一种卢非酰胺中间体的制备工艺的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及医药化工技术领域，具体设及一种卢非酷胺中间体的制备方法。
【背景技术】 阳002] 卢非酷胺是由瑞±诺华公司开发的用于癒痛Lennox-Gastaut综合征（LG巧 的辅助治疗，卢非酷胺是一种Ξ挫类的衍生物，其化学名称为：1-(2,6-二氣苯甲 基）-1H-1，2, 3- Ξ挫-4-甲酯胺，其化学结构式如下：
[0003]
[0004] 通常情况下具有下列式I结构的化合物经氯化亚讽氯化后与饱和氨水在室溫下 反应即可得到卢非酷胺，例如可W按照US8198459中提供的方法由式I化合物制备得到卢 非酷胺。 阳0化]
[0006] 同时US8198459提供了 一种式I化合物的制备方法，由下列的式II化合物在 水-正下醇混合溶液中，在抗坏血酸，硫酸铜存在下，于40°C与丙烘酸进行反应制备得到，
[0007]
[0008] 虽然该制备工艺在小试时能够取得很好的反应效果，但是当进行放大生产时却会 出现反应不完全，产物铜含量大于2(K)ppm，产品纯度低，反应收率低的问题，因此有必要对 该工艺进行改进，W使其满足工业化生产的需求。
【发明内容】
[0009] 为了解决现有技术中放大生产制备1-化6-二氣苄基2, 3-Ξ挫-4-簇酸 出现的反应原料不完全、产品纯度低，反应总收率低的问题，本发明采用如下改进方案：
[0010] 一种式I化合物的制备方法，
[0011]
[0012] 由下列的式II化合物醇类溶剂中，在铜粉、维生素 c存在下与丙烘酸反应制备得 到，
[0013]
[0014] 优选的所述式I化合物的制备方法为：所述的式II化合物在醇类溶剂中，在铜粉、 维生素 C存在下，于40-45°C溫度下与丙烘酸反应制备得到。
[0015] 优选的所述式I化合物的制备方法为：所述的式II化合物在异丙醇中，在活性铜 粉、维生素 C存在下，于40-45°C溫度下，向反应体系中滴加丙烘酸制备得到。
[0016] 优选的所述的式I化合物的制备方法为：所述的式II化合物在异丙醇中，在活性 铜粉、维生素 C存在下，于40-45°C溫度下，向反应体系中滴加丙烘酸，反应结束后，升溫至 70~80°C，趁热抽滤，滤液浓缩，用重结晶溶剂进行重结晶得到所述的式（I)化合物，其中 所述的重结晶溶剂为异丙醇与水的混合溶剂。 阳017] 其中异丙醇与水的体积用量比优选为1 : (3. 5~4. 5)。
[0018] 其中所述的重结晶步骤具体为：将混合液加热至85~90°C，保溫10~30分钟，降 溫至45~55°C冷却析晶，在此溫度下保溫15~30分钟，继续降溫至20~30°C，保溫1~ 2小时，再冷却至0~10°C抽滤，干燥得式I化合物。其中所述混合液为滤液浓缩后加入异 丙醇及水的混合溶剂形成的混合液。
[0019] 采用本发明的技术方案，产物中铜残留量低于lOppm，能够满足元素杂质指导原则 的要求。
【具体实施方式】
[0020] 为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体 的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
[0021] 实施例1 :1-(2, 6-二氣苄基2, 3- Ξ挫-4-簇酸的制备
