2-位含有手性季碳中心的3-亚甲基-2，3-二氢呋喃的合成方法与流程

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种由β-酮酸酯和三级炔丙醇酯类化合物通过不对称[3+2]环加成反应合成2-位含有手性季碳中心的的3-亚甲基-2，3-二氢呋喃类化合物的方法。

背景技术：

含有手型季碳中心的有机小分子广泛存在于许多有生物活性的天然产物和药物分子中。[a)B.M.Trost,C.Jiang,Synthesis 2006,369-396；b)T.Buyck,Q.Wang,J.Zhu,Angew.Chem.2013,125,12946–12950；Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,12714–12718；c)K.W.Quasdorf,L.E.Overman,Nature 2014,516,181-191.].但是由于季碳的空间位阻比较大，合成这种含有季碳中心的分子一直以来是化学家面对的一个挑战，不对称催化合成具有手性的季碳中心难度更大，迄今为止也只有很少的手性催化剂可以不对称合成该类分子。[a)K.Fuji,Chem.Rev.1993,93,2037-2066.b)J.Christoffers,A.Mann,Angew.Chem.,Int.Ed.2001,40,4591-4597；c)E.J.Corey,A.Guzman-Perez,Angew.Chem.,Int.Ed.1998,37,388-401；d)C.J.Douglas,L.E.Overman,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2004,101,5363-5367；e)I.Denissova,L.Barriault,Tetrahedron 2003,59,10105-10146；f)A.H.Mermerian,G.C.Fu,J.Am.Chem.Soc.2005,127,5604–5607；g)T.Fujimoto,Z.K.Endo,H.Tsuji,M.Nakamura,E.Nakamura,J.Am.Chem.Soc.2008,130,4492-4496；h)T.-S.Mei,H.H.Patel,M.S.Sigman,Nature 2014,508,340-344；i)L.Zong,S.Du,K.F.Chin,C.Wang,C.-H.Tan,Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,9390-9393.].近年来钯催化的炔丙基类化合物与双亲核试剂的反应得到了广泛的研究。[a)J.Tsuji,H.Watanable,I.Minami,I.Shimizu,J.Am.Chem.Soc.1985,107,2196-2198.b)I.Minami,M.Yuhara,H.Watanable,J.Tsuji,J.Organomet.Chem.1987,334,225-242；c)J.Tsuji,T.Mandai,Angew.Chem.Int.Ed.1995,34,2589-2612；d)L.-N.Guo,X.-H.Duan,Y.-M.Liang,Acc.Chem.Res.2011,44,111-122；e)M.Yoshida,Chem.Pharm.Bull.2012,60,285-299；f)M.Yoshida,Heterocycles 2013,87,1835-1864；g)J.Ye,S.Ma,Acc.Chem.Res.2014,47,989-1000.]但是在该领域不对称催化的研究很少，本发明则首次实现了金属钯催化的β-酮酸酯与三级炔丙醇酯类化合物的不对称[3+2]环加成反应，合成了2-位含有手性季碳中心的3-亚甲基-2，3-二氢呋喃结构，该类手性化合物的不对称催化合成尚未见文献报道。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种通过钯催化的β-酮酸酯与三级炔丙醇酯类化合物通过[3+2]不对称环加成反应来合成在2-位含有手性季碳中心的3-亚甲基-2，3-二氢呋喃类化合物的方法。本发明具有原料易得，操作简单，反应条件温和，对映选择性高等特点。

本发明提供了一种2-位含有手性季碳中心的3-亚甲基-2，3-二氢呋喃类化合物的催化不对称合成方法，以手性钯催化剂催化β-酮酸酯与三级炔丙醇酯类化合物通过[3+2]不对称环加成反应合成2-位含有手性季碳中心的3-亚甲基-2，3-二氢呋喃类化合物。

具体步骤为：

(1)手性钯催化剂的制备：氮气保护下，将钯盐与P,N-配体按摩尔比1:0.1～10在反应介质中搅拌1～2小时制得手性钯催化剂；

(2)2-位含有手性季碳中心的3-亚甲基-2，3-二氢呋喃类化合物的制备：将三级炔丙醇酯类化合物、β-酮酸酯和碱添加剂溶于反应介质中，然后将该溶液在氮气保护下加入到上述搅拌好的手性钯催化剂的溶液中，室温搅拌反应10～24小时；反应完毕，淬灭反应，萃取；干燥，减压旋蒸，柱分离，得到产物。

所述手性钯催化剂与三级炔丙醇酯类化合物的摩尔比为0.01～100％：1；

所述碱添加剂与三级炔丙醇酯类化合物的摩尔比为0～10：1；

所述β-酮酸酯与三级炔丙醇酯类化合物的摩尔比为(1～2)：1。

反应介质为甲醇、乙醇、甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺中的至少一种，优选为甲苯、1,2-二氯乙烷或二甲基亚砜中至少一种。

所述2-位含有手性季碳中心的3-亚甲基-2，3-二氢呋喃类化合物具有以下结构之一：

I和II互为对映异构体，式中：R¹，R²，R³,R⁴为C1-C40的烷基、C3～C12的环烷基或带有取代基的C3～C12环烷基、苯基及取代苯基、苄基及取代苄基、含一个或二个以上氧、硫、氮原子的五元或六元杂环芳香基团、酯基。C3～C12环烷基上的取代基、苯基上的取代基、和苄基上的取代基分别为C1～C40烷基、C1～C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基、或氰基中的一种或二种以上，取代基个数为1－5个。

