制得N-[N-[3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯，总产率为54.4％，系为固体物。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.52-1.57(m，2H)，2.20-2.31(m，2H)，2.26-2.41(m，4H)，2.88-3.11(m，2H)，3.41-3.44(m，1H)，3.62(s，3H)，3.65(s，3H)，4.53-4.59(m，1H)，6.28-6.36(m，2H)，6.88-6.90(d，1H)，7.19-7.29(m，5H)，8.55(d，1H)。
ESI-MS459.3(MH+)。
致甜效力(相对于糖)20，000倍。
实施例12N-[N-[3-(2-羟基-3-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯的合成重复实施例1的操作，所不同的是用2-苄氧基-3-甲氧基肉桂醛代替3-苄氧基-4-甲氧基肉桂醛，从而制得N-[N-[3-(2-羟基-3-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯，总产率为33.4％，系为固体物。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.53-1.58(m，2H)，2.04-2.25(m，2H)，2.26-2.32(m，4H)，2.90-3.12(m，2H)，3.51-3.53(m，1H)，3.61(s，3H)，3.76(s，3H)，4.52-4.58(m，1H)，6.64-6.78(m，3H)，7.18-7.29(m，5H)，8.52(d，1H)。
ESI-MS459.4(MH+)。
致甜效力(相对于糖)10，000倍。
实施例13N-[N-[3-(2-羟基-5-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯的合成重复实施例1的操作，所不同的是用2-苄氧基-5-甲氧基肉桂醛代替3-苄氧基-4-甲氧基肉桂醛，从而制得N-[N-[3-(2-羟基-5-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯，总产率为57.6％，系为固体物。
1HNMR(DMSO-d6)61.52-1.63(m，2H)，2.19-2.35(m，2H)，2.27-2.47(m，4H)，2.89-3.14(m，2H)，3.47-3.50(m，1H)，3.62(s，3H)，3.65(s，3H)，4.50-4.58(m，1H)，6.57-6.71(m，3H)，7.19-7.30(m，5H)，8.62(d，1H).8.84(brs，1H)。
ESI-MS459.3(MH+)。
致甜效力(相对于糖)1，500倍。
实施例14N-[N-[3-(2-羟基-4-甲基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯的合成重复实施例1的操作，所不同的是用2-苄氧基-4-甲基肉桂醛代替3-苄氧基-4-甲氧基肉桂醛，从而制得N-[N-[3-(2-羟基-4-甲基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯，总产率为35.7％，系为固体物。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.52-1.58(m，2H)，2.17(s，3H)，2.19-2.32(m，2H)，2.37-2.44(m，4H)，2.87-3.11(m，2H)，3.39-3.42(m，1H)，3.62(s，3H)，4.53-4.58(m，1H)，6.50(d，2H)，6.58(s，1H)，6.80(d，1H)，7.15-7.29(m，5H)，8.54(d，1H)。
ESI-MS443.3(MH+)。
致甜效力(相对于糖)30，000倍。
实施例15N-[N-[3-(2，4-二甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯的合成重复实施例1的操作，所不同的是用2，4-二甲氧基肉桂醛代替3-苄氧基-4-甲氧基肉桂醛，从而制得N-[N-[3-(2，4-二甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯，总产率为32.4％，系为固体物。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.50-1.54(m，2H)，2.20-2.31(m，2H)，2.25-2.43(m，4H)，2.88-3.12(m，2H)，3.44-3.82(m，1H)，3.62(s，3H)，3.72(s，3H)，3.75(s，3H)，4.54-4.59(m，1H)，6.40-6.50(m，2H)，6.96-6.98(m，1H)，7.19-7.29(m，5H)，8.51(d，1H)。
ESI-MS473.3(MH+)。
致甜效力(相对于糖)4，000倍。
实施例16
N-[N-[3-(2-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯的合成重复实施例1的操作，所不同的是用2-乙氧基-4-甲氧基肉桂醛代替3-苄氧基-4-甲氧基肉桂醛，从而制得N-[N-[3-(2-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯，总产率为35.6％，系为固体物。
