专利名称：对于多巴胺－d的制作方法
技术领域：
本发明涉及一组具有双重作用方式的新型四氢吡啶-4-基吲哚即抑制5-羟色胺再摄取并对多巴胺-D2受体具有亲和力，还涉及这些化合物的制备方法以及用于合成所述四氢吡啶-4-基吲哚的新颖中间体。本发明还涉及本文公开的化合物用于制备一种具有有益效果的药物的用途。本文公开了这种有益效果，或者这种有益效果对于本领域技术人员来说是可以从说明书和本领域的常识中明显获知的。本发明还涉及本发明的化合物用于制备治疗或预防疾病或病症的药物的用途。更特别地，本发明涉及用于治疗或预防疾病或病症的新用途，这种用途已经在本文中公开或对于本领域技术人员来说可以从说明书或本领域的常识中明显获知。在本发明的实施方案中，本文公开的具体化合物用于制备涉及治疗多巴胺-D2受体和5-羟色胺再摄取位点的障碍的药物，或者这些障碍可通过作用上述靶标而得以治疗。
WO 00/023441和WO 00/069424公开了具有多巴胺-D2拮抗剂和5-羟色胺再摄取抑制剂双重作用的四氢吡啶-4-基吲哚衍生物，Van Hes等(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，13(3)，405-408，2003)进一步描述了这些专利中有临床潜力的候选化合物。在Timms等公开的文献中(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，14(10)，2469-2472，2004)，描述了具有5-羟色胺5-HT1D拮抗剂和5-羟色胺再摄取抑制剂双重作用的四氢吡啶-4-基吲哚衍生物，并且该组中的一些化合物还显示具有多巴胺-D2拮抗活性。WO 2004/020437中描述了一个作为多巴胺-D4拮抗剂和5-羟色胺再摄取抑制剂的具体化合物S-(+)-3-{1-[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙基]-3，6二氢-2H-吡啶-4-基}-6-氯-1H-吲哚。未公开该化合物具备多巴胺-D2亲和性c.q.活性。
本发明的目的是提供其它的具有多巴胺-D2拮抗剂和5-羟色胺再摄取抑制剂双重作用的化合物。
令人惊奇地发现了一组新型的式(I)1，2，3，6-四氢吡啶-4-基吲哚 以及其互变体、立体异构体、前药、N-氧化物、药理学上可接受的盐、水合物和溶剂合物具有强效多巴胺-D2拮抗剂活性和强效5-羟色胺再摄取抑制剂活性。
其中-R1是氢、卤素、烷基(C1-3)或烷氧基(C1-3)、CN或CF3，-R2是氢或烷基(C1-3)，-R3是氢或烷基(C1-3)，-Z是氢或烷基(C1-3)、烷氧基(C1-3)或烷硫基(C1-3)，-A是氢或烷基(C1-3)，或-A和Z共同形成饱和或(部分)不饱和五或六元环，其可以被卤素、烷基(C1-3)或苯基取代，其中环Z表示碳、硫或氮。
上述取代基中烷基(C1-3)意指甲基、乙基、正丙基或异丙基。
上述化合物的前药也包括在本发明的范围中。前药是本身无活性的药物，但可以转换为一种或多种活性代谢物。前药是药物分子的生物可逆性衍生物，用以克服利用母体药物分子的一些障碍。这些障碍包括，但并不限于，溶解度、渗透率、稳定性、系统前代谢和靶向性限制(Medicinal ChemistryPrinciples and Practice，1994，ISBN0-85186-494-5，Ed.F.D.King，p.215；J.Stella，“Prodrugsas therapeutics”，Expert Opin.Ther.Patents，14(3)，277-280，2004；P.Ettmayer等，“Lessons learned from marketed andinvestigational prodrugs”，J.Med.Chem.，47，2393-2404，2004)。前药，即当通过任何已知途径给药时代谢为式(1)化合物的化合物，属于本发明。特别涉及具有伯胺或仲胺或羟基的化合物。这些化合物可以与有机酸反应从而得到含有式(1)结构的化合物，其中存在的额外基团在给药后可轻易地除去，例如，但不限于，脒、烯胺、Mannich碱、羟基-亚甲基衍生物、O-(酰氧基亚甲基氨基甲酸酯)衍生物、氨基甲酸酯、酯、酰胺或烯胺酮。
