一种阿法替尼中间体6-硝基-7-氯-4-喹唑啉酮的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及化学合成领域，特别设及阿法替尼中间体6-硝基-7-氯-4-哇挫嘟酬的 合成方法。
【背景技术】
[0002] 阿法替尼是一种新型的抗肺癌祀向药物，最初由德国勃林格殷格翰公司研发，并 于2013年7月12日获美国食品及药物管理局(抑A)核准上市。目前，阿法替尼已在美国、欧洲 多国家和中国台湾地区获批用作为一线治疗药物。
[000引阿法替尼是一种口服给药的酪氨酸激酶（TK)抑制药，其W共价键结合EGFR 化rbB 1)、皿R2化rbB2)和肥R4化rbB4)的激酶结构域，不可逆抑制运些激酶自憐酸化，下调 化bB信号，从而抑制肿瘤生长。同时，阿法替尼能不可逆的与EGFR-肥R2酪氨酸激酶结合，抑 制酪氨酸激酶活性，从而阻断EGFR-HER2介导的肿瘤细胞信号传导，抑制肿瘤细胞的增值与 转移，促进肿瘤细胞的调亡。
[0004] 6-硝基-7-氯-4-哇挫嘟酬是合成阿法替尼的重要中间体，有关6-硝基-7-氯-4-哇 挫嘟酬的合成方法，如专利EP1997812 A1W及W02012/88712 A1所披露的6-硝基-7-氯-4- 哇挫嘟酬的制备方法，主要是W2-氨基-4-氯苯甲酸为起始原料，先成环再硝化得到的。此 路线中的环化反应主要有两种方法，一种使用的原料是甲酯胺和2-氨基-4-氯苯甲酸，但收 率较低;另一种采用的原料是醋酸甲脉和2-氨基-4-氯苯甲酸，但醋酸甲脉相对来说成本较 高。同时，在下一步硝化反应中，由于氯原子的邻对位效应，导致生成的硝化产物为混合物， 目标产物的比例较低(大约70%)，而重结晶时使用乙酸的量较大且需要重结晶多次才能得 到较为纯净的产品，在工业化生产上有一定难度，若废液得不到妥善处理还将对环境造成 污染。
【发明内容】
[0005] 针对现有技术的缺陷，本发明的目的在于提供了一种阿法替尼中间体6-硝基-7- 氯-4-哇挫嘟酬的制备方法，由2-氨基-4-氯苯甲酸为起始原料，经乙酷化，硝化水解，W及 环化合成了目标产物6-硝基-7-氯-4-哇挫嘟酬。该方法简单易操作，产率较高，较易实现工 业化。
[0006] 实现本发明目的采用如下技术方案：
[0007] -种阿法替尼中间体6-硝基-7-氯-4-哇挫嘟酬的制备方法，其特征在于，W2-氨 基-4-氯苯甲酸为原料经酷胺化保护氨基，制得2-乙酷氨基-4-氯苯甲酸;然后硝化、水解制 得2-氨基-4-氯-5-硝基苯甲酸;将2-氨基-4-氯-5-硝基苯甲酸与乙酸锭W及原甲酸Ξ甲醋 反应环化制6-硝基-7-氯-4-哇挫嘟酬。
[000引所述方法的反应过程如下式表示：
[0009]
[0010] 本发明的合成方法具体包括如下步骤：
[0011] (1)将2-氨基-4-氯苯甲酸加入乙酸酢中，加热至回流反应，制得2-乙酷氨基-4氯 苯甲酸；
[0012] (2)将步骤（1)得到的2-乙酷氨基-4-氯苯甲酸加到硝化剂混酸中，升溫进行硝化 反应，水解后得到2-氨基-4-氯-5-硝基苯甲酸；
[0013] (3)有机溶剂中，加入2-氨基-4-氯-5-硝基苯甲酸、原甲酸Ξ甲醋和乙酸锭，加热 至回流反应，得到6-硝基-7-氯-4-哇挫嘟酬。
[0014] 所述步骤(1)中2-氨基-4-氯苯甲酸与乙酸酢的摩尔比为1:3.0~9.0。
[0015] 所述步骤（2)中混酸为质量浓度为65%的浓硝酸与选自质量浓度为98%的浓硫 酸、乙酸酢或醋酸的另一组分的混合物;优选为浓硝酸与浓硫酸的混合物。所述的混酸中， 浓硝酸与另一组分的摩尔比为1:5.9~9.8。
[0016] 所述步骤(2)中2-乙酷氨基-4-氯苯甲酸与混酸中硝酸的摩尔比为1:1.0~1.5,优 选为1:1. 1。
[0017] 所述步骤(2)中，硝化反应溫度为20-100°C，优选地反应溫度为70°C。
[0018] 所述步骤(3)中有机溶剂为甲醇、乙醇或者异丙醇，优选地溶剂为甲醇。
[0019] 所述步骤(3)中2-氨基-4-氯-5-硝基苯甲酸、原甲酸Ξ甲醋和乙酸锭的摩尔比为 1:3.0~9.0:3.0~9.0〇
