一种治疗转移性肿瘤的化合物及其用图
【技术领域】
[0001 ]本发明设及一种治疗转移性肿瘤的化合物及其用途。
【背景技术】
[0002] 聚腺巧酸二憐酸核糖转移酶(PARP)是近几年治疗癌症的新型祀点。PARP抑制剂通 过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞发生调亡，从而可增强放疗W及烧化剂和销类 药物化疗的疗效。运种药物利用遗传性乳腺癌的"致命弱点"展开攻击。运一弱点由被称之 为"BRCA1"的基因缺陷所致，限制了癌细胞修复受损DNA的能力。除了可提高化疗药的疗效 夕h PARP抑制剂作为单药对BRCA突变的患者也有效。BRCA突变的患者基因重组功能已经缺 失，再通过PARP抑制剂抑制DNA的修复，则可W通过双重作用杀死肿瘤细胞，初步临床研究 中已证实运一理论假设。PARP抑制剂不仅与BRCA1或BRCA2突变可产生协同作用，也可能与 许多还未发现的基因突变也存在协同杀伤作用。
[0003] ve 1 i par化是一种新型高选择抑制PARP的苯并咪挫类化合物，体内外实验表明本 品具有显著的抑制PARP活性的作用。在治疗转移性乳腺癌、结肠癌、转移性黑色素瘤和脑肿 瘤方面已取得显著的效果，其与替莫挫胺联用治疗乳腺癌的研究即将进入III期临床。许 多新型的ve 1 i par ;? b被研究与应用(例如，徐秀春，石玉等，新型PARP抑制剂ve 1 i par i b，现代 药物与临床，2013，28(1) :69-73。
[0004] 但是，对于veliparib类药物的研究还处于探索阶段，因此在veliparib的结构基 础上研发一种能有效治疗肿瘤的新药，尤为重要。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供一种治疗转移性肿瘤的化合物及其用途。
[0006] 本发明提供式I所示的化合物：
式I 其中，R1-R8分别独立选自H、D、C1-C3的烷基或部分気代烷基。
[0007] 进一步地，所述R1-R8分别独立选自H、D、C1-C3的烷基或部分気代烷基。
[000引进一步地，所述R1-R8中至少一个是気。
[0009] 本发明还提供了式I所示化合物在制备治疗转移性肿瘤药物中的用途。
[0010] 进一步地，所述药物是PARP抑制剂类药物。
[0011] 进一步地，所述药物是治疗子宫癌、肺癌、胃癌、黑色素瘤或乳腺癌的药物。
[0012] 进一步地，所述药物是治疗前列腺癌、结肠癌或烦内肿瘤的药物。
【具体实施方式】
[0013] 下面通过具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不局限于此。
[0014] 下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法;所述试剂和材料，如 无特殊说明，均可从商业途径获得。
[0015] 本发明治疗转移性肿瘤的化合物选自W下任一化合物：
向500mLS口瓶中加入N，N-二甲基甲酯胺（DMF)80ml，2,3-二氨基苯甲酸（9.1g， eOmmol)，揽拌，恒压滴液漏斗滴加二氯亚讽lOg，滴加完毕后加热到30°C过夜，然后升溫至 50°C，滴加氨水水溶液75g，反应化，加入水100ml，揽拌化，冷却至室溫过夜，过滤产品并用 500ml水洗涂5次，50ml异丙醇洗涂1次，室溫真空干燥得粗品5.6g。质谱：152.2(M+H+)。
[0016] 实施例2:2，3-二氨基-5，6-二気代苯甲酯胺的合成
向50ml Schlenk管中加入重水20血，2，3-二氨基苯甲酯胺2g，碳酸氨钟3g，再加入钮碳 50mg，氨气置换气体Ξ次。100°C水浴加热72h，碱性反向柱柱层析纯化得目标产物1.3g，收 率 65%。质谱：154.2(M+H+)。
[0017] 实施例3:化合物Cl的合成
向100ml的Ξ口瓶中加入2，3-二氨基-5，6-二気代苯甲酯胺（1.6g，lOmmol)，加2-甲基 咪挫(0.95g，1 Immol)，硫粉(3.2g，lOOmmol)，170°C下揽拌化，冷却后加入二氯甲烧60ml溶 解，硅胶拌样浓缩，硅胶色谱柱，柱层析分离得到目标产物0.21g，收率9%。质谱:234.1 (M+H + )〇1h NMR (CD30D, 400 MHz, TMS): 7.82 (s，lH, 曲-H)，5.43 (s, IH,化-H)，2.60 (m, 2H，-CH2-)， 2.52 (m, 2H，-CH2-)。： 实施例4:化合物C2的合成
向100ml的Ξ 口瓶中加入2，3-二氨基-5，6-二気代苯甲酯胺（1.6g，lOmmol)，加2-甲基- 4，4-二気代咪挫（0.95g，1 Immol)，硫粉(3.2g，lOOmmol)，170°C下揽拌化，冷却后加入二氯 甲烧60ml溶解，硅胶拌样浓缩，硅胶色谱柱，柱层析分离得到目标产物0.18g，收率7.6%。质 谱：236.2(M+H+)〇1h NMR (CD30D, 400 MHz, TMS): 7.82 (s，lH, Ph-H) ， 5.52 (S, 1H, 化-H)，2.58 (m, 2H，-CH2-)。
[0018] 实施例5:化合物C3的合成
