一种呋喃衍生物的工业生产方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成领域，具体地，涉及一种呋喃衍生物的工业生产方法。
【背景技术】
[0002] 呋喃衍生物被广泛的应用于电子、生物、医药、材料等多种领域，特别如呋喃铵盐 是用于制备抗生素的重要中间体。
[0003] 如吡啶基呋喃衍生物是一类具有蛋白激酶抑制活性的化合物，这些化合物可用 于治疗各种癌症：如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌（包括小细胞肺癌）、食道 癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子H颈癌、甲状腺癌、前列腺癌、和皮肤癌（包括鳞状细 胞癌）；淋巴细胞系造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白 血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、何杰金淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、多毛细胞白血病和 Burki tt淋巴瘤；骨髓系造血肿瘤，包括急性和慢性髓性白血病、脊髓发育不良综合征和 早幼粒细胞性白血病；间质起源的肿瘤（tumors of mesenchymal origin),包括纤维肉 瘤和横纹肌肉瘤；中枢及外周神经系统肿瘤，包括星细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和 神经鞘瘤；其它肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化黄瘤 (keratoxanthoma)、滤泡状甲状腺癌和卡波西肉瘤。
[0004] 因此，用于制备该类化合物的前体化合物极具发展前景。
[0005] 但是在现有的技术中，针对该化合物的合成往往存在合成路线冗长、步骤复杂、副 产物复杂、分离不易、成本极高等问题。
【发明内容】
[0006] 本发明旨在克服上述缺陷，提供一种工艺简单、便于操作的，适用于工业化生产的 用于合成呋喃衍生物的方法。
[0007] 本发明提供了一种呋喃衍生物的工业生产方法，其特征在于：由化合物A在三氯 化合物的作用下生成中间产物一，后经氧化反应获得目标呋喃衍生物；
[0008] 上述化合物A的结构式如下所示：
[0009]
上述中间产物一的结构式如下所示：
[0011]
[0012] 上述呋喃衍生物的结构式如下所示：
[0013]
[0014] 其中，R为设置于呋喃环上的，一位或多位取代的基团；
[0015] 上述取代的基团可选自氧、羟基、卤素、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、 取代杂芳基中的一种或几种。
[0016] 具体地的说，该呋喃衍生物的结构可以为：
[0017]
[0018] 其中，&可选自氢、羟基、卤素、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳 基；
[0019] 私可选自氢、羟基、卤素、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基；
[0020] 私可选自氢、羟基、卤素、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基。
[0021 ] 即、该化合物可以为一取代的化合物、二取代的化合物或三取代的化合物。
[0022] 另外，本发明提供的呋喃衍生物的工业生产方法，其特征在于：上述呋喃衍生物， 通过与甲氧胺等化合物反应，还可以用于制备如下结构式的化合物：
[0023]
[0024] 其中，化合物A与甲氧胺的摩尔比为1 :1_5。
[0025] 该化合物为一类活性良好，用途广泛的药物中间体。
[0026] 其，具体的反应方程式为：
[0027]
[0028] 上述方程式所表达的反应过程中，其具体生产工艺如下所示：
[0029] 步骤一、于反应釜内投入化合物A、三氯化合物、碱催化剂；该三类物质的投入次 序可先可后；
