本发明属于药物合成领域，涉及光学构型的N-甲基氨酸制备方法。
背景技术：
L构型的N-甲基氨酸在文献Tetrahedron:Asymmetry 15(2004)2841-2843中有报导，结构式如下：
在该文献中，告知具有光学构型的N-甲基氨酸是生物活性肽类化合物的关键功效组分。该文献中，一并具体研究了L构型的N-甲基氨酸的合成方法，
当然，光学构型的N-甲基氨酸除了是生物活性肽类化合物的关键功效组分外，还能作为一种中间体被用于合成其他药物中间体。如WO2013008162(申请人：Novartis AG,公开日：2013-1-17)公开了R-N-甲基氨酸合成R-2-叔丁氧羰基甲基氨酸，
鉴于光学构型的N-甲基氨酸在药物合成反应中的重要中间体地位，有必要对其制备方法进行开发，并进一步以使光学构型的N-甲基氨酸的用途能得到利 用和体现。
技术实现要素：
本发明提供的制备方法能获得光学构型的N-甲基氨酸，是一条非常经济适用的反应路线，而且，适合商业化大规模的生产。
本发明光学构型的N-甲基氨酸合成方法能用下述反应式表示，
其中R1为直链或支链的烷基，环烷基，芳基或杂环芳基；X为离去基团。
R1具体为甲基，叔丁基，苯基，吡啶基，呋喃基或噻吩基；X具体为卤素，磺酸酯基如对甲苯磺酸酯基，甲磺酸酯基。
R1优选为甲基，X优选为对甲苯磺酸酯基。
如上述反应式所述，本发明光学构型的N-甲基氨酸的制备方法采用了两种技术方案：技术方案一，由R构型的式B1化合物制备S构型的式A1化合物；技术方案二，由S构型的式B2化合物制备R构型的式A2化合物。
具体反应过程如下：
由R构型的式B1化合物与胺化试剂反应制备S构型的式A1化合物或由S构型的式B2化合物与胺化试剂反应制备R构型的式A2化合物。
其中，所述胺化试剂为甲胺，所述胺化试剂与式B1或式B2化合物的摩尔比为1～500：1，优选为3～70：1。
该反应过程的反应溶剂为醇类，醚类，卤代烷烃类，水等，优选为甲醇，乙醇，异丙醇，水，四氢呋喃，所述溶剂用量为式B1或式B2化合物的1～80倍。
所述反应的反应温度为0～100℃，优选为15～60℃。
本发明比较优选的一种实施方式为：
由S-对甲苯磺酰乳酸与胺化试剂反应制备R-N-甲基-丙氨酸，
其中胺化试剂为甲胺。
本发明另一种比较优选的实施方式为：
由R-对甲苯磺酸酰乳酸与胺化试剂反应制备S-N-甲基-丙氨酸，
其中胺化试剂为甲胺。
另外，本发明制备得到的光学构型的N-甲基丙氨酸可以经分离或不经分离的用于下一步与二碳酸二叔丁酯反应，制备光学构型的2-叔丁氧羰基甲基氨酸。
其中R1与上述定义相同。
本发明提供的制备方法有下述有益效果。首先，提供了制备光学构型的N-甲基氨酸的制备方法。第二，该制备方法通过变换反应物的构型能获得对应相反构型的N-甲基氨酸。第三，本发明提供的制备方法适合工业化规模生产并具备一定的经济效益。
具体实施方式
实施例1：
R-N-甲基-丙氨酸的合成：
在洁净的高压釜中加入63g L-对甲苯磺酰乳酸和300ml 40％的甲胺水溶液，密封高压釜，在30-40℃保温直到原料HPLC检测小于5％，反应混合物在60℃水浴下减压浓缩至剩下约150ml得到残液，通过GC含量得到21.2g R-N-甲基-丙氨酸,收率79.6％,ee值95.6％，R-N-甲基-丙氨酸不经纯化直接用于下一步反应，能够满足下步产品光学纯度质量要求。
R-N-甲基-丙氨酸的下步反应操作：
在洁净的1000ml的四口烧瓶中加入23.5g氢氧化钠和100g水，搅拌溶解，冷却到10℃以下，加入150ml甲醇，冷却到0-5℃，加入上述得到的残液，搅拌10min，在0-5℃下滴加56g BOC酸酐与100ml的甲醇液，滴毕，在5‐30℃保温过夜，保温毕，减压浓缩去除甲醇，浓缩至200ml左右，加水350ml，加入150ml石油醚萃取分层，水层冷却到0℃-5℃，用浓盐酸调pH＝2-3，加入250ml二氯甲烷萃取分层，水层再用200ml二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层用10％的盐酸洗涤一次，有机层用无水硫酸镁干燥和活性炭脱色，抽滤，浓缩干。加入50ml石油醚搅拌，冷却结晶。抽滤，用石油醚淋洗烘干，得干品,HPLC纯度98.6％，ee值99.2％。
实施例2：
在洁净的高压釜中加入63g D-对甲苯磺酰乳酸和300ml 40％的甲胺水溶液，密封高压釜，在15-30℃保温直到原料HPLC检测小于5％，反应混合物在60℃水浴下减压浓缩至剩下约150ml得到残液，通过GC含量得到21.6g S-N-甲基-丙氨酸,收率81.4％,ee值96.8％。
实施例3：
在洁净的高压釜中加入63g L-对甲苯磺酰乳酸和500ml 20％的甲胺甲醇溶液，密封高压釜，在15-30℃保温直到原料HPLC检测小于5％，反应混合物在50℃水浴下减压浓缩至干，加入200ml水再浓缩至剩下约200ml，通过GC含量得到22.1g R-N-甲基-丙氨酸,收率83.1％,ee值97％。
实施例4：
在洁净的高压釜中加入85g D-2-氯-2-苯乙酸和500ml四氢呋喃，密封高压釜，通入90g甲胺气体，在15-25℃保温直到原料HPLC检测小于5％，反应混合物在40℃水浴下减压浓缩至干，加入200ml水再浓缩至剩下约200ml，通过GC含量得到57.8g S-2-甲氨基-2-苯乙酸,收率70.0％,ee值80％。