向100ml的Ξ口瓶中加入2，3-二氨基-5，6-二気代苯甲酯胺（1.6g，lOmmol)，加入2-甲 基-4,4,5,5-四気代咪挫(0.95旨，11111111〇1)，硫粉(3.2旨，100111111〇1)，170°(：下揽拌化，冷却后加 入二氯甲烧60ml溶解，硅胶拌样浓缩，硅胶色谱柱，柱层析分离得到目标产物0.12g，收率 5〇/〇。质谱：238.2(M+H+)</H NMR (CD30D, 400 MHz, TMS): 7.82 (s，lH, 化-H)，5.45 (S, IH,化-H)。
[0019] 实施例6:化合物C4的合成
向100ml的立口瓶中加入2，3-二氨基苯甲酯(3.2g，20mmol)，加入2-甲基-4，4，5，5-四 気代咪挫（0.95g，llmmol)，硫粉（3.2g，100mmol)，17(rC下揽拌6h，冷却后加入二氯甲烧 60ml溶解，硅胶拌样浓缩，硅胶色谱柱，柱层析分离得到目标产物0.12g，收率5%。质谱： 236.2(Μ+Η+)</Η NMR (CD30D, 400 MHz, TMS): 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H,陆-H), 7.82 (t, J = 8.4 Hz，IH,曲-H)，7.63 (d, J = 8.8 Hz, IH, =CH-)，5.72 (s, IH,化- H)〇
[0020] W下通过实验例具体说明本发明的化合物在治疗转移性肿瘤中的用途及其有益 效果。
[0021] 实验例a:本发明化合物的药代动力学 兔子10只，体重化g-1.化g。实验前禁食24h，自由饮水。分别灌胃5mg/mg各受试化合物， 化合物均W 5%DMS0、5%吐溫-80、90%的0.5%CMC-Na配制，给药体积为10血/kg。给药后化统一 进食。于给药后0.25，0.5,1.0,2.0,4.0,6.0,12,和2地，每个时间点随机选取3只兔子，在W 上设定的时间点于耳缘静脉取静脉血0.5mL，置于抓TA试管中，12000巧m离屯、lOmin，分离血 浆，密封保存于-20°C冰柜中。用移液枪去100化血清到干净的离屯、管中，加入乙腊(C曲CN) 稀释，并离屯、。取离心液用LC-MS检测药物浓度，结果见表1。
[0022] 表1结果表明，本发明化合物的药峰浓度高、药物吸收度较好，消除半衰期优于 ve 1 ipar ib，可W提高临床使用的药效，降低给药频次。
[0023] 实验例b:体外活性实验 在含有50mM Tris(抑为8.0)，lmM DTT和4 ml MgCh缓冲溶液中进行酶活性测定。PARP 反应包含1.5 ym[3M]-NAD+( 1.6yCi/mmol)，200nM生物素组蛋白H1，200nM slDNA，及InM PARP或4nM PARP-2酶。在加有10化L反应液的96孔板上进行SPA检测。在50uL含有PARP和DNA 的2X酶液混合物中加入50化2XNAD+基底混合物，反应开始。加入15化L 1.5mM本甲酯胺 反应停止。170化反应终止液转移到链霉亲和素包被的闪烙锻层上，溫育1小时，用微型板块 闪烁计数器计数。Ki数据由在不同浓度下受试化合物抑制率曲线确定。
[0024] 本发明化合物的体外活性
从表中可W得出结论本发明的化合物对PARP酶具有良好的抑制能力，其中化合物C2优 于对照药品Ve 1 i par i b。
[0025]综合实验数据表明，本发明制备的化合物药峰浓度高、药物吸收度较好，可W作为 PARP抑制剂，具抗肿瘤活性，尤其对转移性胃癌、肺癌、列腺癌、结肠癌或烦内肿瘤等具有良 好的治疗活性，为临床用药提供了新选择。
【主权项】
1. 式I所示的化合物：式I 其中，R1-R8分别独立选自H、D、C1-C3的烷基或部分氘代烷基。2. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于:所述R1-R8分别独立选自Η、D、C1-C3的烷 基或部分氘代烷基。3. 根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于:所述R1-R8中至少一个是氘。4. 权利要求1~3任意一项所述的化合物在制备治疗转移性肿瘤药物中的用途。5. 根据权利要求4所述的用途，其特征在于:所述药物是PARP抑制剂类药物。6. 根据权利要求4或5所述的用途，其特征在于:所述药物是治疗子宫癌、肺癌、胃癌、黑 色素瘤或乳腺癌的药物。7. 根据权利要求4或5所述的用途，其特征在于:所述药物是治疗前列腺癌、结肠癌或颅 内肿瘤的药物。
【专利摘要】本发明公开了一种治疗转移性肿瘤的化合物及其用途，如式I所示的化合物，其中，R1?R8分别独立选自H、D、C1?C3的烷基或部分氘代烷基。该化合物是在veliparib结构的基础上研发出的一种治疗转移性肿瘤的新药，可有效抑制PARP的活性。该化合物可作为治疗子宫癌、肺癌、胃癌、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌或颅内肿瘤的药物。式I。
【IPC分类】A61P35/00, A61K31/4184, C07D235/04
【公开号】CN105712937
【申请号】CN201610106954
【发明人】李健
【申请人】李健