1HNMR(DMSO-d6)δ:1.30-1.34(t，3H)，1.50-1.57(m，2H)，2.19-2.41(m，2H)，2.24-2.43(m，4H)，2.87-3.11(m，2H)，3.38-3.42(m，1H)，3.62(s，3H)，3.71(s，3H)，3.70-4.03(q，2H)，4.53-4.60(m，1H)，6.40-6.48(m，2H)，6.96-6.98(m，1H)，7.19-7.29(m，5H)，8.51(d，1H)。
ESI-MS487.4(MH+)。
致甜效力(相对于糖)2，500倍。
实施例17N-[N-[3-(3-甲基-4-羟基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯的合成重复实施例1的操作，所不同的是用3-甲基-4-苄氧基肉桂醛代替3-苄氧基-4-甲氧基肉桂醛，从而制得N-[N-[3-(3-甲基-4-羟基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯，总产率为32.2％，系为固体物。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.50-1.58(m，2H)，2.08(s，3H)，2.09-2.30(m，2H)，2.26-2.38(m，4H)，2.89-3.09(m，2H)，3.35-3.42(m，1H)，3.62(s，3H)，4.54-4.59(m，1H)，6.65-6.83(m，3H)，7.19-7.28(m，5H)，8.52(d，1H).9.04(brs，1H)。
ESI-MS443.4(MH+)。
致甜效力(相对于糖)35，000倍。
实施例18N-[N-[3-(3-羟基-4-甲基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯的合成重复实施例1的操作，所不同的是用3-苄氧基-4-甲基肉桂醛代替3-苄氧基-4-甲氧基肉桂醛，从而制得N-[N-[3-(3-羟基-4-甲基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯，总产率为46.9％，系为固体物。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.51-1.58(m，2H)，2.06(s，3H)，2.18-2.32(m，2H)2.24-2.39(m，4H)，2.87-3.11(m，2H)，3.39-3.43(m，1H)，3.62(s，3H)，4.54-4.60(m，1H)，6.47-6.58(m，2H)，6.90-6.93(m，1H)，7.12-7.29(m，5H)，8.52(d，1H).9.12(brs，1H)。
ESI-MS443.4(MH+)。
致甜效力(相对于糖)15，000倍。
实施例19N-[N-[3-(3-甲基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯的合成重复实施例1的操作，所不同的是用3-甲基-4-甲氧基肉桂醛代替3-苄氧基-4-甲氧基肉桂醛，从而制得N-[N-[3-(3-甲基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯，总产率为34.0％，系为固体物。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.52-1.59(m，2H)，2.11(s，3H)，2.20-2.38(m，2H)2.26-2.43(m，4H)，2.89-3.10(m，2H)3.39-3.43(m，1H)，3.62(s，3H)，3.73(s，3H)，4.52-4.59(m，1H)，6.79-6.82(m，1H)，6.92-6.94(m，2H)，7.19-7.28(m，5H)，8.53(d，1H)。
ESI-MS457.4(MH+)。
致甜效力(相对于糖)8，000倍。
实施例20N-[N-[3-(3，5-二甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯的合成重复实施例1的操作，所不同的是用3，5-二甲氧基肉桂醛代替3-苄氧基-4-甲氧基肉桂醛，从而制得N-[N-[3-(3，5-二甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯，总产率为41.0％，系为固体物。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.56-1.62(m，2H)，2.18-2.38(m，2H)，2.25-2.47(m，4H)，2.88-3.11(m，2H)，3.38-3.44(m，1H)，3.62(s，3H)，3.71(s，6H)，4.53-4.59(m，1H)，6.30-6.35(m，3H)，7.19-7.28(m，5H)，8.55(d，1H)。
ESI-MS473.3(MH+)。
致甜效力(相对于糖)800倍。
实施例21N-[N-[3-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯的合成重复实施例1的操作，所不同的是用4-(2-羟基乙氧基)肉桂醛代替3-苄氧基-4-甲氧基肉桂醛，从而制得N-[N-[3-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯，总产率为33.8％，系为固体物。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.52-1.60(m，2H)，2.18-2.35(m，2H)，2.24-2.47(m，4H)，3.38-3.43(m，1H)，3.62(s，3H)，3.67-3.71(m，2H)，3.92-3.95(m，2H)，4.53-4.59(m，1H)，6.82-6.85(d，2H)，7.05-7.07(d，2H)，7.19-7.29(m，5H)，8.51(d，1H)。
