一种合成瑞舒伐他汀钙关键中间体的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及他汀类药物，具体涉及合成瑞舒伐他汀巧关键中间体的方法。
【背景技术】
[0002] 瑞舒伐他汀巧，化学名；（3R，5S，6E) -7- [4- (4-氣苯基）-6-异丙基-2- (N-甲 基-N-甲礙醜胺基）-5-嚼巧]-3, 5-二居基-6-庚帰酸巧，作为一种IMG-CoA抑制剂，用于 治疗必血管疾病，具有强效、安全性高、副作用少、耐受性良好的特点，在降低必血管疾病风 险中发挥着重要作用。
[0003] 5-(甲醜基）-4-(4-氣苯基）-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲礙醜）氨基]嚼巧是 一个合成瑞舒伐他汀巧的重要中间体，其结构式如下（式I):
[0004]
[0005] 专利EP521471A公开了一种瑞舒伐他汀巧的合成方法，其中就涉及到所述中间体 的制备方法，该工艺的主要步骤如下所示：
[0006]
[0007] 该工艺使用了价格昂贵的4-甲基吗晰-N-氧化物、ΤΡΑΡ (过钉酸四丙基倭）及 DIBAkH，而且DIBAレH还原需要在低温下反应（-70~-4(TC )，耗能、设备和生产成本都会 很大，很不利于工业化生产。
【发明内容】
[0008] 针对现有技术存在的上述问题和缺陷，本发明的目的是提供一种合成瑞舒伐他汀 巧中间体式I的方法，该方法原料价廉易得，操作简单、成本低、反应温和，易于实现工业化 生产。
[0009] 本发明的目的是送样实现的：
[0010] 一种合成瑞舒伐他汀巧中间体式I的方法，所述中间体式I为5-(甲醜 基）-4-(4-氣苯基）-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲礙醜）氨基]嚼巧，采用如下步骤：
[0011] A)将己醇钢分批加入己醇中，揽拌使其溶解完全，分别滴加对氣基苯己丽和异了 酸己醋的己醇溶液，于5~85°C反应，制得1-(4-氣苯基）-4-甲基戊-1,3-二丽；
[001引 B)将步骤A)制得的1-(4-氣苯基）-4-甲基戊-1,3-二丽与甲基脈盐酸盐、氨氧 化钟加入到丙丽溶剂中，在氮气保护下，在65~9(TC，反应制得4-(4-氣苯基）-6-异丙 基-N-甲基嚼巧-2-胺；
[001引 C)将步骤B)制得4-(4-氣苯基）-6-异丙基-N-甲基嚼巧-2-胺加入到甲苯 中，加入Η己胺，滴加甲礙醜氯的甲苯溶液，于0~25°C反应制得4-(4-氣苯基）-6-异丙 基-2-[ (N-甲基-N-甲礙醜）氨基]嚼巧；
[0014] D)将步骤C)制得的4-(4-氣苯基）-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲礙醜）氨基] 嚼巧、Η氯氧磯和DMF在98~108°C揽拌反应，制得目标化合物。
[0015] 采用如下反应路线制的：
[0016]
[0017] 上述对氣苯己丽、异了酸己醋和氨化钢的摩尔比W 1 : 0.9~1. 1 : 1.5~4为 佳。
[0018] 上述1- (4-氣苯基）-4-甲基戊-1，3-二丽与甲基脈盐酸盐、氨氧化钟的摩尔比W 1 : 1~1. 5 : 2. 5~4为佳。
[0019] 上述4- (4-氣苯基）-6-异丙基-N-甲基嚼巧-2-胺、Η己胺和甲礙醜氯的摩尔比 W 1 : 3~5 : 1~1. 2为佳。
[0020] 上述4-(4-氣苯基）-6-异丙基-2-[(Ν-甲基-Ν-甲礙醜）氨基]嚼巧、01尸和； 氯氧磯的摩尔比: 1~1. 1 : 1~2. 5为佳。
[0021] 技术效果
[0022] 1、本发明W对氣苯己丽与异了酸己醋为起始原料，原料来源广泛，价廉易得。
[002引 2、工艺中没有使用到4-甲基吗晰-Ν-氧化物、ΤΡΑΡ (过钉酸四丙基倭）、DIBAkH 等非常昂贵的物料，有效降低了生产成本。
[0024] 3、本发明反应条件温和，能耗低，不需要特殊的反应设备，而且操作简单，可实现 一锅进行，易于规模化生产。
[0025] 4、在关环过程中没有使用到毒性巨大的孤Q(2,3-二氯-5,6-二氯基1，4苯酿）， 有效保证了操作人员的安全，符合绿色化学的理念。
[0026] 5、本发明所用溶剂价格低廉，毒性低，对操作人员的健康危害低，并且可实现同步 回收，不仅节约了成本，还保护了环境。
[0027] 总之，采用本发明方法可更好地满足工业化批量生产瑞舒伐他汀巧中间体（式I) 的要求，具有显著性工业应用价值。
