一种帕博昔布晶型A的制备方法与流程

技术特征：

1.一种帕博昔布晶型A的制备方法，包括以下步骤：

步骤1：用化合物INB作为起始物，与药学上可接受的酸反应，制备帕博昔布的盐；

步骤2：将帕博昔布的盐与强碱的水溶液反应，制备帕博昔布晶型A；

反应式为：

式中，boc表示叔丁氧羰基；HR表示药学上可接受的酸。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1的反应溶剂为低级醇-水混合溶剂；反应温度为55-65℃。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2的反应溶剂为低级醇-水混合溶剂；反应温度为室温。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1为：将化合物INB加入低级醇-水混合溶剂，其中低级醇∶水的体积比优选在100:1～10:1，最优选80:1，升温至55-65℃；滴加药学上可接受的酸，其中药学上可接受的酸与化合物INB的摩尔比大于2:1；55-65℃持续搅拌至析出固体；过滤，得到帕博昔布的盐。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2为：将帕博昔布的盐加入水-低级醇混合溶剂，其中低级醇的体积百分比为0～75％，水∶低级醇的体积比最优选为5:1，搅拌至澄清；过滤，向滤液中滴加强碱的水溶液，调节溶液pH值>8；持续室温搅拌至析出固体，过滤；水洗滤饼；干燥滤饼后得到产物。

6.根据权利要求1～5任一所述的制备方法，其特征在于，所述低级醇选自甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种。

7.根据权利要求1～5任一所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述的强碱的水溶液是氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液或甲醇钠水溶液。

8.根据权利要求1～5任一所述的制备方法，其特征在于，所述HR选自下列酸中的一种：盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、乙酸、草酸、戊酸、油酸、棕榈酸、硬脂酸、月桂酸、硼酸、苯甲酸、乳酸、苯甲磺酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、萘二酸、甲磺酸、乳酸、十二烷基磺酸和羟乙基磺酸。

9.根据权利要求1～5任一所述的制备方法，其特征在于，所述帕博昔布的盐是其盐酸盐、硝酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、苯甲磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘二酸盐、甲磺酸盐、乳酸盐、十二烷基磺酸盐或羟乙基磺酸盐。

10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述HR为羟乙基磺酸；

反应式为：

式中，boc表示叔丁氧羰基。

11.一种制备帕博昔布晶型A的中间体化合物INC，化学名为：6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的双-羟乙基磺酸盐；结构式如下：