增强的粘合剂复合物凝聚层和其制备和使用方法

专利名称：增强的粘合剂复合物凝聚层和其制备和使用方法
增强的粘合剂复合物凝聚层和其制备和使用方法
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致谢
产生本发明的研究是部分由由美国国立卫生研究院(基金号R01EB006463)和美国海军研究办公室(基金号N000141010108)资助。美国政府对本发明有某些权利。
背景技术：
骨折在现今社会中是一个严重的健康问题。除了骨折本身之外，还有许多与骨折相关的附加健康风险。例如，关节内骨折是延伸至关节表面并且使软骨表面破碎的骨损伤。 软骨表面的骨折经常导致使人衰弱的创伤后关节炎。认为发展创伤后关节炎的主要决定因素是在受伤时赋予的能量的量，患者对创伤后关节炎的遗传易感性(或患者的缺少易感性)，以及复位的准确度和维持。在这三个预后因子中 ，矫形护理人员唯一可以控制的因子是复位的实现和维持。关节表面(软骨)和干骺端(直接在所述软骨下方的骨的部分)的粉碎性损伤对维持在复位(对准)位置处特别具有挑战性。这涉及在这一区域的骨骼的质量和类型。还涉及用钛或不锈钢植入物来固定所带来的限制。
目前，不锈钢和钛植入物是固定的主要方法，但是它们的尺寸和放置这些植入物所必须的钻孔时常干扰较小块的骨骼和软骨的精确操作和复位。已经测试多种骨粘合剂来作为机械固定的替代物。这些骨粘合剂分成四类聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、纤维蛋白基胶、磷酸钙(CP)骨水泥(cement)以及CP树脂复合材料。在假体固定中使用的PMMA骨水泥具有众所周知的缺点，最严重的一个缺点是由放热凝固反应产生的热量能够杀死相邻骨组织。同样的，与骨的不良粘结导致无菌性松动，无菌性松动是PMMA骨水泥结合的假体失败的主要原因。
从20世纪70年代就开始针对固定骨移植物和修复软骨来测试基于凝血蛋白纤维蛋白原的纤维蛋白胶，但是这些纤维蛋白胶并未广泛展开。纤维蛋白胶缺点中的一个是它们是由收集的人类捐赠者血液制造的。因此，它们携带传播感染病的风险并且它们的供应可能会是有限的。
CP骨水泥是一种或多种形式的CP的粉末，这些形式例如磷酸四钙、无水磷酸二钙以及β-磷酸三钙。当粉末与水混合时形成糊剂，该糊剂通过一种或多种形式的CP晶体 (包括羟磷灰石)的缠绕来凝固并且硬化。CP骨水泥的优点包括等温凝固、已证实的生物相容性、骨传导性，并且它们在愈合过程中用作用于形成羟磷灰石的Ca和PO4的储集器。主要的缺点是CP骨水泥易碎、具有低机械强度并且因此对于稳定复位小的关节片段来说不理想。CP骨水泥主要用作骨隙填充剂。CP骨水泥的不良机械特性引起了 CP颗粒和聚合物的复合骨水泥的产生。通过改变颗粒相和聚合物相的体积分率，胶的模量和强度可以被调节朝向天然骨骼的模量和强度，这也为我们打开了一条渠道。
考虑到与骨折相关的整体健康影响和当前固定方法的不完美状态，需要新的固定方法。因此，需要的是具有提高的粘结强度的生物粘合剂。这些生物粘合剂与湿性基板如骨、膜以及组织应具有良好粘附力。最后，这些生物粘合剂应易于产生、处理以及存储。
概述
在此描述的是增强的粘合剂复合物凝聚层的合成和它们的用途。这些增强的粘合剂复合物凝聚层由(a)至少一种聚阳离子、(b)至少一种聚阴离子以及(C) 一种增强组分构成。在此描述的粘合剂复合物凝聚层可以随后被固化以产生强内聚性粘合剂。与常规粘合剂相比，增强的粘合剂复合物凝聚层具有若干希望的特征。增强的粘合剂复合物凝聚层在水基应用中有效。在此描述的增强的粘合剂复合物凝聚层与水和可湿性基板具有低界面张力。当这些增强的粘合剂复合物凝聚层被施用至一个湿性基板时，它们在界面上扩散而不是形成串珠。增强的粘合剂复合物凝聚层作为生物粘合剂和药物递送装置具有许多生物应用。具体来说，在此描述的增强的粘合剂复合物凝聚层在水下应用和在存在水的情形中， 例如像在多种生理条件下是特别有用的。
本发明的优点将部 分地在随后的说明中提出，并且从该说明中部分地将是明显的，或可以从以下所述的方面的实施了解到。以下所述优点将通过特别是在所附权利要求书中指出的要素和组合而认识到并获得。应当理解，上述的总体说明和以下详细说明均仅为示例性和解释性的而不是限制性的。
