本发明提供一种帕博昔布晶型A的制备方法，属于化学合成技术领域。
背景技术：
帕博昔布，英文名：Palbociclib，分子式:C24H29N7O2，
CAS号:571190-30-2；化学结构：
Palbociclib是辉瑞公司开发的一种口服细胞周期素依赖性激酶(CDKs)4和6抑制剂。CDKs 4和6是细胞周期的关键调节因素，其能够触发细胞周期进展。Palbociclib的适应症为联合来曲唑用于治疗雌激素受体阳性，人类表皮生长因子受体2阴性(ER+/HER2-)绝经后晚期乳腺癌患者，作为初始的内分泌治疗为基础的方案治疗转移性疾病。
WO2014128588A1中公开了一种Palbociclib晶型A的制备方法，该方法使用“一锅法”(如下式)将化合物INB直接脱保护制备得到游离碱产物，并利用苯甲醚/正丁醇体系得到游离碱的药用A晶型。
该方法的缺点是：
1、该方法虽操作步骤少，但是所需反应温度较高(>120℃)，较难在工业上广泛应用。 并且苯甲醚工业应用很少，具有特殊难闻异味，易燃，对人的皮肤有刺激性，危害环境。
2、该“一步合成法”经历脱保护、游离碱的制备、制备晶型三个环节，该方法较容易引入未知杂质，不易实现化合物的纯化，难以保证产物的纯度。
Palbociclib作为药用原料，还需要开发更好的结晶方法，提高产物纯度，以使产品达到药用晶型的标准。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种帕博昔布(Palbociclib)晶型A的制备方法，要求简单易行，使用试剂均为常规试剂，适合工业化大生产的需求，并且产品纯度高，满足药用晶型对纯度的要求。
本发明提供的帕博昔布(Palbociclib)晶型A的制备方法为“两步法”，具体如下：
步骤1：用化合物INB作为起始物，与药学上可接受的酸反应，制备Palbociclib的盐；
步骤2：将Palbociclib的盐与强碱的水溶液反应，制备Palbociclib游离碱晶型A；
本发明合成路线如下；
反应式1：
式中，boc表示叔丁氧羰基；HR表示药学上可接受的酸。
优选的，反应式1中HR表示的酸，选自下列酸中的一种：盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、乙酸、草酸、戊酸、油酸、棕榈酸、硬脂酸、月桂酸、硼酸、苯甲酸、乳酸、苯甲磺酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、萘二酸、甲磺酸、乳酸、十二烷基磺酸、羟乙基磺酸。
进一步优选的酸包括：盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、乙酸、草酸、戊酸、苯甲酸、乳酸、苯甲磺酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、羟乙基磺酸等。
优选的，Palbociclib的盐是指其药学上可接受的盐，选自：盐酸盐、硝酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、苯甲磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘二酸盐、甲磺酸盐、乳酸盐、十二烷基磺酸盐、羟乙基磺酸盐等。
进一步优选的盐包括：盐酸盐、硝酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸氢盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、苯甲磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐等。
优选的，本发明制备方法中，步骤1的反应溶剂为低级醇-水混合溶剂，其中低级醇∶水的体积比优选在100:1～10:1，最优选80:1；反应温度为55～65℃。
优选的，本发明制备方法中，步骤2的反应溶剂为水-低级醇混合溶剂，其中低级醇的体积百分比为0～75％，水∶低级醇的体积比最优选为5:1；反应温度为室温。
优选的，所述低级醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种。
优选的，强碱的水溶液为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液或甲醇钠水溶液。
进一步优选的，本发明HR表示的酸优选羟乙基磺酸，相对应的，Palbociclib的药学上可接受的盐优选羟乙基磺酸盐。本发明人经过大量的实验发现：在步骤1中使用羟乙基磺酸得到Palbociclib的羟乙基磺酸盐，产物收率更好、纯度更高；并且在步骤2中使用Palbociclib的羟乙基磺酸盐得到Palbociclib的游离碱晶型，同样产物收率更好、纯度更高。
进一步优选的，以羟乙基磺酸为例，本发明反应路线如下：