上述化合物的N-氧化物包括在本发明的范围中。叔胺可能或不能产生N-氧化代谢物。发生N-氧化的程度在微量至接近定量转换之间变化。N-氧化物的活性可能高于或低于相应的叔胺。同时N-氧化物很容易通过化学方法还原成相应的叔胺，但在人体内发生该还原的程度不同。一些N-氧化物几乎定量还原转换成相应的叔胺，而在另一些情况下，该转换仅为微量反应乃至完全不反应。(M.H.Bickel″Thepharmacology and Biochemistry of N-oxides″，PharmacologicalReviews，21(4)，325-355，1969)。
优选本发明化合物具有式(I)的化合物，其中R1是氢或卤素，R2是氢，R3是CH3，Z是SCH3和A是CH3，或Z+A形成可被CH3、C2H5或i-C3H7取代的(部分)不饱和六元环。
特别优选具有式(I)结构的化合物，其中R1＝R2＝H，R3是CH3，Z+A一起表示C(CH3)＝CH-CH＝CH-，及其盐。
已发现本发明化合物对于多巴胺D2受体和5-羟色胺再摄取位点显示了高亲和力。该联合作用适用于治疗精神分裂症和其它精神病学障碍，使得可以更加彻底地治疗所有疾病症状(例如阳性症状和阴性症状)。
具有式(I)结构的一些化合物显示了对于多巴胺受体的部分激动活性，这使得它们尤其适于治疗帕金森病。
这些化合物显示了作为多巴胺D2受体拮抗剂的活性，因为它们潜在地拮抗阿朴吗啡诱导的小鼠爬高行为。这些化合物还显示了作为5-羟色胺再摄取抑制剂的活性，因为它们可强化小鼠体内5-HTP诱导的行为。
这些化合物在对于临床上应用的安定药(例如the conditionedavoidance response；Van der Heyden&Bradford，Behav.Bra in Res.，1988，3161-67)和抗抑郁药或抗焦虑药(suppression of stress-induced vocalization；van der Poel等.，Psycho-pharmacology，1989，97147-148)敏感的治疗模型中具有活性。
与临床上应用的多巴胺D2受体拮抗剂相反，所述化合物引起啮齿动物强直性昏厥症的倾向较低，并由此与现有的安定药相比较少引起锥体束外副作用。
固有的5-羟色胺再摄取抑制活性可能是这些化合物在对于抗抑郁药或抗焦虑药敏感的行为模型中产生疗效的原因。
这些化合物可用于治疗由多巴胺能或5-羟色胺能系统紊乱导致的情绪疾病或中枢神经系统疾病，例如攻击、焦虑障碍、弧独症、眩晕、抑郁、认知或记忆障碍、帕金森病、特别是精神分裂症和其它精神障碍。
发明概述具有式(I)结构的化合物可以通过式(II)化合物 与式(III)化合物
反应制得其中R1、R2、R3、Z和A具有前述含义，且L是所谓的离去基团，例如卤素或甲磺酰基。
所述反应优选在有机溶剂例如乙腈中、在三乙胺或K2CO3和KI存在下、于回流温度下进行。
用于合成式(II)的起始化合物可以通过本身已知的方法使任选取代的吲哚衍生物与4-哌啶酮反应而获得。
具有式(III)结构的起始化合物可通过已知的用于合成类似化合物的方法获得。
具体合成方法的选择取决于本领域技术人员已知的因素，例如反应物官能团与所用试剂的相容性、使用保护基团的可能性、催化剂、活化剂和偶联剂以及所制备终产物中的最终结构特征。
使用本领域熟知的标准方法可制备药学上可接受的盐，例如混合本发明化合物与适当的酸，例如无机酸如盐酸，或有机酸。
药物制剂根据常规方法使用辅料如液体或固体载体材料可使得本发明化合物形成适于给药的形式。本发明的药物组合物可以通过肠道、口服、胃肠外(肌内或静脉内)、直肠或局部给药。它们可以以溶液、粉剂、片剂、胶囊(包括微囊)、软膏剂(乳剂或凝胶)或栓剂的形式给药。用于这些制剂适当的赋形剂是药学上常见的液体或固体填充剂和混合剂、溶剂、乳化剂、润滑剂、矫味剂、着色剂和/或缓冲物质。可以提到的经常使用的辅料是碳酸镁、二氧化钛、乳糖、甘露醇和其它糖、滑石粉、乳蛋白、明胶、淀粉、纤维素及其衍生物、动物和植物油(如鱼肝油、葵花籽、花生或芝麻油)、聚乙二醇和溶剂(例如无菌水和单或多羟基醇比如甘油)。