附图简要说明
结合到本说明书中并构成本说明书的一部分的附图示出了以下所述的若干方面。


图1示出通过调节聚阳离子和聚阴离子溶液的pH形成复合物凝聚层。(A)带相反电荷的聚阳离子和聚阴离子在胶体聚电解质复合物(PEC)具有如(E)中表示的净正电荷的 pH (针对示出的实例为约6)下缔合成PEC。(B)通过提高pH (针对示出的实例至约7),胶体PEC上的净电荷接近净电荷中性，于是复合物缔合并分离为一个稠密流体相，即一个复合物凝聚层。(C)该复合物凝聚层具有若干理想特性作为水下粘合剂的基础密度大于水， 因此它们下沉而不是上浮；水不混溶性，防止混合于水环境中；以及注射能力，允许方便施用于湿性表面上或水下。(D)由于与水和可湿性表面的低界面张力，这些复合物凝聚层可以易于在湿性亲水性基板上扩散。
图2示出用于形成粘合剂复合物凝聚层的代表性合成聚阴离子(A)和聚阳离子 (B)。(A)具有磷酸根基和邻-二羟基苯基侧链的聚甲基丙烯酸酯。磷酸根基与儿茶酚基都是助粘剂。(B)具有氨基-丙基侧链的聚丙烯酰胺共聚物。这些共聚物被用来形成如图1 所示的粘合剂复合物凝聚层。
图3示出在将凝聚层施用至一个基板或一对基板上之后，在该粘合剂复合物凝聚层中的聚阳离子与聚阴离子之间进行共价交联，以便提供内聚力。儿茶酚侧链与伯胺侧链之间的氧化交联是用于图2中的聚合物的共价交联方法的一个代表性实例。通过添加高碘酸钠来引发交联，高碘酸钠可以或可以不与糖分子复合以控制氧化反应的动力学。反应进行至一个醌中间物，该醌中间物与亲核基团发生快速反应，以形成共价加合物。
图4示出光致交联复合物凝聚层。通过静电作用形成复合物凝聚层的聚胺和聚磷酸盐具有多个甲基丙烯酸酯侧链，这些甲基丙烯酸酯侧链在存在引发剂下共价交联(例如， 在存在光敏引发剂如曙红Y下照射)。
图5示出将增强组分并入粘合剂复合物凝聚层以便改善机械特性。(左侧)在复合物凝聚层凝结之前，存在于溶液中的水溶性或水悬浮性组分，或固体颗粒将会被截留在复合物凝聚层网(右侧)的水相中。
图6示出双重交联含有水溶性聚乙二醇可聚合单体的一个粘合剂复合物凝聚层。该单体通过自由基聚合来交联以在复合物凝聚层结构内部形成一个聚合物网。在这个实例中，通过添加高碘酸钠，复合物凝聚层相中的聚阴离子和聚阳离子通过聚磷酸盐上的邻-二羟基苯基侧链和聚胺上的丙基胺侧链共价交联。
图7示出用于制作在此描述的粘合剂复合物凝聚层和粘合剂的示例性程序。
图8示出多相粘合剂的粘结强度。左图柱I至5，复合物凝聚层分别形成于 5wt%、10wt%、15wt%、20wt%、25wt%的PEG- 二丙烯酸酯中。右图具有不同填充剂颗粒的 10wt%PEG- 二丙烯酸酯凝胶。柱1:二氧化硅微粒；柱2 甲基丙烯酸酯改性的二氧化硅微粒；柱3 :硫酸钡微粒；柱4 :甲基丙烯酸酯改性的硫酸钡微粒。使用表面改性的填充剂的粘结强度最高(柱2和4)。
图9示出固化的粘合剂复合物凝聚层的尺寸稳定性。该凝聚层在近似5_的圆形模中被固化。在通过具有侧邻-二羟基苯基的聚磷酸盐与聚胺之间的共价交联来进行固化之后，圆形粘合剂被放置在生理盐水中并且测量该圆形粘合剂的直径长达30天。30天之后，直径的改变小于1%。这些符号代表三个独立制备的样本的测量值。
详细描述
在披露并且描述本发明化合物、组合物、物品、装置和/或方法之前，应当理解，以下描述的方面并不局限于特定化合物、合成方法或用途，因而这些方面当然可以改变。还应当理解，在此所用的术语仅为了描述具体方面的目的，而并非旨在进行限制。
在本说明书和随后的权利要求书中，将参考一些术语，这些术语将定义为具有如下含义
必须指出，如在本说明书和所附权利要求书中使用的，单数形式“一个/ 一种(a/ an)”和“该”包括复数指示物，除非内容以其他方式明确指定。因此，例如，提及“一种药物载体”包括两种或更多种这类载体的混合物等。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或不发生，并且该描述包括事件或情况发生的实例以及事件或情况不发生的实例。例如，短语“任选地取代的低级烷基”是指该低级烷基可为取代或未取代的，并且该描述包括未取代的低级烷基和其中存在取代的低级烷基两者。