[0022] 在200L反应蓋中，投入异丙醇28. 8Kg、2,6-二氣苄基叠氮（12Kg，71mol)、0. 0服g 活性铜粉0). 〇6Kg，0. 94mol)、维生素 C (0. 12Kg，0. 68mol)，控制内溫40~45°C，用约8~10 小时缓慢滴加丙烘酸巧.4Kg，77. 09mol)，投毕，控制内溫40~45°C保溫揽拌5~6小时， 反应毕，升溫至70~80°C，保溫10~30分钟，趁热过滤，滤液于50~60°C减压浓缩。向 浓缩液中加入异丙醇12Kg，水60Kg，加热升溫至85~90°C溶清，保溫10~30分钟。溶清， 降溫至45~55°C冷却析晶，在此溫度下保溫15~30分钟，在继续降溫冷却至20~30°C， 保溫1~2小时，在冷却至0~10°C抽滤，滤饼水淋洗抽干，于70~80°C热风（真空）干 燥24小时W上，测水份《1. 0%后收料，得1-化6-二氣苄基2, 3-Ξ挫-4-簇酸 15. 32g，收率：90. 3%，HPLC纯度98. 9%，铜残留低于10卵m。
[0023] 实施例2 :1-(2, 6-二氣苄基2, 3- Ξ挫-4-簇酸的制备
[0024] 在200L反应蓋中，投入乙醇25Kg、2,6-二氣苄基叠氮（12蛇，71111〇1)、0.06蛇活性 铜粉 〇). 06Kg，0. 94mol)、维生素 C(0. 12Kg，0. 68mol)和丙烘酸巧.4Kg，77. 09mol)，控制内 溫25-30°C，保溫揽拌5~6小时，反应毕，减压浓缩。向浓缩液中加入异丙醇45Kg，水60Kg， 加热升溫至85~90°C溶清，保溫10~30分钟。溶清，降溫至45~55°C冷却析晶，在此 溫度下保溫15~30分钟，在继续降溫冷却至20~30°C，保溫1~2小时，在冷却至0~ l〇°C抽滤，滤饼水淋洗抽干，于70~80°C热风（真空）干燥24小时W上，测水份《1.0% 后收料，得1-化6-二氣苄基）-1H-1，2, 3- Ξ挫-4-簇酸13. 44g，收率：79. 2 %，HPLC纯度 91. 3%，铜残留低于lOppm。 阳0巧]实施例3 :1-(2, 6-二氣苄基2, 3- Ξ挫-4-簇酸的制备 阳0%] 在200L反应蓋中，投入异丙醇28. 8Kg、2,6-二氣苄基叠氮（12Kg，71mol)、0. 0服g 活性铜粉 0). 〇6Kg，0. 94mol)、维生素 C (0. 12Kg，0. 68mol)和丙烘酸巧.4Kg，77. 09mol)，控 审ij内溫40~45°C，保溫揽拌5~6小时，反应毕，减压浓缩。向浓缩液中加入异丙醇20Kg， 水60Kg，加热升溫至85~90°C溶清，保溫10~30分钟。溶清，降溫至45~55°C冷却析 晶，在此溫度下保溫15~30分钟，在继续降溫冷却至20~30°C，保溫1~2小时，在冷却 至0~10°C抽滤，滤饼水淋洗抽干，于70~80°C热风（真空）干燥24小时W上，测水份 《1.0%后收料，得1-化6-二氣苄基）-1Η-1，2,3-Ξ挫-4-簇酸13. 97g，收率：82. 3%， HPLC纯度92. 7%，铜残留低于lOppm。
[0027] 实施例4 :1-(2, 6-二氣苄基2, 3- Ξ挫-4-簇酸的制备
[0028] 在200L反应蓋中，投入异丙醇28. 8Kg、2,6-二氣苄基叠氮（12Kg，71mol)、0. 0服g 活性铜粉0). 〇6Kg，0. 94mol)、维生素 C(0. 12Kg，0. 68mol)，控制内溫40~45°C，用约8~ 10小时缓慢滴加丙烘酸巧.4Kg，77. 09mol)，投毕，控制内溫40~45°C保溫揽拌5~6小 时，反应毕，减压浓缩。向浓缩液中加入异丙醇15Kg，水60Kg，加热升溫至85~90°C溶清， 保溫10~30分钟。溶清，降溫至45~55°C冷却析晶，在此溫度下保溫15~30分钟，在 继续降溫冷却至20~30°C，保溫1~2小时，在冷却至0~10°C抽滤，滤饼水淋洗抽干， 于70~80°C热风（真空）干燥24小时W上，测水份《1.0%后收料，得1-化6-二氣节 基）-1H-1，2, 3- Ξ挫-4-簇酸 14. 75g，收率：86. 9 %，HPLC 纯度 97. 6 %，铜残留低于 10卵m。
[0029] 实施例5 :1-(2, 6-二氣苄基2, 3- Ξ挫-4-簇酸的制备