本发明化合物通常以药物组合物的形式给药，由于存在这些化合物、特别是本文公开的具体化合物，该药物组合物是本发明重要且新颖的实施方案。药物组合物的类型可以包括但不限于片剂、咀嚼片、胶囊、溶液、胃肠外液、栓剂、混悬剂和其它本文公开的或本领域技术人员根据说明书和本领域常识可明显获知的剂型。本发明的实施方案中，提供了包含一个或多个容器的药物组件或试剂盒，容器中填充了一种或多种本发明药物组合物的成分。与这样(些)容器一起可含有各种书面材料比如使用说明，或控制药物生产、使用或销售的政府部门规定的形式的告知书，该告知书反映获得生产、使用或销售用于人或牲畜的药物的政府部门批许。
药理学方法在体外对于多巴胺-D2受体的亲和力化合物对于多巴胺-D2受体的亲和力通过描述于以下文献中的受体结合试验测定I.Creese，R.Schneider和S.H.Snyder″[3H]-Spiroperidol labels dopamine receptors in ratpituitary and brain″，Eur.J.Pharmacol.，46，377-381，1977中。
在体外对于5-羟色胺再摄取位点的亲和力化合物对于5-羟色胺再摄取位点的亲和力通过描述于以下文献中的受体结合试验测定E.Haber t等″Characterisation of[3H]-paroxetine binding to rat cortical membranes″，Eur.J.Pharmacol.，118，107-114，1985中。
剂量本发明化合物对于多巴胺-D2受体和5-羟色胺再摄取位点的亲和力通过上述方法测定。根据对于给定的式(1)化合物所测量的结合亲和力，可以估算出理论上最低有效剂量。当化合物浓度等于所测定的Ki-值的两倍时，可能100％的受体均将被化合物占据。假定为理想的生物利用度，将该浓度转化为mg化合物每kg患者将得到理论最低有效剂量。药物动力学、药效学和其它因素可能改变实际给药的剂量，使其高于或低于上述值。方便地给药剂量是0.001-1000mg/kg，优选0.1-100mg/kg患者体重。
治疗本文所用术语“治疗”是指对于哺乳动物、优选人的病症或疾病的任何治疗，包括(1)预防可能具有患病倾向但尚未确诊患病的受试者发生疾病或病症(2)抑制疾病或病症，即遏制其发展，(3)缓解疾病或病症，即使病症减退，或者(4)缓解由疾病导致的病症，即阻止疾病的症状。
在下面实施例中将详细描述具有式(I)结构的化合物的制备。
实施例实施例1材料和方法1H和13C NMR光谱通过Bruker Avance DRX600 instrument(600MHz)， Varian UN400 instrument (400MHz)或Varian VXR200instrument(200MHz)记录，使用DMSO-D6或CDCl3作为溶剂，以四甲硅烷作为内标。化学位移根据四甲硅烷低场给出ppm(δ比例)。偶合常数(J)以Hz表示。使用硅胶60(0.040-0.063mmMerck)进行快速色谱法。色谱用胶60(0.063-0.200mm Merck)来进行。熔点通过Büchi B-545熔点仪记录。质谱通过Micromass QTOF-2仪器记录，其带有MassLynx应用软件来获得并重建数据。用准分子离子[M+H]+测定准确的分子量。
实施例2具体化合物的合成化合物26a)5-氟-3-(1，2，3，6，-四氢吡啶-4-基)吲哚。
向钠(60g，2.6mo l)的1000ml甲醇溶液中加入5-氟吲哚(49g，0.36mol)和4-哌啶酮.H2O.HCl(170g，1.11mol)。加热回流该混合物18h，然后浓缩，加入水并用乙酸乙酯萃取。合并有机层并经硫酸钠干燥，然后浓缩。将所得固体溶于甲醇(约200ml)中，然后用水(约1000-1500ml)稀释。收集沉淀物，用水和石油醚洗涤，然后于60℃下真空干燥。得到黄色固体74g(95％)。
b)3-(2-氯乙基)-2，9-二甲基-4H-吡啶并[1，2-a]-嘧啶-4-酮的制备向2-氨基-3-甲基嘧啶(3.3g，30mmol)的三氯氧磷(11ml)溶液中加入2-乙酰丁内酯(3.25ml，30mmol)。在100℃下加热该混合物18小时，冷却，倾倒在冰上，使用2N氢氧化钠溶液碱化，并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，干燥，浓缩并经硅胶柱色谱(二氯甲/甲醇＝95/5)提纯。得到白色固体2.5g(35％)。