在此范围可以表述为从“大约” 一个具体值和/或至“大约”另一个具体值。当表述这样一个范围时，另一个方面包括从一个具体值和/或至其他具体值。类似地，当值表述为近似值时，通过使用先行词“约”，应当理解，该具体值形成另一个方面。还应当理解，每个范围的端值在与其他端值相关和独立于其他端值的情况下均为重要的。
本说明书和最后的权利要求书中所提及的在组合物或物品中的具体元素或组分的重量份，表示该元素或组分与该重量份表述用于其中的组合物或物品中的任何其他元素或组分之间的重量关系。因此，在含有2重量份的组分X与5重量份的组分Y的化合物中， X和Y以2:5的重量比存在，并且不管化合物中是否还含有其他组分都以该比率存在。
组分的重量百分比，除非另外相反的指出，均是基于包含该组分的配制品或组合物的总重量。
如在此所用的术语“烷基”为具有I至25个碳原子的支链或非支链的饱和烃基， 如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等。长链烷基的实例包括但不限于棕榈酸基。“低级烷基”为含有一至六个碳原子的烷基。
如在此所用的术语“芳基”是任何碳基芳香族基团，包括但不限于苯、萘等。术语 “芳基”还包括“杂芳基”，该“杂芳基”被定义为具有至少一个杂原子被并入芳香族基团的环中的芳香族基团。杂环原子的实例包括但不限于氮、氧、硫以及磷。芳基可以是取代的或未取代的。芳基可以被包括但不限于以下的一个或多个基团取代烷基、炔基、烯基、芳基、卤素、硝基、氨基、酯、酮、醛、羟基、羧酸或烷氧基。
在此描述的是增强的粘合剂复合物凝聚层和它们的应用。总体上来说，这些复合物凝聚层是平衡比例的聚阳离子与聚阴离子的混合物，以便在希望的PH下产生相分离的流体。增强 的粘合剂复合物凝聚层包含至少一种聚阳离子、至少一种聚阴离子以及一种增强组分。
粘合剂复合物凝聚层是具有动态结构的缔合型液体，在该液体中单独聚合物组分可以扩散贯穿整个相。如上所述，增强的粘合剂复合物凝聚层与水和亲水基板表现出低界面张力。也就是说，当施用至水下基板或湿性基板时，该复合物凝聚层在界面上均匀扩散而不是形成串珠(beading up)并且渗透裂纹和缺陷。此外，在分子间交联时(下文进行详细讨论)，粘合剂复合物凝聚层形成强不溶性内聚材料。相反地，可以作为在此描述的粘合剂复合物凝聚层的前体的聚电解质复合物(PEC)是小的胶体颗粒。
图1呈现聚电解质复合物(PEC)与粘合剂复合物凝聚层之间的相行为差异的示例性模型。在低PH下，带相反电荷的聚电解质静电地缔合成具有使悬浮稳定的净正表面电荷的纳米复合物(图1A)。随着pH提高，复合物的净电荷接近净中性(图1B)。因此，在某些方面，能够通过调节多价阳离子的PH和/或浓度来“触发”PEC转化成复合物凝聚层。例如， 能够在低于或等于4的pH下产生PEC，并且PEC的pH能够增加至大于或等于7. 0，从7. O 至9. 0，或从8. O至9. 0，以便将PEC转化成一种复合物凝聚层。作为替代方案，聚阳离子溶液能够与聚阴离子溶液混合，这样使得当两种溶液混合时，混合物的最终PH有益于形成复合物凝聚层。在这个实施例中，为了产生复合物凝聚层，可相应地调节聚阳离子和聚阴离子的浓度。
下文描述用来制备增强的粘合剂复合物凝聚层的各组分和用于制作和使用它们的方法。
1.聚阳离子
聚阳离子总体上由一个聚合物主链组成，该聚合物主链在特定pH下具有多个阳离子基团。这些阳离子基团可以是聚合物主链的侧基和/或被并入到该聚合物主链中。在某些方面(例如生物医学应用)，聚阳离子是任何生物相容性聚合物，所述生物相容性聚合物拥有阳离子基团或通过调节PH易于转换成阳离子基团的基团。在一个方面，聚阳离子为一种聚胺化合物。该聚胺的氨基可以是支链的或是聚合物主链的一部分。氨基可以为能够在选定的PH下被质子化而产生阳离子铵基的伯氨基、仲氨基或叔氨基。总体上来说，聚胺是在相关pH下相对于负电荷具有大量过量的正电荷的聚合物,如在聚胺的等电点(pi)所反映，等电点是聚合物具有净中性电荷的一个pH。存在于聚阳离子上的氨基的数量最终决定了聚阳离子在特定pH下的电荷。例如，聚阳离子可以具有从10摩尔％至90摩尔％、10 摩尔％至80摩尔％、10摩尔％至70摩尔％、10摩尔％至60摩尔％、10摩尔％至50摩尔％、 10摩尔％至40摩尔％、10摩尔％至30摩尔％或10摩尔％至20摩尔％氨基。在一个方面， 聚胺在大约为7的pH下具有过量正电荷，而pi明 显大于7。如下文将要讨论的，为提高pi 值可将另外的氨基并入到聚合物中。
