专利名称：一种提高中分子量羟乙基淀粉质量的制备方法
技术领域：
本发明属医药领域，涉及一种提高中分子量羟乙基淀粉药品质量的制备方法。
背景技术：
羟乙基淀粉是由玉米支链淀粉经羟乙基化水解反应而成，在羟乙基淀粉中加入 一定浓度的生理盐水后，可制成羟乙基淀粉氯化钠注射液，该药品制剂在临床上具有扩充 血容量、急性等容血液稀释和改善微循环等作用，可代替人体血浆用于创伤、烧伤、手术、休 克、危重病急救时使用，是医院、卫生院广泛使用的血浆替代品。羟乙基淀粉按其分子量大 小的不同分为低分子量羟乙基淀粉(如羟乙基淀粉20/0. 8、羟乙基淀粉40/0. 8)、中分 子量羟乙基淀粉(如羟乙基淀粉130/0. 4、羟乙基淀粉200/0. 5)、高分子量羟乙基淀粉 (如羟乙基淀粉450/0. 7)。上述各类羟乙基淀粉因其分子量和取代级的不同，在临床疗效和安全性方面差别 很大低分子量羟乙基淀粉20、40，因其分子量小，取代级高，因此其扩容效果较差，平台效 应时间短，且易导致患者肾功能损害，为此国家药品不良反应监测中心在2005年第8期“药 品不良反应通报”中提醒广大医务工作者“避免长期、大剂量使用该药品”；高分子量羟乙基 淀粉450/0. 7，扩容效果好，但因其分子量大，降解和安全排除时间过长，对凝血系统及肾功 能有不良影响；目前临床普遍认可中分子量低取代级的羟乙基淀粉130/0. 4,200/0. 5，其 扩容效果好，平台效应时间长，安全性高，可长时间、大剂量使用，从而达到输血替代和容量 治疗的理想标准。生产中分子量羟乙基淀粉(包括羟乙基淀粉130/0. 4和羟乙基淀粉200/0. 5)的 原料以玉米支链淀粉为起始物料，一般经过水解、醚化、吸附、超滤、干燥等几个工艺流程步 骤。目前在超滤步骤中，常用的生产方法是将药液置于10万道尔顿(KD)中空纤维膜过滤 器中进行超滤，得到液态羟乙基淀粉，然后置于喷雾干燥器中进行喷雾干燥，收得羟乙基淀 粉原料。这种工艺存在某些缺陷因为玉米淀粉在生产、储存及运输过程中会沾染大量细 菌，这些细菌在生产过程中经过加热、醚化等加工步骤后全部死亡，细菌(主要是革兰氏阴 性菌)死亡后，菌体裂解，其细胞壁的外膜脱落，分解成脂多糖(LPQ及类脂A，又称内毒素， 为热原的活性部分，它们的相对分子质量一般为1万 2. 5万KD，在水溶液中形成缔合体， 相对分子质量可达50万 100万KD。这类物质具有极强的耐热性和化学稳定性，不易被除 灭，在100°C的高温下加热1小时也不会被破坏。内毒素可引起人体发热、微循环障碍、内毒 素休克及播散性血管内凝血等。在生产中分子量羟乙基淀粉时，如果按照目前采用的10万 道尔顿中空纤维膜过滤器进行超滤，只能滤除分子量在10万道尔顿以下的内毒素，而分子 量在10万道尔顿以上的内毒素缔合体却无法滤除，所生产的羟乙基淀粉原料中就会含有 较多的内毒素缔合体，再加入一定浓度的生理盐水制成羟乙基淀粉氯化钠注射液药品制剂 后，将给临床使用带来安全隐患，甚至引发医疗事故。
发明内容
为了克服上述羟乙基淀粉在生产工艺流程中的不足而提出本发明，提供一种新的 生产中分子量羟乙基淀粉原料的工艺，在超滤步骤中先后使用30万和10万截留相对分子 质量(KD)的滤膜来滤除内毒素，从而提高了产品质量，增加了药品使用时的安全性。如附 图所示，经过水解、醚化、吸附工艺步骤后，在超滤工艺步骤中先采用30万截留相对分子质 量的滤膜除去大分子量的内毒素缔合体(产品物质基本上通过滤膜)，然后再采用10万截 留相对分子质量的滤膜对最终分子量进行筛选，完成料液精制，使得产品收率既高，去除内 毒素的效果又好，同时，通过2次滤膜的滤除，较大或较小分子量的羟乙基淀粉也被滤除， 从而使羟乙基淀粉的分子量更加趋向于集中在中分子量范围，过大或过小分子量的羟乙基 淀粉进一步减少，提高了产品质量，采用新工艺生产的中分子量羟乙基淀粉(包括羟乙基 淀粉130/0. 4和羟乙基淀粉200/0. 原料的质量达到国家药品标准要求。在生产中分子 量羟乙基淀粉药品制剂时，采用上述工艺技术生产出的中分子量羟乙基淀粉原料，加入适 当浓度生理盐水制成的羟乙基淀粉130/0. 4氯化钠注射液、羟乙基淀粉200/0. 5氯化钠注 射液等药品制剂，能使其内毒素的含量符合国家药典标准，临床使用的安全性得到提高。本发明制备中分子量羟乙基淀粉的方法和传统制备羟乙基淀粉的方法相类似，具 体工艺步骤为玉米支链淀粉水解、醚化、吸附、超滤和干燥；区别之处在于在超滤工艺步 骤中先后采用30万和10万截留相对分子质量的滤膜来滤除内毒素。