c)3-[2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氢-吡啶-1-基]乙基]-2，9-二甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制备。
将5-氟-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吲哚(5.5g，0.025mol)、3-(2-氯乙基)-2，9-二甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(7.2g，0.030mol)、二异丙胺(5ml)和碘化钾(1g)的乙腈(100ml)溶液加加热回流24h。冷却后，收集沉淀物并分别用乙腈(20ml)、异丙醇(3×20ml)和石油醚(25ml)洗涤。得到浅黄色固体7.13g(67％)。M.p.229-230℃。
化合物22的游离碱a)3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吲哚的制备。
向甲醇钠(450ml，30％甲醇溶液，2.5mol)的1000ml甲醇溶液中加入吲哚(50g 0.427mol)和4-哌啶酮.H2O.HCl(162g，1.05mol)。加热回流该混合物18h，形成黄色沉淀物。浓缩该混合物并加入水(1000ml)。收集沉淀物，经水和石油醚洗涤，然后在50℃真空箱中干燥。得到浅黄色固体77g(91％)。
b)3-[2-[4-(1H-吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-乙基]-2，9-二甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制备。
将3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吲哚(25g，0.126mol)、3-(2-氯乙基)-2，9-二甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(33g，0.139mol)和碳酸钾(17.5g，0.127mol)的乙腈(500ml)和水(100ml)溶液加热回流18h。冷却后，收集沉淀物，并分别经水、异丙醇和石油醚洗涤，得到浅黄色固体38g(76％)。M.p.210-212℃。
化合物12a)2-硫-5-(2-羟乙基)-6-甲基尿嘧啶的制备。
向钠(55.6g，2.4mol)的乙醇(1000ml)溶液中缓慢加入2-乙酰丁内酯(155g，1.2mol)，随后分成小份加入硫脲(128g，1.65mol)。加热回流该混合物16h，然后浓缩，加水(800ml)并使用浓盐酸(200ml)缓慢酸化。收集沉淀物并且用水、异丙醇和石油醚洗涤。得到白色固体125g(56％)。
b)2-甲硫基-5-(2-羟乙基)-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮的制备。
向2-硫-5-(2-羟乙基)-6-甲基尿嘧啶(50g，0.26mol)的DMF(320ml)悬浮液中缓慢加入一当量的氢化钠。接着缓慢加入一当量的碘甲烷(16.6ml)。在30℃下搅拌该混合物两小时，随后加入水(800ml)。收集沉淀物并且用水、异丙醇和石油醚洗涤。得到34.4g(64％)。
c)2-甲硫基-5-(2-羟乙基)-3，6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮的制备。