在一个方面，氨基可以衍生自附接至聚阳离子的赖氨酸、组氨酸或精氨酸残基。任何阴离子抗衡离子可以用来与该阳离子型聚合物缔合。抗衡离子应当与组合物的基本组分物理地和化学地相容，并且不另外不当地损害产物性能、稳定性或美观。此类抗衡离子的非限制性实例包括卤素离子(例如氯离子、氟离子、溴离子、碘离子)、硫酸根以及甲基硫酸根。
在一个方面，聚阳离子可以是由天然有机体产生的带正电的蛋白。例如，重组加州野生牡丹(P. californica)蛋白可用作聚阳离子。在一个方面,？01、？02、？04至？(18 (SEQ ID NO I至17)可用作聚阳离子。为达到所需要的溶液特性，可改变存在于蛋白质中的氨基酸的类型和数量。例如，Pcl富有赖氨酸(13. 5摩尔％)，而Pc4和Pc5富有组氨酸(分别为 12. 6摩尔％和11. 3摩尔％)。
在另一方面，聚阳离子是通过人工表达含有来自例如像细菌、酵母、母牛、山羊、烟草等的异源性寄主中的若干基因的部分的基因或修饰的基因或复合基因而产生的重组蛋白。
在另一方面，聚阳离子可以为一种生物可降解的聚胺。该生物可降解的聚胺可为一种合成聚合物或天然存在的聚合物。聚胺可降解的机制会根据所用的聚胺而不同。就天然聚合物而言，它们是生物可降解的，这是因为存在可以水解该聚合物并打破聚合物链的酶。例如，蛋白酶可以水解类似明胶的天然蛋白。就合成生物可降解的聚胺而言，它们还拥有化学不稳定的键。例如，β_氨基酯具有可水解的酯基。除了聚胺的性质之外，还可以改变如聚胺的分子量和粘合剂的交联密度的其他考虑以改变生物可降解性的程度。
在一个方面，生物可降解的聚胺包括一种多糖、一种蛋白或一种合成聚胺。在此可以使用带有一个或多个氨基的多糖。在一个方面，多糖为一种如壳聚糖的天然多糖或化学改性的壳聚糖。类似地，蛋白质可以为一种合成或天然存在的化合物。在另一方面，生物可降解的聚胺为一种合成聚胺，如聚氨基酯)、聚酯胺、聚(二硫胺)、混合聚(酯和酰胺胺)，以及肽交联的聚胺。
在聚阳离子为一种合成聚合物的情况下，可以使用多种不同的聚合物；然而，在例如像生物医学应用的某些应用中，希望聚合物是生物相容性的并且对细胞和组织无毒。在一个方面，该生物可降解的聚胺可以是一种胺改性的天然聚合物。例如，胺改性的天然聚合物可以是用一个或多个烷基氨基、杂芳基、或被一个或多个氨基取代的芳香族基团改性的明胶。烷基氨基的实例被描绘在式IV至VI中。
-NR13 (CH2) sNR14R15 IV
权利要求
1.一种粘合剂复合物凝聚层，包含(a)至少一种聚阳离子；(b)至少一种聚阴离子；以及(C) 一种增强剂。
2.如权利要求1所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该聚阳离子包括一种聚氨基化合物。
3.如权利要求1所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该聚阳离子包括一种可生物降解的聚胺。
4.如权利要求3所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该可生物降解的聚胺包括一种多糖、一种蛋白质、一种重组蛋白或一种合成聚胺。
5.如权利要求3所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该可生物降解的聚胺包括一种胺改性的天然聚合物。
6.如权利要求3所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该可生物降解的聚胺包括一种重组蛋白。
7.如权利要求3所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该可生物降解的聚胺包括用乙二胺改性的明胶。
8.如权利要求1所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该聚阳离子包括一种聚丙烯酸酯， 该聚丙烯酸酯包含两个或更多个侧氨基。