ESI-MS473.3(MH+)。
致甜效力(相对于糖)1，000倍。
实施例22N-[N-[3-(4-甲基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯的合成重复实施例1的操作，所不同的是用4-甲基肉桂醛代替3-苄氧基-4-甲氧基肉桂醛，从而制得N-[N-[3-(4-甲基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯，总产率为54.1％，系为固体物。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.50-1.63(m，2H)，2.18-2.39(m，2H)，2.25(s，3H)，2.29-2.46(m，4H)，2.87-3.11(m，2H)，3.41-3.47(m，1H)，3.61(s，3H)，4.53-4.61(m，1H)，7.03-7.09(m，4H)，7.17-7.29(m，5H)，8.58(d，1H)。
ESI-MS427.4(MH+)。
致甜效力(相对于糖)4，000倍。
发明效果本发明的新型天冬氨酰基二肽酯衍生物较之常见的甜味剂具有特别优异的致甜效力。本发明可以提供作为甜味剂的、具有优良口感的新型化学物质。因此，本发明中的这类新型衍生物可用作甜味剂，并能赋予软饮料及食品等需要甜味的这样一类产品以甜味。
权利要求
1．由通式(1)所代表的一类新型的天冬氨酰基二肽酯衍生物(包括其盐的形式) 式中R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地代表选自氢原子、羟基、含1～3个碳原子的烷氧基、含1～3个碳原子的烷基以及含2或3个碳原子的羟烷氧基中的取代基；或者，R1同R2或R2同R3一起形成亚甲二氧基，其中R4、R5以及不形成亚甲二氧基且不成为其组成部分的R1或R3彼此独立地代表上面提及的、分别对R1、R3、R4和R5所指定的任何取代基；R6代表氢原子或羟基；而R7代表选自甲基、乙基、异丙基、正丙基和叔丁基中的取代基，其条件是其中R1～R5全为氢原子，以及R2为甲氧基、R3为羟基的衍生物应排除在外。
2．权利要求1的衍生物，其中R2是羟基，R3是甲氧基，R1、R4、R5和R6是氢原子，而R7是甲基。
3．权利要求1的衍生物，其中R2和R3是甲氧基，R1、R4、R5和R6是氢原子，而R7是甲基。
4．权利要求1的衍生物，其中R2同R3一起形成亚甲二氧基，R1、R4、R5和R6是氢原子，而R7是甲基。
5．权利要求1的衍生物，其中R3是羟基，R1、R2、R4、R5和R6是氢原子，而R7是甲基。
6．权利要求1的衍生物，其中R3是甲氧基，R1、R2、R4、R5和R6是氢原子，而R7是甲基。
7．权利要求1的衍生物，其中R3是乙氧基，R1、R2、R4、R5和R6是氢原子，而R7是甲基。
8．权利要求1的衍生物，其中R2是羟基，R1、R3、R4、R5和R6是氢原子，而R7是甲基。
9．权利要求1的衍生物，其中R2是甲氧基，R1、R3、R4、R5和R6是氢原子，而R7是甲基。
10．权利要求1的衍生物，其中R3是甲氧基，R2和R6是羟基，R1、R4和R5是氢原子，而R7是甲基。
11．权利要求1的衍生物，其中R1是羟基，R3是甲氧基，R2、R4、R5和R6是氢原子，而R7是甲基。
12．权利要求1的衍生物，其中R1是羟基，R2是甲氧基，R3、R4、R5和R6是氢原子，而R7是甲基。
13．权利要求1的衍生物，其中R1是羟基，R4是甲氧基，R2、R3、R5和R6是氢原子，而R7是甲基。
14．权利要求1的衍生物，其中R1是羟基，R3和R7是甲基，而R2、R4、R5和R6是氢原子。
15．权利要求1的衍生物，其中R1和R3是甲氧基，R2、R4、R5和R6是氢原子，而R7是甲基。
16．权利要求1的衍生物，其中R1是乙氧基，R3是甲氧基，R2、R4、R5和R6是氢原子，而R7是甲基。
17．权利要求1的衍生物，其中R2和R7是甲基，R3是羟基，而R1、R4、R5和R6是氢原子。
18．权利要求1的衍生物，其中R2是羟基，R3和R7是甲基，而R1、R4、R5和R6是氢原子。
19．权利要求1的衍生物，其中R2和R7是甲基，R3是甲氧基，而R1、R4、R5和R6是氢原子。
20．权利要求1的衍生物，其中R2和R4是甲氧基，R1、R3、R5和R6是氢原子，而R7是甲基。
21．权利要求1的衍生物，其中R3是2-羟基乙氧基，R1、R2、R4、R5和R6是氢原子，而R7是甲基。
22．权利要求1的衍生物，其中R3和R7是甲基，而R1、R2、R4、R5和R6是氢原子。
23．一种甜味剂或诸如具有甜味的食品之类的产品，其中包含至少一种选自权利要求1的一类衍生物作特效组分的衍生物，所说的甜味剂或产品还可包含用于甜味剂的载体和/或填充剂。
全文摘要
本发明提供了一类新型的天冬氨酰基二肽酯衍生物(包括其盐),这类衍生物具有优良的致甜效果并可用作甜味剂如N－[N－[ 3－(3－甲基－4－羟基苯基)丙基]－L－α－天冬氨酰基]－L－苯丙氨酸1－甲酯和N－[N－[3－(3－羟基－4－甲氧基苯基)丙基]－L－α－天冬氨酰基]－L－苯丙氨酸1－甲酯;本发明还提供了一类含这类新型衍生物的优良甜味剂等。因此,有可能提供一类尤其在甜度方面优于传统甜味剂的低热值甜味剂。
文档编号C07K5/072GK1296493SQ99804920
公开日2001年5月23日 申请日期1999年3月11日 优先权日1998年4月9日
发明者网野裕右, 汤泽和子, 竹本正, 中村良一郎 申请人:味之素株式会社