专利名称：一种布南色林的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种包含布南色林(Blonanserin)、化学名[2- (4-乙基-l-哌嗪基)_4- (4-氟苯基)-5， 6， 7， 8， 9， 10-六氢芳辛并[b]吡啶]及其可药用盐的药物组合物，尤其是一种含有弱碱性物质的药物组合物。
背景技术：
中枢祌经系统5-羟色胺和多巴胺在人的情绪和精神机能的发展方面均具有重要的作用，该系统的机能障碍似乎与脑血管疾病相关的精神障碍的发展有密切的关系。
对于与脑血管疾病相关的精神障碍的化学治疗，之前有应用多巴胺-2受体阻断剂(一种典型的精神抑制药)的报导，该类药物在某种程度上有效，但会使患有情绪障碍、自发性降低等疾病的患者病情恶化，因此该药物不能达到令人满意的治疗效果。
本发明人经研究后发现，能阻断5-羟色胺-2受体和多巴胺-2受体两者的化合物对脑血管障碍伴随的精神障碍能显示出特别显著的治疗作用。应用含有本发明的组合物制备的制剂，可以用于改善或治愈由脑血栓形成和脑栓塞和脑出血的患者，同时也可以改善或治愈其他情绪异常，例如焦虑、情绪紧张、心境抑郁、感情冲动、烦躁、表情呆板等；以及自发性降低，例如积极性减低、欲求表现减少、活动的积极性降低、娱乐和消遣的兴趣减少等。
能阻断5-羟色胺-2受体和多巴胺-2受体两者的化合物有很多，包括SM-9018,Risperidone, Ziprasidone, Seroquel, Olanzapine, Org-5222，布南色林(Blonanserin),Ampcrozido, HP-873, Carvotroline。 CN96101615公开了以SM-9018, Risperidone,Ziprasidone， Seroquel, Olanzapine等治疗由脑血管障碍导致的精神障碍的药物组合物，并指出了结果表明该类化合物确实能起到确切的疗效。
EP0385237公开了新的药用化合物布南色林及其制备方法，以及其治疗精神神经疾病的用途。布南色林的化学名为[2- (4-乙基-l-哌嗪基)-4- (4-氟苯基)-5， 6， 7， 8， 9， 10-六氢芳辛并[b]吡啶]，其化学结构如下所示
EP0385237还公开了采用玉米淀粉，乳糖，晶状纤维素，羟丙纤维素等作为药用辅料以布南色林为活性成分的药物组合物。然而采用EP0385237公开的技术方案病不能获得稳定的适宜临床使用的制剂产品，不能满足产业化的需要。
本发明的目的是提供一种稳定的药物组合物，该组合物可进一步用于制备口服固体制剂。
本发明提供一种包含布南色林或其可药用盐的组合物，含有不少于10%重量的弱碱性物质作为填充剂，为活性物质提供pH为7-9的碱性稳定环境。
本发明提供一种包含布南色林或其可药用盐的组合物，含有无机碱和有机碱等弱碱性物质。无机碱可选自钠或钾的柠檬酸盐，碳酸盐，碳酸氢盐，磷酸盐，硫酸盐，苯甲酸盐和抗坏血栓盐，以及碳酸钙和碳酸镁；有机碱可选如N-甲基葡萄糖胺，鸟嘌呤和精氨酸的胺类物质。
本发明提供一种包含布南色林或其可药用盐的组合物，含有的碱性物质选自磷酸盐或碳酸盐的一种或几种的混合物。
本发明提供一种包含布南色林或其可药用盐的组合物，含有的碱性物质为磷酸氢钙。
本发明提供一种包含布南色林或其可药用盐的组合物，其中还含有大于约30%重量的稀释剂或稀释剂的组合。
本发明提供一种包含布南色林或其可药用盐的组合物，其中还可含有作为稀
发明内容
4释剂乳糖单水合物、无水乳糖或微晶纤维素中的一种或几种的混合物。
本发明提供一种包含布南色林或其可药用盐的组合物，其中还可以加入润滑剂，助流剂等其他辅料。
本发明提供一种包含布南色林或其可药用盐的组合物，可以为片剂、胶囊颗粒剂的形式存在。
本发明的药物组合物，可通过湿法或干法造粒制备，另外本领域其他已知的任意造粒技术都可以用于本发明的目的。
该组合物也可以添加适量的矫味剂和崩解剂制备成口腔崩解片，所述的矫味剂包括三氯蔗糖、艾赛蜜、甜菊苷、阿斯巴甜中的一种或多种混合物。所述的崩解剂如低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和羧甲基淀粉钠。压制口腔崩解片时所加填充剂如糖醇类、淀粉、微晶纤维素，润滑剂如硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸钙、氢化植物油和轻硅酸酐。
实施例
本发明通过以下实施例作进一步阐述，但并不限制本发明的范围。实施例1:
布南色林 5g甘露醇 25g乳糖 30g磷酸氢钙 25g微晶纤维素 14g
_硬脂酸镁_^_
制成 1000片
制备工艺
布南色林粉碎过100目筛，甘露醇、乳糖、磷酸氢钙、微晶纤维素分别过80目筛，硬脂酸镁过60目。按处方量在快速搅拌制粒机中混合，加入水制软材，过18目筛，于55'C烘箱中干燥后，过24目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混匀圧片，每片含布南色林5mg。实施例2:
布南色林
甘露醇
乳糖
碳酸氢钠
微晶纤维素
微粉硅胶
5g 25g 35g 20g 14g lg
制成 1000粒
制备工艺
布南色林粉碎过100目筛，甘露醇、乳糖、磷酸氢钙、微晶纤维素分别过 80目筛，按处方量在快速搅拌制粒机中混合，加入水制软材，过18目筛，于55 'C烘箱中干燥后，过24目筛整粒，得到色泽均匀饱满的颗粒，加入处方量的微 粉硅胶，混匀，装入胶囊壳中。每粒含布南色林5mg。 实施例3:
布南色林
甘露醇
乳糖
微晶纤维素
低取代羟丙基纤维素
硬脂酸镁
10g 35g 15g 20g 10g 8g 2g
制成 1000片
制备工艺
布南色林粉碎过100目筛，甘露醇、乳糖、磷酸氢钙、微晶纤维素、低取代 羟丙纤维素分别过80目筛，按处方量在快速搅拌制粒机中混合，加入水制软材， 过18目筛，于55r烘箱中干燥后，过24目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁， 混匀，圧片。每粒含布南色林10mg对比实施例l:
布南色林5g
乳糖10g
玉米淀粉57g
晶状纤维素25g
羟丙纤维素2g
微粉硅胶0. 5g
硬脂酸镁0. 5g
制成1000片
制备工艺
布南色林粉碎过ioo目筛，乳糖、玉米淀粉、晶状纤维素、羟丙纤维素分别 过80目筛，按处方量在快速搅拌制粒机中混合，加入水制软材，过18目筛，于 55'C烘箱中干燥后，过24目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁和微粉硅胶，混匀， 圧片。
对比实施例2:
布南色林 5g 乳糖 50g 玉米淀粉 30g 羟丙纤维素 14g 微粉硅胶 0.5g
_硬脂酸镁__
制成 1000粒
制备工艺
布南色林粉碎过100目筛，乳糖、玉米淀粉、羟丙纤维素分别过80目筛， 按处方量在快速搅拌制粒机中混合，加入水制软材，过18目筛，于55'C烘箱中 干燥后，过24目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁和微粉硅胶，混匀，灌装胶囊。将实施例1 3、对比实施例1~2中生产的制剂在加速实验(温度40士2'C， 湿度75%±5%)和长期稳定性实验(温度25士2。C，湿度60%±5%)中有关 物质增长情况分别示于表l、表2中。
表1.加速实验结果
l个月2个月3个月6个月
实施例1_———
实施例2一———
实施例3__——
对比实施例1--++
对比实施例2一++++
表2.长期稳定性实验结果
o个月3个月6个月9个月12个月18个月
实施例1——————
实施例2——————
实施例3———一——
对比实施例1——-++++
对比实施例2一_++++++
注- 一有关物质增长与0天相比不超过0.05% +:有关物质增长与0天相比超过0.1% ++:有关物质增长与0天相比超过0.5%
因此，从表1 表2所示的结果可以看出，本发明的含有布南色林的口服固
体组合物相对稳定，同时其他各项检验结果也证明由该组合物制备的制剂很稳 定，因此是一种优良的制剂。
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权利要求
1、一种包含的化学名为[2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢芳辛并[b]吡啶]或其可药用盐的组合物，含有不少于10％重量的弱碱性物质。
2、 如权利要求1所述的组合物，其中所述的弱碱性物质为磷酸盐或碳酸盐的一种或几种的混合物。
3、 如权利要求1任一项所述的组合物，其中所述弱碱性物质为磷酸氢钙。
4、 如权利要求1所述的组合物，其中还包含大于约30%重量的稀释剂或稀释剂的组合。
5、 如权利要求4所述的组合物，其中所述的稀释剂选自乳糖单水合物、无水乳糖或微晶纤维素中的一种或几种的混合物。
6、 如权利要求1所述的组合物，其中还可以加入润滑剂，助流剂等其他辅料，可以片剂或胶囊形式存在。
全文摘要
一种包含的化学名为[2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢芳辛并[b]吡啶]或其可药用盐的组合物及其制备方法，其含有不少于10％重量的碱性物质作为稳定剂。本发明的组合物，具有良好的稳定性，能阻断5-羟色胺-2受体和多巴胺-2受体，可用于治疗精神分裂症。
文档编号A61K47/02GK101530412SQ20081010163
公开日2009年9月16日 申请日期2008年3月10日 优先权日2008年3月10日
发明者田瑞琴 申请人:北京德众万全医药科技有限公司