9.如权利要求4所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该氨基包括(I)烷基氨基；或(2)杂芳基、胍基或被一个或多个氨基取代的芳香族基团。
10.如权利要求1所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该聚阳离子包括一种聚合物，该聚合物包含具有化学式I的至少一个片段
11.如权利要求10所述的粘合剂复合物凝聚层，其中R1、R2以及R3为甲基，X为0，并且m为3。
12.如权利要求2所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该聚氨基化合物包含10摩尔％至 90摩尔％的伯胺基、仲胺基或叔氨基。
13.如权利要求1所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该聚阳离子包括一种阳离子胶束或脂质体。
14.如权利要求1所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该聚阴离子包含两个或更多个硫酸根、磺酸根、羧酸根、硼酸根(borate )、硼酸根(boronate )、膦酸根或磷酸根基团。
15.如权利要求1所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该聚阴离子包括一种聚磷酸盐。
16.如权利要求15所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该聚磷酸盐包括一种天然聚合物或一种合成聚合物。
17.如权利要求15所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该聚磷酸盐包括一种聚磷酸丝氨酸。
18.如权利要求15所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该聚磷酸盐包括一种聚丙烯酸酯，该聚丙烯酸酯包含一个或多个侧磷酸根基团。
19.如权利要求15所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该聚磷酸盐进一步包含一个或多个邻-二羟基芳香族基团。
20.如权利要求15所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该聚磷酸盐为(I)一种磷酸盐丙烯酸酯和/或磷酸盐甲基丙烯酸酯与⑵一种第二丙烯酸酯和/或第二甲基丙烯酸酯之间的共聚产物，该第二丙烯酸酯和/或第二甲基丙烯酸酯包含一个侧二羟基芳香族基团共价地键结至该第二丙烯酸酯和/或第二甲基丙烯酸酯。
21.如权利要求15所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该聚磷酸盐包含5摩尔％至90摩尔％的磷酸根基团。
22.如权利要求1所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该聚阴离子包括一种聚合物，该聚合物包含具有化学式X的至少一个片段R4
23.如权利要求22所述的粘合剂复合物凝聚层，其中Z为硫酸根、磺酸根、羧酸根、硼酸根(borate)、硼酸根(boronate)、一个取代或未取代的磷酸根，或一个膦酸根基团。
24.如权利要求1所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该聚阴离子包括一种聚合物，该聚合物包含具有化学式II的至少一个片段
25.如权利要求24所述的粘合剂复合物凝聚层，其中R4为甲基并且η为2。
26.如权利要求1所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该聚阴离子包括一种阴离子胶束或脂质体。
27.如权利要求1所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该聚阳离子和/或聚阴离子包含至少一个可交联的基团。
28.如权利要求27所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该聚阳离子上的交联基团包括一个亲核基团并且该聚阴离子上的交联基团包括一个亲电基团。