【具体实施方式】
[0028] 下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明。
[0029] 实施例1 :1-(4-氣苯基）-4-甲基戊-1,3-二丽（化合物IV)的合成
[0030]
[003。 向0.化的S 口烧瓶中加入150g己醇，后分批加入6. 9g己醇钢，强烈揽拌己醇钢 溶解完全后，滴加对氣基苯己丽13.81g(0.1mol)和异了酸己醋11.62g(0.1mol)溶于80g 己醇的溶液。反应液于82°C回流反应化，再冷却至室温，揽拌过夜。大量产品析出，过滤 得类白色成品，40°C鼓风烘箱烘干至恒重，得18g，收率86%。核磁数据（lHNMR，500MHz，内 标 TMS，溶剂 CDC13)如下；1.30(d，J = 7. 0Hz，6H，邸3)，2. 61(m，lH，CH)，4. 15(s，lH，邸2)， 7. 18 ~7. 12 (m，2H，Ar-H)，7. 93 ~7. 87 (m，2H，Ar-H)。
[003引实施例2 ;4-(4-氣苯基）-6-异丙基-N-甲基嚼巧-2-胺（化合物in)的合成
[0033]
[0034] 向250ml的Η口烧瓶中加入10. 4g(0. 05mol)化合物IV、6g(0. 055mol)甲基脈盐 酸盐，8. 4g(0.15mol)氨氧化钟、100ml丙丽，升温回流反应过夜。反应结束，减压蒸傭除去 丙丽，自然冷却至l〇°C，过滤，少量丙丽淋洗滤饼，所得滤饼于5(TC真空烘箱烘干至恒重。 得灰白色固体11.4g，收率93%。核磁数据（lHNMR，500MHz，内标TMS，溶剂DMS0)如下： 1. 25 (d，J = 6. 8Hz，6H，邸3)，2. 98 (d，3H，邸3)，3. 18 (m，1H，CH)，4. 98 (S，1H，畑），6. 71 (S，1H， Ar-H)，7. 16 ~7. 10 (m，2H，Ar-H)，7. 52 ~7. 47 (m，2H，Ar-H)。
[0035] 实施例3 ;4- (4-氣苯基）-6-异丙基-2- [ (N-甲基-N-甲礙醜）氨基]嚼巧（化 合物II)的合成
[0036]
[0037] 氮气保护下，向250ml的Η口烧瓶中加入9. 8g(0. 04mol)化合物III和100ml甲 苯，冷却至5°C。，加入12. lg(0. 12mol) Η己胺，揽拌反应半小时。向反应液中缓慢滴加 5. 5g(0.048mol)甲礙醜氯溶于5ml甲苯的溶液，于ο~25°C继续揽拌反应12h。反应结束， 加入20ml甲苯、30ml纯化，浓盐酸调抑=2~3,分层得到有机层。所得有机层用50ml饱和 食盐水洗涂一次，lOg无水硫酸钢干燥，过滤。减压脱溶除去甲苯，向残留物中加入50ml甲 醇，揽拌降温至5。过滤，干燥，得llg白色固体II，产率85%。核磁数据（1HNMR，500MHz， 内标 TMS，溶剂 DMS0)如下；1.26(d，J = 6. 8Hz，6H，邸3)，3. 29(m，lH，CH)，3. 51(s，3H, N-CH3)，3. 55 (s，3H，C&S〇2)，6. 85 (s，IH，Ar-H)，7. 18 ~7. 12 (m，2H，Ar-H)，7. 93 ~7. 87 (m， 2H，Ar-H)。
[0038] 实施例4 :5-(甲醜基）-4-(4-氣苯基）-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲礙醜）氨 基]嚼巧（化合物I)的合成
[0039]
[0040] 作为优选方案的反应过程为：将1~2. 5倍量Η氯氧磯（物质的量为单位）于反 应瓶中，滴加1倍量化合物II (物质的量为单位）和1~1. 1倍量的Ν，Ν-二甲基甲醜胺混 合溶液。在98~108°C揽拌反应4~6小时，最后分离提纯得到化合物I。
[0041] 向100ml的Η口烧瓶中加入9. 2g〇). 06mol) Η氯氧磯，开启揽拌升温至9(TC，滴加 9. 7g (0. 03mol)化合物II和2. 4g (0. 033mol) N，N-二甲基甲醜胺混合溶液，滴加完毕后继续 控制反应温度98~108°C反应约4~6小时。反应结束后，降温至室温，将体系液滴加入 至50ml水中，滴加完毕大量固体析出，过滤，滤饼用水洗至近中性。所得滤饼加入20ml己 酸己醋重结晶，过滤，干燥，得7.6g白色固体I，产率72%。核磁数据ChNMR，500MHz，内标 TMS，溶剂 CDCI3)如下；1.:34 (d，J = 6. 8Hz，6扎邸3)，3.55 (s，3H，NCH3)，3.64 (s，3H，CH3S〇2), 3. 99 (m，IH，CH)，7. 20 ~7. 27 (m，2H，Ar-H)，7. 61 ~7. 66 (m，2H，Ar-H)，9. 98 (s，IH，CHO)。