[0030] 步骤二、在10_160°C的温度下，反应2-25小时；
[0031] 步骤三、于上述反应体系中，加入催化剂，搅拌均匀后，通入空气或氧气；
[0032] 步骤四、加热至10_160°C，反应2-12个小时；
[0033] 步骤五、经后处理获得呋喃衍生物。
[0034] 在步骤三至五的步骤中，还可以采用其他氧化的方式来完成，具体如下所示：即、 步骤三（B)、于上述反应体系中，加入氧化剂；
[0035] 步骤四（B)、根据氧化剂、催化剂的不同，该步骤可在0-160°C的温度下，反应2-12 个小时；
[0036] 步骤五（B)、经后处理获得呋喃衍生物。
[0037] 此外，在上述步骤一中，化合物A、三氯化合物和碱催化剂的摩尔比为1 :1_15 : 0? 01-2。优选为 1 :1_5 :0? 01-1。
[0038] 此外，上述步骤一中的三氯化合物可选自三氯甲烷、三氯乙酸、三氯乙酸盐中的一 种。
[0039] 上述步骤三中催化剂选自金属及其配合物、碱催化剂、质子酸、路易斯酸、相转移 催化剂中的一种或几种的组合。其摩尔添加量为化合物A的0. 01-2倍。
[0040] 上述步骤三（B)中的氧化剂可选自过氧化物（如过氧化氢等）、三氧化铬、重铬酸 钠、铬酸、硝酸、高锰酸钾、过硫酸铵、次卤酸或次卤酸盐、卤酸或卤酸盐、过碳酸钠、过硼酸 钠、过硼酸钾等化学氧化剂中的一种。其摩尔添加量为化合物A的0. 01-2倍。
[0041] 本发明的作用和效果
[0042] 本发明提供的生产方法简单，区别于现有技术中复杂的生产方式，苛刻的生产条 件，本发明采用一锅法即可实现目标产物的合成。且产率相对于现有技术的多步合成来说， 能提高至少50%。且由于本发明对生产工艺和合成路线进行了优化，在本发明的生产过程 中，副反应少，后处理方便，生产条件温和，为适合于工业化的生产模式的绿色制造工艺。
[0043] 值得指出的是，在合成药物中间体的优选方案中，其选用的优选原料成本低廉，且 整个反应过程无需逐步纯化，能通过一锅法实现，后处理及其简单，通过简单的重结晶方式 提纯即可实现，97%以上的纯度。
[0044] 较现有技术中，原料成本低廉，易于取得，基本能达到传统工艺的1/5-1/100。且生 产工艺绿色环保。
[0045] 由于传统方案中的多步合成，且几乎每步完成后都需要进行纯化的过程，且工艺 条件苛刻，因此，其产率相对较低，成本提高的同时，也增加了生产上的操作困难，对制造工 人的操作要求相对较高，而本发明不但合成工艺简单，工艺条件温和，且其在产品产率可高 达75%及以上。
[0046] 因此，本发明是一种适合于大规模工业化生产的制造方法。
【具体实施方式】
[0047] 实施例一、
[0048] 反应方程式如下所示：
[0050] 于反应釜内投入9600g化合物A，加入12000g三氯甲烷，边搅拌边加入4000g烧 碱；在室温下，反应5小时后，加入600g镍，通入空气（或氧气），边搅拌边以2-4°C /min的 速度，将体系加热至60°C，反应8个小时，停止反应。
[0051] 冷却至室温，调节PH至弱酸性，过滤，用丙酮：环己烷=1 :1的溶剂重结晶两次， 获得13261 g的产物B。
[0052] 或，将在上述反应结束后，冷却至室温后，加入4700g甲氧胺，用盐酸调节至适当 PH值，在室温下，搅拌反应2小时，检测HPLC原料〈5%，通入1700g氨气，室温下反应2小 时，停止反应。过滤，用丙酮：环己烷=1 :1的溶剂重结晶两次，获得12004g的产物T.M。
[0053] 实施例二、
[0054] 反应方程式如下所示：
[0056] 于反应釜内投入9600g化合物A，加入12000g三氯甲烷，边搅拌边加入4000g烧 碱；在-10°C至10°C下，反应25小时后，加入7400g 10%的次氯酸钠溶液（也可加入摩尔 比为1 :0. 1，1 :0. 5或1 :1的相转移催化剂等催化剂），室温反应8(或10、12)个小时，停止 反应。
[0057] 冷却至室温，调节PH至弱酸性，过滤，用乙醚：环己烷=1 :3的溶剂重结晶两次， 获得12221 g的产物B。
[0058] 实施例三、
[0059] 反应方程式如下所示：