29.如权利要求27所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该聚阳离子和聚阴离子上的交联基团包括能够与一个亲核基团发生氧化交联的一个邻-二羟基芳香族基团。
30.如权利要求27所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该聚阴离子上的交联基团包括一个邻-二羟基芳香族基团，并且该聚阳离子包含能够与该交联基团反应以形成一个共价键的一个亲核基团。
31.如权利要求27所述的粘合剂复合物凝聚层，其中(I)该聚阴离子上的交联基团包括一个烯属基团并且(2)该聚阳离子上的交联基团包括与该烯属基团反应以产生新的共价键的一个亲核基团。
32.如权利要求27所述的粘合剂复合物凝聚层，其中(I)该聚阳离子上的交联基团包括一个烯属基团并且(2)该聚阴离子上的交联基团包括与该烯属基团反应以产生新的共价键的一个亲核基团。
33.如权利要求27所述的粘合剂复合物凝聚层，其中(I)该聚阴离子上的交联基团包括一个烯属基团；(2)该聚阳离子上的交联基团包括一个烯属基团；并且(3) —种多价交联剂，包含与该聚阳离子和聚阴离子上的烯属基团反应以产生新的共价键的两个或更多个亲核基团。
34.如权利要求1所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该增强组分包含一种可聚合单体、 非水溶性填充剂、一种纳米结构、一种胶束或一种脂质体。
35.如权利要求1所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该增强组分包含一种可聚合单体， 并且该单体包括一种可聚合烯属单体，该可聚合烯属单体包含至少一个烯属基团。
36.如权利要求35所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该单体包含两个烯属基团。
37.如权利要求35所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该烯属基团包括一个侧丙烯酸酯基、甲基丙烯酸酯基、丙烯酰胺基、甲基丙烯酰胺基、烯丙基、乙烯基、乙烯酯基或苯乙烯基。
38.如权利要求35所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该单体为一种二丙烯酸酯化合物或二甲基丙烯酸酯化合物。
39.如权利要求35所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该单体为聚乙二醇二丙烯酸酯或聚乙二醇二甲基丙烯酸酯。
40.如权利要求35所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该单体在聚合后产生一种可生物降解的互穿网。
41.如权利要求1所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该增强组分包含一种填充剂，并且该填充剂包括一种金属氧化物、一种陶瓷颗粒或一种非水溶性无机盐。
42.如权利要求41所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该填充剂包括纳米二氧化硅或微硅粉。
43.如权利要求41所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该填充剂包括一种磷酸钙纳米颗粒或微粒。
44.如权利要求41所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该填充剂包括羟磷灰石或取代的羟磷灰石、α-磷酸三钙、磷酸三钙、非晶形磷酸三钙或其任意组合。
45.如权利要求41所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该填充剂包含能够与该聚阳离子、聚阴离子和/或该可聚合烯属单体上的可交联基团反应的一个或多个可聚合烯属基团。