附图为采用本发明制备中分子量羟乙基淀粉原料的工艺流程。
具体实施例方式以下结合附图对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实 施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。附图是根据本发明提高中分子量羟乙基淀粉质量的制备方法的示意图，如图所 示，具体实施方法和工艺如下1、水解2、醚化3、吸附4、超滤采用30万截留相对分子质量(KD)的滤膜将大分子量内毒素缔合体除去 后，再采用10万截留相对分子质量(KD)的滤膜对最终分子量进行筛选，完成料液精制。5、干燥制得中分子量羟乙基淀粉的原料成品。在制备中分子量羟乙基淀粉的生产工艺中，通过在超滤工艺步骤中先后采用30 万和10万截流相对分子质量的滤膜，能有效滤除内毒素，提高了产品质量，使每Ig羟乙基 淀粉的内毒素含量< 8. OEu，符合国家药典规定。实施例，在于对比研究本发明具体实施例1、2、3、4与比较例1、2、3的细菌内毒素含量。1、材料选择实施例1、2、3、4系先后采用30万和10万截流相对分子量的滤膜进行 超滤，比较例1、2、3系只采用10万截流相对分子量的滤膜进行超滤。
2、内毒素检查方法取本品，依据国家药典委员会颁布的《国家药品标准工作手册》 第3版，确定本品的限值L = 8. OEu/g，即每Ig本品中内毒素的量应小于8. OEu03、实验结果表1.实施例1、2、3、4与比较例1、2、3的内毒素比较结果
比较例1比较例2比较例3实施例1实施例2实施例3实施例4内毒素 (3批)8.5Eu/g 8.OEu/gI 9.5Eu/g 8.5Eu/g9.OEu/g 8.OEu/g；2.5Eu/g 4.5Eu/g！ 2.5Eu/g 2. 5Eu/g5.OEu/g 丨 2.5Eu/g2. OEu/g :2. 5Eu/g9.5Eu/g8.OEu/g！ I 9.5Eu/g2.5Eu/g4. OEu/g! 2.OEu/g4. OEu/g上述实验证明，同时使用30万和10万截流相对分子量的滤膜进行超滤能有效滤
除内毒素。优选的，本发明制备中分子量羟乙基淀粉的方法中，在超滤工艺中，采用30万截 留相对分子质量的滤膜将内毒素缔合体滤除，再采用10万截留相对分子质量的滤膜对最 终分子量进行筛选，完成料液精制。优选的，本发明制备中分子量羟乙基淀粉的方法中，在超滤工艺中，采用30万截 留相对分子质量的滤膜将内毒素缔合体滤除，完成料液精制。以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技 术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修 改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
权利要求
1.一种提高中分子量羟乙基淀粉质量的制备方法，其特征在于，包括在生产中分子量羟乙基淀粉原料的工艺流程的超滤步骤中，先使用30万截留相对分 子质量的滤膜滤除羟乙基淀粉中的大分子量内毒素缔合体，再使用10万截留相对分子质 量的滤膜完成料液精制。
2.根据权利要求1所述的提高羟乙基淀粉质量的制备方法，其特征在于，所述制备方 法在超滤工艺步骤中使用30万截留相对分子质量的滤膜滤除大分子量内毒素缔合体。
全文摘要
本发明提供了一种制备中分子量羟乙基淀粉原料的新工艺，在其生产工艺流程的超滤步骤中，先后使用30万和10万截留相对分子质量的滤膜进行超滤，替代仅使用10万截留相对分子质量滤膜的超滤工艺，从而有效地降低了羟乙基淀粉中内毒素的含量，并且使羟乙基淀粉的分子量更集中在中分子量范围，提高了产品的安全性和质量，使生产出来的中分子量羟乙基淀粉，包括羟乙基淀粉130/0.4和羟乙基淀粉200/0.5的原料及制剂符合国家药典的标准。
文档编号C08B35/04GK102086234SQ20091019172
公开日2011年6月8日 申请日期2009年12月7日 优先权日2009年12月7日
发明者徐卫东, 赵德 申请人:重庆大新药业股份有限公司