[0042] 实施例5-7按照W下参数试验，其余参照实施例1-4相应步骤。
[0043]
[0044] 实施例5-7制得的化合物IV，经结构确认，与实施例1的1-(4-氣苯基）-4-甲基 戊-1，3-二丽（化合物IV)相同。
[0045] 实施例5-7制得的化合物III，经结构确认，与实施例2的4- (4-氣苯基）-6-异丙 基-N-甲基嚼巧-2-胺（化合物III)相同。
[004引实施例5-7制得的化合物II，经结构确认，与实施例3的4-(4-氣苯基）-6-异丙 基-2-[(N-甲基-N-甲礙醜）氨基]嚼巧（化合物II)相同。
[0047] 实施例5-7制得的化合物I，经结构确认，与实施例4的5-(甲醜基）-4-(4-氣苯 基）-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲礙醜）氨基]嚼巧（化合物I)相同。
[0048] 最后有必要在此说明的是；W上实施例只用于对本发明的技术方案作进一步详细 说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员在不脱离本发明的精神和 范围的情况下，应当可W做出各种修改与变更。因此本发明的保护范围应当视为所附的权 利要求书所限定的范围。
【主权项】
1. 一种合成瑞舒伐他汀钙中间体式I的方法，所述中间体式I为5-(甲酰基）-4-(4-氟 苯基）-6-异丙基-2-[ (N-甲基-N-甲磺酰）氨基]嘧啶，采用如下步骤： 将乙醇钠分批加入乙醇中，搅拌使其溶解完全，分别滴加对氟基苯乙酮和异丁酸乙酯 的乙醇溶液，于5~85°C反应，制得1-(4-氟苯基）-4-甲基戊-1，3-二酮； 将步骤A)制得的1-(4-氟苯基）-4-甲基戊-1，3-二酮与甲基胍盐酸盐、氢氧化钾加 入到丙酮溶剂中，在氮气保护下，在65~90°C，反应制得4- (4-氟苯基)-6-异丙基-N-甲 基嘧啶-2-胺； 将步骤B)制得4- (4-氟苯基）-6-异丙基-N-甲基嘧啶-2-胺加入到甲苯中，加入三 乙胺，滴加甲磺酰氯的甲苯溶液，于〇~25°C反应制得4- (4-氟苯基)-6-异丙基-2-[ (N-甲 基-N-甲磺酰）氨基]嘧啶； 将步骤C)制得的4- (4-氟苯基）-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰）氨基]嘧啶、 三氯氧磷和DMF在98~108°C搅拌反应，制得目标化合物。2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述对氟苯乙酮、异丁酸乙酯和氢化钠的摩 尔比为 1 :0· 9~1· 1 :1· 5~4。3. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述1-(4-氟苯基）-4-甲基戊-1，3-二酮 与甲基胍盐酸盐、氢氧化钾的摩尔比为1 :1~1. 5 :2. 5~4。4. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述4- (4-氟苯基）-6-异丙基-N-甲基 嘧啶-2-胺、三乙胺和甲磺酰氯的摩尔比为1 :3~5 :1~1. 2。5. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述4- (4-氟苯基)-6-异丙基-2-[ (N-甲 基-N-甲磺酰）氨基]嘧啶、DMF和三氯氧磷的摩尔比为1 :1~1. 1 :1~2. 5。
【专利摘要】本发明公开了一种合成瑞舒伐他汀钙中间体式I方法，其反应路线如下所示：本发明方法使用原料毒性低，所用溶剂可以同步回收，且没有使用到4-甲基吗啉-N-氧化物、TPAP（过钌酸四丙基铵）、DIBAL-H等非常昂贵的物料，有效降低了生产成本；反应条件温和，能耗低，不需要特殊的反应设备，而且操作简单，可实现一锅进行，易于规模化生产。
【IPC分类】C07D239/42
【公开号】CN105712939
【申请号】CN201410718004
【发明人】钟齐昌, 陈琳, 高河勇, 冉勇
【申请人】重庆安格龙翔医药科技有限公司