[0061] 于反应釜内投入llOOOg化合物A，加入16300g(三氯乙酸钠和三氯乙酸的混合物 50/50)，在室温下，反应12小时后（或在40°C -120°C的温度区间内，反应2-8小时），3小 时内滴加入6600g 10%的过氧化氢，滴加完毕后，加热至40-80°C (或在40-80°C的条件下 滴加660(^10%的过氧化氢），反应2(或4、6、8)个小时，停止反应。
[0062] 冷却至室温，调节PH至弱酸性，过滤，用乙酸乙酯：正己烷=1 :5的溶剂重结晶两 次，获得14001g的产物B。
[0063] 实施例四、
[0064] 反应方程式如下所示：
[0066] 于反应釜内投入13800g化合物A，加入13300g (三氯乙酸钠和三氯乙酸的混合物 50/50)，在10°C下，反应20-25小时后，加入700g过硼酸钠，降温至0°C，反应12个小时，停 止反应。
[0067] 冷却至室温，调节PH至弱酸性，过滤，用乙酸乙酯：正己烷=1 :3的溶剂重结晶两 次，获得15010g的产物B。
【主权项】
1. 一种呋喃衍生物的工业生产方法，其特征在于：由化合物A在三氯化合物的作用下 生成中间产物一，后经氧化反应获得目标呋喃衍生物； 所述化合物A的结构式如下所示：所述中间产物一的结构式如下所示：所述呋喃衍生物的结构式如下所示：其中，R为设置于呋喃环上的，一位或多位取代的基团； 所述取代的基团可选自氧、羟基、卤素、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代 杂芳基中的一种或几种。2. 如权利要求1所述的一种呋喃衍生物的工业生产方法，其特征在于： 所述呋喃衍生物，通过与甲氧胺反应，制备如下结构式的化合物： 其中，化合物A与甲氧胺的摩尔比为1 :1-5。3. 如权利要求1所述的一种呋喃衍生物的工业生产方法，其特征在于，具体生产工艺 如下所示： 步骤一、于反应釜内投入化合物A、三氯化合物、加入碱催化剂； 步骤二、在10-160°C的温度下，反应2-25小时； 步骤三、于上述反应体系中，加入催化剂，搅拌均匀后，通入空气或氧气； 步骤四、加热至10_160°C，反应2-12个小时； 步骤五、经后处理获得呋喃衍生物。4. 如权利要求1所述的一种呋喃衍生物的工业生产方法，其特征在于，所述具体生产 工艺还可以为： 步骤一、于反应釜内投入化合物A、三氯化合物、加入碱催化剂； 步骤二、在10-160°C的温度下，反应2-25小时； 步骤三、于上述反应体系中，加入氧化剂； 步骤四、在0-160°C的温度下，反应2-12个小时； 步骤五、经后处理获得呋喃衍生物。5. 如权利要求3或4所述的一种呋喃衍生物的工业生产方法，其特征在于： 所述化合物A、三氯化合物和碱催化剂的摩尔比为1 :1-15 :0. 01-2。6. 如权利要求3或4所述的一种呋喃衍生物的工业生产方法，其特征在于： 所述三氯化合物可选自三氯甲烷、三氯乙酸、三氯乙酸盐中的一种。7. 如权利要求3所述的一种呋喃衍生物的工业生产方法，其特征在于： 所述步骤三中催化剂选自金属及其配合物、碱催化剂、质子酸、路易斯酸、相转移催化 剂中的一种或几种的组合。8. 如权利要求3所述的一种呋喃衍生物的工业生产方法，其特征在于： 所述步骤三中催化剂的摩尔添加量为化合物A的0. 01-2倍。9. 如权利要求4所述的一种呋喃衍生物的工业生产方法，其特征在于： 所述步骤三中的氧化剂可选自过氧化物、三氧化铬、重铬酸钠、铬酸、硝酸、高锰酸钾、 过硫酸铵、次卤酸或次卤酸盐、卤酸或卤酸盐中的一种。10. 如权利要求4所述的一种呋喃衍生物的工业生产方法，其特征在于： 所述步骤三中氧化剂的摩尔添加量为化合物A的0. 01-2倍。
【专利摘要】本发明提供一种呋喃衍生物的工业生产方法，其特征在于：一种呋喃衍生物的工业生产方法，其特征在于：由化合物A在三氯化合物的作用下生成中间产物一，后经氧化反应获得目标呋喃衍生物；该生产方法简单，区别于现有技术中复杂的生产方式，苛刻的生产条件，本发明一步即可实现目标产物的合成。且由于本发明对生产工艺和合成路线进行了优化，在本发明的生产过程中，副反应少，后处理方便，生产条件温和，适合于工业化的生产模式。
【IPC分类】C07D307/54
【公开号】CN105712959
【申请号】CN201410719474
【发明人】王志训
【申请人】王志训