聚乙二醇单甲醚大豆磷脂酰乙醇胺衍生物及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种使用天然大豆磷脂制备的药物载体-聚乙二醇单甲醚大豆磷脂酰乙醇胺衍生物（MPEG-SPE）及其制备。包括大豆粉末磷脂的制备，聚乙二醇单甲醚羧基衍生物的制备和MPEG-SPE的制备，对制备的MPEG-SPE性能进行表征，结果表明其在水中形成胶束为100nm左右，其水溶液中的临界胶束浓度为10-6mol/L左右，在水-正己烷体系中的乳化力优于大豆粉末磷脂，适合于制备靶向药物载体。本发明结合了天然大豆磷脂的优点，一方面利用其含有的脑磷脂中存在较多的不饱和脂肪酸，具有软化血管，降低胆固醇和降低血压的功能，使其更有利于人体健康，另一方面利用其原料易得，价格便宜，降低了其生产成本，具有较大的经济效益和社会效益。
【专利说明】聚乙二醇单甲醚大豆磷脂酰乙醇胺衍生物及其制备
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种聚乙二醇单甲醚大豆磷脂酰乙醇胺衍生物药物辅料及其制备方法，属于医药化学领域。
【背景技术】
[0002]聚乙二醇单甲醚(二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(脑磷脂)衍生物(MPEG-DSPE)是两亲性聚合物，他在水中可形成聚合物胶束，这种胶束是一种核-壳结构，尺寸在100-200nm。其通常是用于包覆疏水性药物，以增加疏水性药物在人体血液中的溶解度从而发挥药效。由于形成的这种小尺寸聚合物胶束外部是聚乙二醇分子链段，其可以在胶束外表面形成交错覆盖的致密构象云，形成较厚的立体位阻层，阻碍了人体血液内高密度脂蛋白的攻击和细胞的吞噬从而延长了药物在体内的存留时间，使其不至于在达到病变部位之前被消耗。同时这种纳米胶束利用肿瘤、炎症或高血压血管等损伤部位的毛细血管的通透性高于正常血管，同时淋巴排泄能力减弱，具有生物兼容的大分子、药物载体和分子聚集体在体内循环过程中更容易通过病理部位的血管进入组织内并聚集的效应(EPR效应)而具有被动靶向作用，从而使其在抗癌靶向药物中得到广泛的应用。
[0003]目前抗癌靶向药物价格普遍较高，这与药物本身的原料来源和制备方法有重要关系，因此选择低成本的原料和简便的制备方法较为重要。目前报道的制备MPEG-DSPE的方法大致分为两大类，一类是直接使用聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚与二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(脑磷脂)在羰基二咪唑的作用下缩合制备(转化率26%) (Noriyuki Maeda, YoshitoTakeuchij Miki Takadajet al.Synthesis of angiogenesis—targeted peptide andhydrophobized polyethylene glycol conjugate.Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters, 2004, 14:1015-1017)，另一类为将聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚的羟基转化为羧基再转为有较高活性的中间体活性酯，然后与二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺的氨基反应形成酉先胺键(Shih-Kwang ff u, Ting-Gung Chang, Chin-Lu, et al.Solid Phase Method ForSynthesis Peptide-Spacer-Lipid Conjugates, Conjugates Synthesized Thereby AndTargeted Liposomes Containing The Same[P].US:0229017A1, 2003-12-11)。这些制备方法都是使用高纯度的二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(脑磷脂)为原料，二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(脑磷脂)的分子量较大且结构比较复杂，其通常采用柱层析和全合成方法制备，反应步鄹较多，反应困难，产率较低，因此较纯净的二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(脑磷脂)的价格非常昂贵(阿拉丁的最新报价为3000元/25mg)。