46.如权利要求41所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该填充剂包含能够与该聚阳离子和/或聚阴离子以及当存在时，该可聚合烯属单体上的可交联基团反应的一个或多个亲核基团。
47.如权利要求1所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该增强组分包含一种纳米结构。
48.如权利要求1所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该增强组分包含一种胶束或脂质体。
49.如权利要求1所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该凝聚层进一步包含一种引发剂和任选地一种共引发剂。
50.如权利要求49所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该引发剂以及任选地一种共引发剂是共价地附接至该聚阳离子和/或聚阴离子。
51.如权利要求49所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该引发剂包括一种光敏引发剂， 其中该光敏引发剂包括一种水溶性引发剂，该水溶性引发剂包括核黄素、曙红、曙红y或玫瑰红。
52.如权利要求1所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该凝聚层进一步包含至少一种多价阳离子。
53.如权利要求52所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该多价阳离子包括一种或多种过渡金属离子或稀土金属。
54.如权利要求52所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该多价阳离子包括一种或多种二价阳离子。
55.如权利要求52所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该多价阳离子包括Ca+2和Mg+2。
56.如权利要求1所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该凝聚层进一步包含一种或多种被封装在该凝聚层中的生物活性剂。
57.如权利要求56所述的粘合剂复合物凝聚层，其中该生物活性剂包括一种抗生素、 一种镇痛药、一种免疫调节剂、一种生长因子或其任意组合。
58.一种固化的粘合剂复合物凝聚层，通过包括使如权利要求1至57所述的粘合剂复合物凝聚层固化的方法产生。
59.一种固化的粘合剂复合物凝聚层，通过包括以下各项的方法产生(a)提供一种粘合剂复合物凝聚层，所述粘合剂复合物凝聚层包含(I)至少一种聚阳离子，(2)至少一种聚阴离子，以及(3) —种可聚合单体；并且(b)使该粘合剂复合物凝聚层固化以使该可聚合单体聚合并产生一个互穿网。
60.如权利要求59所述的固化的粘合剂复合物凝聚层，进一步包括使该聚阳离子与聚阴离子交联，其中可以在步骤(b)之前、步骤(b)之后或与步骤(b)同时进行交联步骤。
61.如权利要求60所述的固化的粘合剂复合物凝聚层，其中使该凝聚层与一种氧化剂接触，以便促进该聚阳离子与聚阴离子之间的交联。
62.如权利要求61所述的固化的粘合剂复合物凝聚层，其中该氧化剂包括02、NaI04、一种过氧化物、一种过渡金属氧化剂或一种稳定化的氧化剂。
63.如权利要求59所述的固化的粘合剂复合物凝聚层，其中在存在一种光敏引发剂和任选地一种共引发剂下，通过使该单体曝露至光来使该可聚合单体聚合。
64.如权利要求59所述的固化的粘合剂复合物凝聚层，其中用引发剂过硫酸铵和共引发剂N，N，N’，N’ -四甲基乙二胺使该可聚合单体聚合。
65.如权利要求59所述的固化的粘合剂复合物凝聚层，其中该聚阳离子和/或聚阴离子在步骤(b)后被共价地附接至该互穿网。
66.如权利要求59所述的固化的粘合剂复合物凝聚层，其中该凝聚层进一步包含一种填充剂，其中该填充剂被静电键结至该聚阳离子、聚阴离子、互穿网或其任意组合。
67.如权利要求59所述的固化的粘合剂复合物凝聚层，其中该凝聚层进一步包含一种填充剂，其中该填充剂在步骤(b)之后被共价键结至该聚阳离子、聚阴离子、互穿网或其任意组合。
