一种达芦那韦无定型的制备方法与流程

本发明涉及医药化学技术领域，具体涉及达芦那韦无定型的制备方法。

背景技术：

在药物晶型研究开发中，多晶筛选和成盐筛选是较多的被选择的研究方式。多晶筛选是采用一定的方法使化合物在各种不同溶剂中形成多晶。多晶筛选主要运用的方法有：混悬平衡法，溶剂加热冷却法，饱和溶液自然蒸发法，反溶剂加入法。成盐筛选是药物和不同的反离子(酸或碱)反应生成盐，药物与酸碱分子之间主要以离子键形式发生作用。

达芦那韦，化学名称为[(1R,5S,6R)-2,8-二氧双环[3.3.0]-癸烷-6-基]-N-[(2S,3R)-4-[(4-氨基苯基)磺酰基-(2-甲基丙基)氨基]-3-羟基-1-苯基-丁烷-2-基]氨基甲酸酯，结构式如下：

达芦那韦是一种蛋白酶抑制剂，于2006年7月在美国以其乙醇合物的形式上市，商品名为Prezista。达芦那韦存在多晶型形式，很多厂家对具体晶型形式和无定型形式进行了研究开发，并对其进行了专利申请。

如专利申请WO2011048604(申请人：MATRIX LABORATORIES LIMITED，公开日：2011-4-28)中采用蒸发浓缩的方式制备得到了无定型。具体为溶解达芦那韦在溶剂如乙酸乙酯中，通过浓缩除去溶剂形成半固体后，加入含碳氢化合物的溶剂如正庚烷，分离即能得到达芦那韦无定型。通常，采用蒸发浓缩的方式去制备无定型存在如下缺点：一是物料易膨化，工业化生产时如需要特殊的真空设备，会导致产能降低；二是，工业化生产后，由于溶剂量的增加，会导致蒸馏时间变长，从而导致其生产周期延长，并且真空浓缩的过程中，也会产生大量的废气。

如WO2013114382中，(申请人：MYLAN LABORATORIES LTD，公开日：2013-8-8)采用将达芦那韦溶解在溶剂如乙酸乙酯中，后在其中加入反溶剂如正庚烷，制备得到了不含溶剂的达芦那韦晶型。虽然，该专利申请中采用的是反溶剂加入法，不存在真空浓缩工艺的缺点，但最终制备得到的是不含溶剂的达芦那韦晶型，而并非其无定型。

本发明提供了一种使用反溶剂去制备达芦那韦无定型的方法，不同于专利申请WO2011048604中使用真空浓缩的方式去制备无定型，虽然与WO2013114382中一样，均涉及到使用反溶剂，但是，最终制备得到的晶型形式却截然不同，WO2013114382中为不含溶剂的达芦那韦晶型形式，本发明为无定型形式。

技术实现要素：

本发明提供了一种使用反溶剂，制备达芦那韦无定型的方法，该制备方法工艺简单，无需使用特殊设备，生产周期短，产能大，适合工业化生产。

为实现本发明的技术目的，本发明采用的技术方案如下：

本发明提供的达芦那韦无定型的制备方法，包括如下步骤：

a.将达芦那韦加入到溶解溶剂中，b.溶解后，加入到反溶剂中，c.分离出达芦那韦无定型。

其中，所述溶解溶剂为酯类溶剂或酮类溶剂的单一溶剂或混合溶剂；优选地，所述溶解溶剂为酯类溶剂。所述酯类溶剂为甲酸乙酯，乙酸乙酯或醋酸异丙酯等；所述酮类溶剂为丙酮，甲基乙基酮，甲基异丁基酮或甲基正丁基酮。

所述反溶剂为含碳氢化合物的溶剂或醚类溶剂；优选地，所述反溶剂为含碳氢化合物的溶剂。所述含碳氢化合物的溶剂为C5～C12的烷烃，芳香烃溶剂或其混合物，其中，所述C5～C12的烷烃溶剂为：正庚烷，已烷，环己烷，甲基环己烷或其混合物；所述芳香烃类溶剂为甲苯或二甲苯；所述醚类溶剂为甲基叔丁基醚或异丙醚。