【发明内容】
[0004]本发明的原理是:大豆磷脂主要由磷脂酰胆碱(卵磷脂)和磷脂酰乙醇胺(脑磷月旨)组成，它是加工大豆油的一种副产物，价廉易得，其中的脑磷脂中的脂肪酸主要由油酸，亚油酸，棕榈酸，硬脂酸和亚麻酸组成，存在较多的不饱和脂肪酸，具有软化血管，降低胆固醇和降低血压的功能。用其作为原料制备的聚乙二醇单甲醚大豆磷脂酰乙醇胺衍生物(MPEG-SPE)不仅成本低于聚乙二醇单甲醚(二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(脑磷脂)衍生物(MPEG-DSPE)而且更有利于人类心血管的健康。
[0005]因此本发明针对现有的MPEG-DSPE制备所用脑磷脂原料难得，价格昂贵的特点。提供一种使用价格较便宜的天然大豆磷脂制备聚乙二醇单甲醚大豆磷脂酰乙醇胺衍生物药物辅料的方法。
[0006]本发明的另一个目的是提供一种聚乙二醇单甲醚大豆磷脂酰乙醇胺衍生物。
[0007]实现本发明目的的技术解决方案是:一种聚乙二醇单甲醚大豆磷脂酰乙醇胺衍生
物，其结构如下:
【权利要求】
1.一种聚乙二醇单甲醚大豆磷脂酰乙醇胺衍生物，其特征在于结构如下:
2.根据权利要求1所述的聚乙二醇单甲醚大豆磷脂酰乙醇胺衍生物，其特征在于所述衍生物按以下具体步骤制备: 步骤1，以天然大豆磷脂制备大豆粉末磷脂； 步骤2，以聚乙二醇单甲醚制备聚乙二醇单甲醚羧基衍生物；` 步骤3，以聚乙二醇单甲醚羧基衍生物制备聚乙二醇单甲醚酰氯；步骤4，以大豆粉末磷脂和聚乙二醇单甲醚酰氯为原料，以三氯甲烷为溶剂，以三乙胺为催化剂，制备聚乙二醇单甲醚大豆磷脂酰乙醇胺衍生物，其中以质量比计，大豆粉末磷月旨:聚乙二醇单甲醚酰氯=1:1~10:1 ;反应温度为10°C~80°C;反应时间为0.5h~IOh ；步骤5，反应结束后，除去三氯甲烷和未反应的三乙胺，加入四氢呋喃沉淀出三乙胺的盐酸盐，离心分离，上层液体除去四氢呋喃再加入无水乙醚沉淀出反应产物。
3.根据权利要求2所述的聚乙二醇单甲醚大豆磷脂酰乙醇胺衍生物，其特征在于步骤I中所述的大豆粉末磷脂采用丙酮萃取法制备；步骤2中所述的聚乙二醇单甲醚羧基衍生物采用琼斯试剂氧化聚乙二醇单甲醚法制备，其中聚乙二醇单甲醚的分子量范围为1200 ~5000。
4.根据权利要求2所述的聚乙二醇单甲醚大豆磷脂酰乙醇胺衍生物，其特征在于步骤3中所述的聚乙二醇单甲醚酰氯采用二氯亚砜和聚乙二醇单甲醚羧基衍生物制备。
5.根据权利要求2所述的聚乙二醇单甲醚大豆磷脂酰乙醇胺衍生物，其特征在于步骤4中以物质的量比计，聚乙二醇单甲醚酰氯:三乙胺=1:10~1:40。
6.根据权利要求2所述的聚乙二醇单甲醚大豆磷脂酰乙醇胺衍生物，其特征在于步骤5中所述的聚乙二醇单甲醚酰氯与四氢呋喃的比=1:30~1:100mmol/ml，所述的聚乙二醇单甲醚酰氯与无水乙醚的比=1:30~1:100mmol/ml。
7.—种聚乙二醇单甲醚大豆磷脂酰乙醇胺衍生物的制备，其特征在于具体步骤如下: 步骤1、以天然大豆磷脂制备大豆粉末磷脂； 步骤2、以聚乙二醇单甲醚制备聚乙二醇单甲醚羧基衍生物； 步骤3、以聚乙二醇单甲醚羧基衍生物制备聚乙二醇单甲醚酰氯；步骤4、以大豆粉末磷脂和聚乙二醇单甲醚酰氯为原料，以三氯甲烷为溶剂，以三乙胺为催化剂，制备聚乙二醇单甲醚大豆磷脂酰乙醇胺衍生物，其中以质量比计，大豆粉末磷脂:聚乙二醇单甲醚酰氯=1:1~10:1 ;反应温度为10°C~80°C;反应时间为0.5h~IOh ；步骤5、反应结束后，除去三氯甲烷和未反应的三乙胺，加入四氢呋喃沉淀出三乙胺的盐酸盐，离心分离，上层液体除去四氢呋喃再加入无水乙醚沉淀出反应产物。
8.根据权利要求7所述的聚乙二醇单甲醚大豆磷脂酰乙醇胺衍生物的制备，其特征在于步骤I中所述的大豆粉末磷脂采用丙酮萃取法制备；步骤2中所述的聚乙二醇单甲醚羧基衍生物采用琼斯试剂氧化聚乙二醇单甲醚法制备，其中聚乙二醇单甲醚的分子量范围为1200~5000 ;步骤3中所述的聚乙二醇单甲醚酰氯采用二氯亚砜和聚乙二醇单甲醚羧基衍生物制备。
9.根据权利要求7所述的聚乙二醇单甲醚大豆磷脂酰乙醇胺衍生物的制备，其特征在于步骤4中以物质的量比计，聚乙二醇单甲醚酰氯:三乙胺=1:10~1:40。
10.根据权利要求7所述的聚乙二醇单甲醚大豆磷脂酰乙醇胺衍生物的制备，其特征在于步骤5中所述的聚乙二醇单甲醚酰氯与四氢呋喃的比=1:30~1:100mmol/ml,所述的聚乙二醇单甲醚酰氯与无水 乙醚的比=1:30~1:100mmol/ml。
【文档编号】C08G65/48GK103626993SQ201310541744
【公开日】2014年3月12日 申请日期:2013年11月5日 优先权日:2013年11月5日
【发明者】卫延安, 陈龙 申请人:南京理工大学