[0020] 本发明的有益效果:本发明的一种阿法替尼中间体6-硝基-7-氯-4-哇挫嘟酬的制 备方法，具有W下优点：①现有技术中的合成方法是先成环，然后硝化，所得同分异构体需 要使用大量的醋酸并且重结晶多次才能得到纯的目标产品，大大降低了产率，而且如果大 量的污水处理不当，则会对环境造成危害。本发明所述制备方法先(对氨基进行保护后)进 行硝化、水解(运两步同时进行），再进行成环反应，尽管有同分异构体生成，但是目标中间 体组分含量较高，且重结晶使用乙醇，较为简便、环保。②在成环步骤中，避免使用价格较为 昂贵的醋酸甲脉而采用了较为低廉的原甲酸Ξ甲醋，所得产品较纯不需要提纯可进行下一 步反应，且后处理简单，反应完成后直接倒入冷水中，揽拌，抽滤即可。尽管本发明所述技 术方案比文献报道的步骤多一步，但是本发明总收率要比现有技术高出7%左右，并且操作 简单，成本低廉，便于实施，较易实现工业化生产。
[0021] 下面通过实施例对本发明进行详细描述，所述的实施例有助于对本发明的理解和 实施，并非构成对本发明的限制;本发明的保护范围由权利要求加 W限定。
【具体实施方式】
[0022] 下面结合实例对本发明作进一步说明。
[0023] 实施例1
[0024] 一种阿法替尼中间体6-硝基-7-氯-4-哇挫嘟酬的制备方法，包括W下步骤：
[00巧]步骤（1):室溫下，将2-氨基-4-氯苯甲酸（lOOg，ο. 583mol)加入到500ml圆底四颈 反应瓶中，加入300ml乙酸酢，大力揽拌，回流反应，薄层色谱(TLC)监控，反应5小时;反应结 束后，将反应液倒入冰水中，析出大量白色固体，水洗，抽滤，得到2-乙酷氨基-4-氯苯甲酸 (化合物2)117g，产率94.0%。产物不需纯化直接用于下一步反应。
[0026] 该步骤中制备得到的2-乙酷氨基-4-氯苯甲酸的结构检测数据如下：
[0027] m. P.为208.2-208.9°C (文献值：213-214°C);
[002引 1 歷 MR((CD3)2S0,400MHz)，Sppm:13.85(br，lH)，11.17(s，lH)，8.59(d，lH)，7.97 (d，lH)，7.20(qJ = 8.4Hz，lH)，2.16(s，3H)。
[0029] 步骤(2): 20°C条件下，向浓硝酸（5.2g，0.0536mo 1)中加入浓硫酸30ml，室溫揽拌 1.5h，制得混酸体系；8-10°C条件下，向混酸体系中加入2-乙酷氨基-4-氯苯甲酸（10.4g， 0.0487mo 1)，升至70°C反应，薄层色谱(TLC)监控，待反应结束后，将反应液倒入冰水中，析 出大量固体；乙醇重结晶得7.2g黄色固体，即为产品2-氨基-4-氯-5-硝基苯甲酸（化合物 3)，收率为68.6%。该步骤中制备得到的2-氨基-4-氯-5-硝基苯甲酸的结构检测数据如下：
[0030] 111.口.为235。(：（文献值：235。(：）；
[0031] iHNMR((CD3)2S0,400MHz)，Swm:8.54(s，lH)，7.81(br，2H)，6.96(s，lH)。
[0032] 步骤(3):干燥条件下，分别将2-氨基-4-氯-5-硝基苯甲酸（2g，9.234mmol)，原甲 酸Ξ 甲醋（4.3邑，40.445111111〇1)，乙酸锭（3.0邑，39.0111111〇1)加到501111^颈烧瓶中，再加入151111 甲醇，加热至回流反应，薄层色谱(TLC)监控，待反应结束后，将反应液倒入冰水中，100ml水 洗，抽滤，干燥，得到暗黄色固体6-硝基-7-氯-4-哇挫嘟酬(化合物4) 1.8g，收率为82.5%。 产物不需纯化直接用于下一步反应。该步骤中制备得到的6-硝基-7-氯-4-哇挫嘟酬的结构 W及纯度检测数据如下：
[0033] m. P. >300Γ ;(文献值>300Γ);HPLC测得纯度为97.43%。
[0034] iHNMR((CD3)2S0,400MHz)，Swm:12.79(br，lH)，8.69(s，lH)，8.32(s，lH)，8.03(s， 1H)。
[0035] 实施例2
[0036] 步骤(1)、步骤(3)同实施例1。