进一步地，本发明提供的达芦那韦无定型的制备方法，包括如下步骤：

a.将达芦那韦加入到溶解溶剂中，b.溶解后，加入到一定温度下的反溶剂中，c.分离出达芦那韦无定型。

其中，所述一定温度为-30℃～30℃，优选地，所述一定温度为-10℃～10℃。

更进一步地，本发明提供的达芦那韦无定型的制备方法，包括如下步骤：

a.将达芦那韦加入到溶解溶剂中，b.溶解并溶清后，加入到一定温度下的反溶剂中，c.分离出达芦那韦无定型。

其中，为使溶液溶清，可以搅拌溶液并升高温度。所述温度可以从室温升高到所述溶剂的沸点。

本发明的技术方案中，所述达芦那韦溶解溶剂与反相溶剂的质量比可以为1:1～50，优选地为1:1～20。

本发明比较具体的一种实施方式为：

a.将10g达芦那韦加入到溶解溶剂如50g醋酸异丙酯中，b.溶解并溶清后，加入到-10℃～10℃下的反溶剂如80g正庚烷中，c.分离出达芦那韦无定型。

本发明采用X射线粉末衍射对制备得到的达芦那韦无定型进行了检测。

本发明提供了一种使用反相溶剂结晶制备达芦那韦无定型的方法，即将达芦那韦溶液加入到已冷却的反相溶剂中析料，再分离出达芦那韦无定型。制备方法工艺简单，无需使用特殊设备，生产周期短，产能大，适于工业化生产。采用本发明的制备方法获得的产品溶解性好。

附图说明

图1为实施例1中制备得到的达芦那韦无定型的XRPD图谱；

图2为实施例2中制备得到的达芦那韦无定型的XRPD图谱。

具体实施方式

为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。

本发明所使用的检测条件：

仪器：Bruker D2Phaser X-衍射粉末衍射仪；

X射线靶材：Cu Kα(1.54184A)；

管压：30kV；

管流：10mA；

2θ扫描范围：2°—40°；

扫描速率(步时)：0.2s/step；

步长：0.02°。

实施例1：

在250ml四口瓶中加入50g醋酸异丙酯和10g达芦那韦，搅拌，升温至50-60℃；溶液溶清后，将溶液滴加至0～5℃正庚烷中，加毕后继续保温1‐3小时。抽滤，正庚烷淋洗。湿品于60℃真空烘箱干燥。得到达芦那韦无定型9.3g，纯度100.0％，收率为93.0％。其XRPD如图1所示。

实施例2：

在250ml四口瓶中加入4g丙酮和1g达芦那韦，搅拌，升温至50‐60℃；溶液溶清后，将溶液滴加至0～5℃正庚烷中，加毕后继续保温1‐3小时。抽滤，正庚烷淋洗。湿品于60℃真空烘箱干燥。得到达芦那韦无定型0.95g，纯度99.9％，收率95.0％。其XRPD如图2所示。

实施例3：

在250ml四口瓶中加入50g醋酸异丙酯和10g达芦那韦，搅拌，升温至50-60℃；溶液溶清后，将溶液滴加至-10～0℃正庚烷中，抽滤，正庚烷淋洗。湿品于60℃真空烘箱干燥。得到达芦那韦无定型9.3g，纯度100.0％，收率为93.0％。

实施例4：

在250ml四口瓶中加入50g醋酸异丙酯和10g达芦那韦，搅拌，升温至50-60℃；溶液溶清后，在5～10℃下，将溶液滴加至正庚烷中，抽滤，正庚烷淋洗。湿品于60℃真空烘箱干燥。得到达芦那韦无定型9.3g，纯度100.0％，收率为93.0％。