向2-甲硫基-5-(2-羟乙基)-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮(34g，0.17mol)的DMF(300ml)悬浮液中缓慢加入一当量的氢化钠(5 5％，7.4 g)。接着缓慢加入一当量的碘甲烷(10.5ml)。在5 0℃下搅拌该混合物两小时，随后真空去除大部分的DMF。加入水并用乙酸乙酯萃取该混合物。合并有机层并用用硫酸钠干燥，然后浓缩并经快速色谱纯化(洗脱液乙醚，接着使用乙醚/甲醇＝9/1)。收率20.3g(5 6％)，mp.117-118℃。
d)2-甲硫基-5-(2-氯乙基)-3，6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮的制备。
向2-甲硫基-5-(2-羟乙基)-3，6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮(20.3g，0.095mol)的氯仿(200ml)溶液中加入一当量的吡啶(7.6ml)，然后缓慢加入三当量的亚硫酰氯(21ml)。搅拌15分钟后，浓缩该混合物并加入水(300ml)。收集沉淀物并且用水、异丙醇和石油醚洗涤。收率34.4g(64％)。收率20.3g(92％)。Mp.135-137℃。
e)5-[2-[4-(1H-吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-乙基]-2-甲硫基-3，6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮的制备。
向3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吲哚(1.0 g，5mmol)的乙腈(30ml)溶液中加入2-甲硫基-5-(2-氯乙基)-3，6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮(1.42g，6.1mmol)、碘化钾(0.84g，5mmol)和三乙胺(1.4ml，10mmol)。在80℃下加热该混合物8小时，冷却，浓缩并经快速色谱纯化(二氯甲/甲醇/氨＝95/4.5/0.5)。收率黄色化合物1.83g(92％)。Mp.245-246℃。
化合物18a)2-甲氧基-5-(2-羟乙基)-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮的制备。
向O-甲基异脲硫酸氢盐(17.2g，0.1mol)的水(90ml)溶液中加入氢氧化钙(8.14g，0.11mol)，随后加入2-乙酰丁内酯(10.7ml，0.1mol)的乙醇(70ml)溶液。室温下搅拌该混合物两天，过滤并用乙醇洗涤。真空浓缩滤出液并经快速色谱(二氯甲/甲醇＝95/5)提纯。得到白色固体2.6g(14％)。
b)2-甲氧基-5-(2-羟乙基)-3，6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮的制备。
向2-甲氧基-5-(2-羟乙基)-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮(2.6g，0.014mol)的DMF(25ml)悬浮液中加入一当量的氢化钠(55％，0.6g)。搅拌0.5h后，加入碘甲烷(0.81ml，0.014mol)，并在50℃下加热该混合物5小时。冷却后，真空去除大部分DMF。加入水并用乙酸乙酯萃取该混合物。合并有机层并经硫酸钠干燥然后浓缩。得到黄色油状物2.0g(71％)。
c)2-甲氧基-5-(2-甲磺酰氧基乙基)-3，6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮的制备。
向2-甲氧基-5-(2-羟乙基)-3，6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮(2.0g，0.01mol)的干燥乙酸乙酯(100ml)溶液中加入三乙胺(2.7ml)。在冰水中冷却后，缓慢加入甲磺酰氯(0.9ml，0.011mol)。在室温下搅拌16小时后，滤出沉淀物，滤液(70ml)无需进一步提纯直接使用。
d)5-[2-[4-(1 H-吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-乙基]-2-甲氧基-3，6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮的制备。