[0037] 步骤(2): 20°C条件下，向浓硝酸(5.2g，0.0536mol)中加入浓硫酸30ml，室溫揽拌 1.5h，制得混酸体系；8-10°C条件下，向混酸体系中加入2-乙酷氨基-4-氯苯甲酸（10.4g， 0.0487mo 1 )，室溫反应，薄层色谱(TLC)监控，待反应结束后，将反应液倒入冰水中，析出大 量固体;乙醇重结晶得0.5：3g黄色固体，即为产品2-氨基-4-氯-5-硝基苯甲酸(化合物3)，收 率为5.0%。制得的2-氨基-4-氯-5-硝基苯甲酸的核磁数据W及烙点数据与实施例1相同。 [003引实施例3
[0039] 步骤(1)、步骤(2)同实施例1。
[0040] 步骤(3):干燥条件下，分别将2-氨基-4-氯-5-硝基苯甲酸（3g，13.85mmol)，原甲 酸Ξ甲醋（6.4g，60.67mmol)，乙酸锭(4.5g，58.45mmol)加到50mlΞ颈烧瓶中，再加入20ml 异丙醇，加热至回流反应，薄层色谱(TLC)监控，待反应结束后，将反应液倒入冰水中，100ml 水洗，抽滤，干燥，得到暗黄色固体6-硝基-7-氯-4-哇挫嘟酬（化合物4) 1.9g，收率为 61.0%。制得的6-硝基-7-氯-4-哇挫嘟酬的核磁数据W及烙点数据与实施例1相同。
【主权项】
1. 一种阿法替尼中间体6-硝基-7-氯-4-喹唑啉酮的制备方法，其特征在于，以2-氨基-4_氯苯甲酸为原料经酰胺化保护氨基，制得2-乙酰氨基-4-氯苯甲酸;然后硝化、水解制得 2-氨基-4-氯-5-硝基苯甲酸;将2-氨基-4-氯-5-硝基苯甲酸与乙酸铵以及原甲酸三甲酯反 应环化制得6-硝基-7-氯-4-喹唑啉酮。2. 根据权利要求1所述的6-硝基-7-氯-4-喹唑啉酮的制备方法，其特征在于，所述方法 包括以下步骤： (1) 将2-氨基-4-氯苯甲酸加入乙酸酐中，加热至回流反应，制得2-乙酰氨基-4-氯苯甲 酸； (2) 将步骤（1)得到的2-乙酰氨基-4-氯苯甲酸加到硝化剂混酸中，升温进行硝化反应， 水解后得到2_氨基-4-氯-5-硝基苯甲酸； (3) 有机溶剂中，加入步骤（2)制备的2-氨基-4-氯-5-硝基苯甲酸、原甲酸三甲酯和乙 酸铵，加热至回流反应，得到6-硝基-7-氯-4-喹唑啉酮。3. 根据权利要求2所述的6-硝基-7-氯-4-喹唑啉酮的制备方法，其特征在于，所述步骤 (1) 中2-氨基-4-氯苯甲酸与乙酸酐的摩尔比为1:3.0~9.0。4. 根据权利要求2所述的6-硝基-7-氯-4-喹唑啉酮的制备方法，其特征在于，所述步骤 (2) 中混酸为质量浓度为65%的浓硝酸与选自质量浓度为98%的浓硫酸、乙酸酐或醋酸的 另一组分的混合物;浓硝酸与另一组分的摩尔比为1:5.9~9.8。5. 根据权利要求4所述的6-硝基-7-氯-4-喹唑啉酮的制备方法，其特征在于，所述步骤 (2)中混酸为浓硝酸与浓硫酸的混合物。6. 根据权利要求4所述的6-硝基-7-氯-4-喹唑啉酮的制备方法，其特征在于，所述步骤 (2)中2-乙酰氨基-4-氯苯甲酸与混酸中硝酸的摩尔比为1:1.0~1.5。7. 根据权利要求2所述的6-硝基-7-氯-4-喹唑啉酮的制备方法，其特征在于，所述步骤 (2) 中硝化反应温度为20~100°C。8. 根据权利要求2所述的6-硝基-7-氯-4-喹唑啉酮的制备方法，其特征在于，所述步骤 (3) 中溶剂为甲醇、乙醇或者异丙醇。9. 根据权利要求2所述的6-硝基-7-氯-4-喹唑啉酮的制备方法，其特征在于，所述步骤 (3)中2-氨基-4-氯-5-硝基苯甲酸、原甲酸三甲酯、乙酸铵摩尔比为1:3.0~9.0:3.0~9.0。
【专利摘要】本发明公开了一种阿法替尼中间体6-硝基-7-氯-4-喹唑啉酮的制备方法，以2-氨基-4-氯苯甲酸为原料经酰胺化保护氨基，得到2-乙酰氨基-4-氯苯甲酸；然后硝化水解制得2-氨基-4-氯-5-硝基苯甲酸；将2-氨基-4-氯-5-硝基苯甲酸与乙酸铵以及原甲酸三甲酯反应制得6-硝基-7-氯-4-喹唑啉酮。本发明的操作方法简单，实验条件温和，产物纯化简便，收率较高。
【IPC分类】C07D239/88
【公开号】CN105712940
【申请号】CN201610105089
【发明人】汪丽茜, 俞星辰, 汪卫敏, 肖亚平
【申请人】南京师范大学