[0030] 在200L反应蓋中，投入乙醇25Kg、2,6-二氣苄基叠氮（12Kg，71mol)、0. 06Kg活性 铜粉 0). 06Kg，0. 94mol)、维生素 C(0. 12Kg，0. 68mol)，控制内溫 40 ~45°C，用约 8 ~10 小 时缓慢滴加丙烘酸巧.4Kg，77. 09mol)，投毕，控制内溫40~45°C保溫揽拌5~6小时，反应 毕，减压浓缩。向浓缩液中加入异丙醇15Kg，水60Kg，加热升溫至85~90°C溶清，保溫10~ 30分钟。溶清，降溫至45~55°C冷却析晶，在此溫度下保溫15~30分钟，在继续降溫冷却 至20~30°C，保溫1~2小时，在冷却至0~10°C抽滤，滤饼水淋洗抽干，于70~80°C热 风（真至）干燥24小时W上，测水份《1. 0%后收料，得1-化6-二氣苄基）2, 3- Ξ 挫-4-簇酸14. 0kg，收率：82. 6%，HPLC纯度96. 9%，铜残留低于lOppm。
[0031] 对比实施例1 :1-(2, 6-二氣苄基2, 3- Ξ挫-4-簇酸的制备
[0032] 按照US8198459实施例3所述的方法同法操作，取2, 6-二氣苄基叠氮（12Kg， 71mol)溶解在水-叔下醇1:1混合溶剂（200L)，丙烘酸巧.4Kg，77. 09mol)，抗坏血酸IM 溶液（7.化)，和硫酸铜0. 3M溶液（2.化）加入反应体系中，反应混合物保持在25 °C反应揽 拌反应，直至原料的HPLC纯度不再变化，反应混合物冷却至室溫，析出沉淀，过滤，用乙酸 乙醋洗涂沉淀真空干燥，得到1-化6-二氣苄基）-1H-1，2, 3- Ξ挫-4-簇酸12. 8g，收率 75. 3 %，HPLC纯度88. 4 %，残余原料HPLC纯度6. 9 %，铜残留大于200ppm。
[0033] 尽管已经结合了【具体实施方式】对本发明进行了充分的描述，应当注意的是对于本 领域技术人员来说其各种变化和修改是显而易见的。运样的变化和修改将可W理解为包括 在由所附权利要求所定义的本发明的范围内。
【主权项】
1. 一种式α)化合物的制备方法，由下列的式（II)化合物醇类溶剂中，在铜粉、维生素 c存在下与丙炔酸反应制备得到，2. 根据权利要求1所述的制备方法，所述的式（II)化合物在醇类溶剂中，在铜粉、维生 素 C存在下，于40-45Γ温度下与丙炔酸反应制备得到所述的式（I)化合物。3. 根据权利要求1所述的制备方法，所述的式（II)化合物在异丙醇中，在活性铜粉、 维生素 C存在下，于40-45Γ温度下，向反应体系中滴加丙炔酸制备得到所述的式（I)化合 物。4. 根据权利要求1所述的制备方法，所述的式（II)化合物在异丙醇中，在活性铜粉、 维生素 C存在下，于40-45Γ温度下，向反应体系中滴加丙炔酸，反应结束后，升温至70~ 80°C，趁热抽滤，滤液浓缩，用重结晶溶剂进行重结晶得到所述的式（I)化合物，其中所述 的重结晶溶剂为异丙醇与水的混合溶剂。5. 根据权利要求4所述的制备方法，其中重结晶溶剂异丙醇与水的体积比为1 : (3. 5 ~4. 5) 〇6. 根据权利要求4所述的制备方法，所述的重结晶步骤的具体操作为： 将混合液加热至85~90°C，保温10~30分钟，降温至45~55°C冷却析晶，在此温度 下保温15~30分钟，继续降温至20~30°C，保温1~2小时，再冷却至0~10°C抽滤，干 燥得式（I)化合物。
【专利摘要】本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种卢非酰胺中间体的制备工艺，该方法为：一种式(I)化合物的制备方法，由下列的式(II)化合物醇类溶剂中，在铜粉、维生素C存在下与丙炔酸反应制备得到，
【IPC分类】C07D249/04
【公开号】CN105712943
【申请号】CN201410725112
【发明人】叶美其, 李桂明, 徐建康, 陶丙胜, 宋珊珊
【申请人】浙江九洲药业股份有限公司