式中，boc表示叔丁氧羰基。
本发明同时提供了一个用于制备帕博昔布晶型A的中间体化合物INC，本发明中间体化合物INC的化学名为：6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的双-羟乙基磺酸盐；结构式如下：
本发明中，化合物INB可按照WO2014128588A1中公开的方法制备。
本发明中，Palbociclib的药学上可接受盐的制备，除了用本发明公开的步骤1的方法外，还可以使用本领域技术人员掌握的其它方法制备。
进一步优选的，步骤1：用化合物INB作为起始物，与药学上可接受的酸反应，制备Palbociclib的盐，具体操作如下：
将化合物INB加入低级醇-水混合溶剂，升温至55-65℃；滴加药学上可接受的酸，药学上可接受的酸与化合物INB的摩尔比大于2:1；55-65℃持续搅拌至析出固体；过滤，得到产物。
进一步优选的，低级醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种。
进一步优选的，药学上可接受的酸优选羟乙基磺酸。
进一步优选的，步骤2用Palbociclib的盐作为起始物，与强碱的水溶液反应，制备Palbociclib游离碱晶型A，具体操作如下：
将Palbociclib的盐加入低级醇-水混合溶剂，搅拌至澄清；过滤，向滤液中滴加强碱的水溶液，调节溶液pH值>8；持续室温搅拌至析出固体，过滤；水洗滤饼；干燥滤饼后得到产物。
进一步优选的，低级醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种。
进一步优选的，强碱的水溶液选自氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、甲醇钠水溶液。
本发明制备方法的优点如下：
1、化合物INB，CAS编号866084-31-3，是合成Palbociclib的重要中间体，化合物INB上的boc(叔丁氧羰基)基团、以及丁醚基团都是保护基，在下一步反应中脱除。
现有技术WO2014128588A1中，使用“一锅法”将化合物INB直接脱保护制备得到游离碱产物，并利用苯甲醚/正丁醇体系得到游离碱的药用A晶型。该方法所需温度较高(>120℃)，且较容易引入未知杂质，不易实现化合物的纯化，难以保证产物的纯度。
本发明使用“两步法”，先用化合物INB制备Palbociclib的盐，再用Palbociclib的盐制备Palbociclib游离碱晶型A；所需温度较低，第一步反应温度55-65℃，第二步反应温度为室温。本发明制备方法简单易行、适合工业化大生产的需求，并且产品纯度高，满足药用晶型对纯度的要求。
2、现有技术WO2014128588A1中，使用了苯甲醚作为结晶溶剂，苯甲醚工业应用很少，成本高，具有特殊难闻异味，易燃，对人的皮肤有刺激性，危害环境，溶剂残留在产品中对人体有危害性。
本发明使用试剂均为常规试剂，水、低级醇(例如甲醇)等，成本低，对人体和环境危害小，后处理易于除去。
3、化合物INB与酸反应成盐的步骤中，如果酸的量不足，将会得到Palbociclib分子与酸分子1:1的单盐，或者单盐和双盐的混合盐，这种情况下，化合物INB不能充分的脱除保护基，下一步合成的Palbociclib碱的纯度和收率都受影响。
本发明在步骤1成盐的过程中加入了过量的酸，酸与化合物INB的摩尔比大于2:1，得到中间体Palbociclib的双盐，反应能够充分的脱除保护基，并且后处理容易，杂质易于除去， 下一步合成的Palbociclib碱的纯度和收率都较高。
4、本发明方法产品纯度高，产品纯度达到99.9％以上，满足药用晶型对纯度的要求。
附图说明
图1：Palbociclib游离碱晶型A的粉末X射线衍射(PXRD)图谱。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
实施例1：制备Palbociclib的盐
称取化合物INB 10克，加入甲醇230毫升，水3毫升。升温至55℃，溶液呈黄色悬浊；滴加羟乙基磺酸8.5克，溶液逐渐澄清；升温至65℃，搅拌12小时；体系析出大量固体，过滤，得到产物INC样品10.02克，收率86.4％。
实施例2：制备Palbociclib游离碱晶型A
称取实施例1产物INC 10克，加入水150毫升，甲醇30毫升，溶液澄清。过滤，母液滴加氢氧化钠溶液(5％W/W)，调节溶液pH>8。持续室温搅拌3小时，析出大量固体，过滤。得到固体，加入水150毫升，搅拌1小时，过滤，水洗。干燥后得到产物5.4克，收率84.5％。纯度99.9％。
实施例3：晶型的确定
检测实施例2产物粉末X射线衍射(PXRD)：
使用日本理学Rigaku Dmax/2400型X光多晶粉末衍射仪(条件：Cu Kα，40kV)进行测定；
PXRD图谱见说明书附图1：
PXRD图谱的峰表：