68.一种试剂盒，包括(I) 一种聚阳离子；(2) —种聚阴离子；(3) —种增强组分；以及(4)一种引发剂和任选地一种共引发剂。
69.一种试剂盒，包括(I)聚阳离子与一种聚阴离子的一种混合物；(2) —种增强组分； 以及(3) —种引发剂和任选地一种共引发剂。
70.一种试剂盒，包括(I) 一种干聚阳离子；(2) —种干聚阴离子；(3) —种可聚合单体，且其中一种聚合引发剂和任选共引发剂被共价附接至该聚阳离子和/或聚阴离子。
71.如权利要求68至70所述的试剂盒，其中该聚阳离子和聚阴离子为干粉。
72.如权利要求68或69所述的试剂盒，其中该增强组分包含一种可聚合单体和一种非水溶性填充剂。
73.如权利要求70所述的试剂盒，其中该试剂盒进一步包括一种非水溶性填充剂。
74.如权利要求68至70所述的试剂盒,其中该试剂盒进一步包括一种氧化剂。
75.一种用 于修复受试者骨折的方法，包括(I)使断裂的骨与如权利要求1至57所述的粘合剂复合物凝聚层接触并且(2)使该粘合剂复合物凝聚层固化。
76.一种用于将基板粘附至受试者的骨骼上的方法，包括(I)使该骨骼与如权利要求1至57所述的粘合剂复合物凝聚层接触；(2)将该基板施用至该经涂覆的骨骼上；并且(3) 使该粘合剂复合物凝聚层固化。
77.一种用于将骨组织支架粘附至受试者的骨骼上的方法，包括(I)使该骨骼和组织与如权利要求1至57所述的粘合剂复合物凝聚层接触；(2)将该骨组织支架施用至该骨骼和组织上；并且(3)使该粘合剂复合物凝聚层固化。
78.一种用以使软组织支架粘结至软组织或粘结两个软组织支架或两个软组织的方法，包括(I)将如权利要求1至57所述的粘合剂复合物凝聚层施用至该组织支架和/或软组织上；并且(2)使该粘合剂复合物凝聚层固化。
79.一种用于治疗眼部创伤的方法，包括(I)向该创伤施用如权利要求1至57所述的粘合剂复合物凝聚层；并且(2)使该粘合剂复合物凝聚层固化。
80.如权利要求79所述的方法，其中该创伤包括角膜裂伤、巩膜裂伤、外科切口、由青光眼手术或角膜移植引起的创伤。
81.—种如权利要求1至57所述的粘合剂复合物凝聚层用以密封皮肤与插入的医疗装置之间的接面的用途。
82.一种闭合或密封内部组织或膜中的穿孔的方法，包括(I)用如权利要求1至57所述的粘合剂复合物凝聚层将一个补片粘附至该穿孔；并且(2)使该粘合剂复合物凝聚层固化。
83.一种用于将一种或多种生物活性剂递送至受试者的方法，包括向该受试者给予如以上权利要求的任一项所述的粘合剂复合物凝聚层或固化的粘合剂复合物凝聚层，其中该生物活性剂被封装在该粘合剂复合物凝聚层或固化的粘合剂复合物凝聚层中。
84.如权利要求83所述的方法，其中该生物活性剂包括抗生素类、镇痛药类、免疫调节剂类、生长因子类、酶抑制剂类、激素类、介体类、信使分子类、细胞信号传导分子类、受体激动剂类、受体拮抗剂类、核酸类、骨形态发生蛋白(BMP)类、前列腺素类或其任意组合。
85.一种用于抑制受试者的血管中的血液流动的方法，包括(I)将如权利要求1至57 所述的粘合剂复合物凝聚层引入到该血管中；并且(2)使该粘合剂复合物凝聚层固化。
全文摘要
本发明描述了多个增强的粘合剂复合物凝聚层的合成和其用途。这些增强的粘合剂复合物凝聚层由(a)至少一种聚阳离子，(b)至少一种聚阴离子以及(c)一种增强组分构成。随后，在此所述的粘合剂复合物凝聚层可以被固化以产生强内聚性粘合剂。与常规粘合剂相比，增强的粘合剂复合物凝聚层具有若干希望的特征。增强的粘合剂复合物凝聚层在湿式应用或水下应用中有效。在此所述的增强的粘合剂复合物凝聚层，作为与水分离的相，可以在水下应用，而不溶解或不分散在水中。增强的粘合剂复合物凝聚层作为生物粘合剂和生物活性递送装置而具有众多生物应用。具体来说，在此所述的增强的粘合剂复合物凝聚层在水下应用和在存在水的情形中，例如像在多种生理条件下的湿性组织中是特别有用的。
文档编号C08F8/06GK103025360SQ201180024981
公开日2013年4月3日 申请日期2011年5月24日 优先权日2010年5月24日
发明者拉塞尔·J·斯图尔特 申请人:犹他大学研究基金会