向上述滤液(35ml，约5mmol)中加入3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吲哚(1.0g，5mmol)、三乙胺(2ml)、碘化钾(0.84g，5mmol)和乙腈(50ml)。在80℃下加热该混合物16小时，然后浓缩并经快速色谱纯化(洗脱液二氯甲烷/甲醇/氨＝95/4.5/0.5)。收率0.5g(26％)，Mp.209-211℃。
根据实施例1-4的方法制备了列在下表中的式(I)化合物。
实施例3在动物研究中化合物22的配制用于口服(p.o.)给药将一些玻璃珠加入玻璃管内所需量(0.5-5mg)的固体化合物22中，并旋转碾磨该固体2分钟。加入1ml的1％甲基纤维素水溶液和2％(v/v)的Poloxamer 188(Lutrol F68)后，旋转10分钟以形成该化合物的悬浮液。使用几滴NaOH水溶液(0.1N)调节pH值到7。使用超声浴进一步使剩余颗粒悬浮。
用于腹膜内(i.p.)给药将一些玻璃珠加入玻璃管内所需量(0.5-15mg)的固体化合物22中，并旋转碾磨该固体2分钟。加入1ml的1％甲基纤维素和5％甘露醇水溶液后，旋转10分钟使化合物悬浮。最后将pH调节至7。
实施例4药理学试验结果根据上述实验方法获得的多巴胺-D2和5-羟色胺再摄取受体亲和力数据示于下表。
表2.本发明化合物的体外亲和力
权利要求
1.式(I)的四氢吡啶-4-基吲哚衍生物 及其互变体、立体异构体、前药、N-氧化物、药理学上可接受的盐、水合物和溶剂合物，其中-R1是氢、卤素、烷基(C1-3)或烷氧基(C1-3)、CN或CF3，-R2是氢或烷基(C1-3)，-R3是氢或烷基(C1-3)，-Z是氢或烷基(C1-3)、烷氧基(C1-3)或烷硫基(C1-3)，-A是氢或烷基(C1-3)，或-A和Z共同形成饱和或(部分)不饱和五或六元环，其可以被卤素、烷基(C1-3)或苯基取代，其中环Z表示碳、硫或氮。
2.如权利要求1所述的化合物及其互变体、立体异构体、前药、N-氧化物、药理学上可接受的盐、水合物和溶剂合物，其中R1是氢或卤素，R2是氢，R3是CH3，Z是SCH3以及A是CH3，或Z+A形成可以被CH3、C2H5或i-C3H7取代的(部分)不饱和六元环。
3.如权利要求1所述的化合物及其互变体、立体异构体、前药、N-氧化物、药理学上可接受的盐、水合物和溶剂合物，其中R1＝R2＝H，R3是CH3以及Z+A一起表示-C(CH3)＝CH-CH＝CH-。
4.如权利要求1所述的化合物，选自
及其互变体、立体异构体、前药、N-氧化物、药理学上可接受的盐、水合物和溶剂合物。
5.如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于在碱性条件下使具有式(II)结构的化合物 与具有式(III)结构的化合物反应 式中各符号具有如权利要求1中给出的含义，且L是所谓的离去基团。
6.一种药物组合物，除包含药学上可接受的载体和/或至少一种药学上可接受的辅料外，还包含至少一种如权利要求1所述的化合物或其盐作为活性成分。
7.一种制备如权利要求6所述的组合物的方法，其特征在于将如权利要求1所述的化合物制成适于给药的形式。
8.如权利要求1-4任一项所述的化合物或其盐，用作药物。
9.如权利要求1-4任一项所述的化合物用于制备治疗CNS障碍的药物组合物的用途。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于所述CNS障碍是攻击、焦虑障碍、孤独症、眩晕、抑郁、认知或记忆障碍、精神分裂症和其它精神障碍。
全文摘要
本发明涉及一组具有双重作用方式的新型四氢吡啶－4－基吲哚即抑制5－羟色胺再摄取并对多巴胺－D
文档编号A61K31/519GK101072770SQ200580041959
公开日2007年11月14日 申请日期2005年12月6日 优先权日2004年12月7日
发明者罗楼夫·范海斯, 彼得·史密德, 科尼里斯·G·克鲁希, 马提纳斯·希·M·图普 申请人:索尔瓦药物有限公司