所述β-酮酸酯具有以下结构：

式中：R¹,R²为与结构式I、II中R¹,R²相同基团。

所述三级炔丙基类化合物具有以下结构：

式中：R³,R⁴为与结构式I、II中R³,R⁴相同基团；X为氟、氯、溴、碘、C1～C10烷基羧酸酯、C1～C10烷基碳酸酯、C1～C10烷基磺酸酯、C1～C10烷基磷酸酯，苯基及取代苯基羧酸酯、苯基及取代苯基碳酸酯、苯基及取代苯基磺酸酯或苯基及取代苯基磷酸酯，苯基上的取代基分别为C1～C40烷基、C1～C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基、或氰基中的一种或二种以上，取代基个数为1－5个。

所述钯盐为三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物(Pd₂(dba)₃·CHCl₃)、三(二亚苄基丙酮)二钯、醋酸钯、氯化钯、硝酸钯、四(三苯基膦)钯或乙酰丙酮钯中的至少一种。优选为三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物(Pd₂(dba)₃·CHCl₃)和四(三苯基膦)钯。

所述手性P,N-配体的结构式位：

式中：R⁵，R⁶，R⁷为H，C1～C10内的烷基，C3～C8内的环烷基，苯基及取代苯基，苄基及取代苄基；取代苯基或取代苄基上的取代基为C1～C40烷基、C1～C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基、或氰基中的一种或二种以上，取代基个数为1－5个；

R⁸为C1～C40的烷基和C3～C12的环烷基，苯基及取代苯基，萘基及取代萘基，含一个或二个以上氧、硫、氮原子中的一种或二种以上的五员或六员杂环芳香基团；取代苯基或取代萘基上的取代基为C1～C40烷基、C1～C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基、或氰基中的一种或二种以上，取代基个数为1－5个。

所述的碱性添加剂为各种无机碱或有机碱；优选为叔丁醇钾、K₂CO₃、Cs₂CO₃、或K₃PO₄。

9、按照权利要求3所述2-位含有手性季碳中心的3-亚甲基-2，3-二氢呋喃类化合物的催化不对称合成方法，其特征在于：所述的催化反应条件为：

温度：60℃；

溶剂：甲苯

压力：常压；

时间：24小时。

所述手性钯催化剂与三级炔丙醇酯类化合物的摩尔比优选为1-10％:1；

所述碱添加剂与三级炔丙醇酯类化合物的摩尔比优选为1.2:1。

所述β-酮酸酯与三级炔丙醇酯类化合物的摩尔比优选为1:1。

本发明的反应方程式为：

本发明具有以下优点：

1、反应活性高、立体选择性好，反应条件温和。

2、起始原料廉价易得。

3、手性配体合成简便，催化剂廉价易得，用量少。

4、比较传统的方法，该方法可以方便地合成各种取代的2-位含有手性季碳中心的3-亚甲基-2，3-二氢呋喃类化合物。

附图说明

图1为产物Ⅱ-1的核磁共振氢谱图；

图2产物Ⅱ-1的核磁共振碳谱图；

图3为产物Ⅱ-2的核磁共振氢谱图；

图4产物Ⅱ-2的核磁共振碳谱图；

图5为产物Ⅱ-3的核磁共振氢谱图；

图6产物Ⅱ-3的核磁共振碳谱图；

图7为产物Ⅱ-4的核磁共振氢谱图；

图8产物Ⅱ-4的核磁共振碳谱图；

图9为产物Ⅱ-5的核磁共振氢谱图；

图10产物Ⅱ-5的核磁共振碳谱图；

图11为产物Ⅱ-6的核磁共振氢谱图；

图12产物Ⅱ-6的核磁共振碳谱图；

图13为产物Ⅱ-7的核磁共振氢谱图；

图14产物Ⅱ-7的核磁共振碳谱图。

具体实施方式

下面的实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。核磁共振是通过Bruker核磁共振仪测定，高效液相色谱(HPLC)是通过Agilent1100系列高效液相色谱测定。

实施例1：三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物和L-1-1络合做为催化剂催化反应，生成二氢呋喃类环加成产物Ⅱ-1。

在反应瓶中加入金属前体三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物(0.0075mmol，2.5mol％)及手性配体L-1-1(0.0165mmol，5.5mol％)，氮气保护下加入1.0毫升无水甲苯，室温搅拌1小时。将三级炔丙醇酯Ⅳ-1(0.3mmol，1equiv)，β-酮酸酯Ⅲ-1(0.3mmol，1.0equiv)和碳酸铯(0.36mmol，1.2equiv)溶于2.0毫升无水甲苯，然后将该溶液在氮气保护下加入到上述搅拌好的催化剂的溶液中，60℃搅拌反应24h。反应完毕，淬灭反应，萃取。干燥，减压旋蒸，柱层析分离得黄色油状物，90％收率，96％ee.产物Ⅱ-1的核磁共振氢谱和碳谱如图1、图2所示：

¹H NMR(400MHz,DMSO)：δ7.74-7.72(m,2H),7.55-7.31(m,8H),5.53(s,1H),4.84(s,1H),3.63(s,3H),1.86(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,DMSO):δ168.5,164.5,152.6,143.5,131.5,130.2,129.4,129.0,128.5,128.4,125.1,105.6,103.0,91.4,51.5,27.7.HPLC(Chiralcel AD-H,n-hexane/i-PrOH＝90/10,0.8ml/min,254nm,40℃):t_R(major)＝9.0min,t_R(minor)＝6.0min。

Ⅲ-1，Ⅳ-1，Ⅱ-1，L-1-1的结构式如下：

实施例2：L-2-1作为配体反应生成产物II-1

将实施例1中的配体L-1-1用配体L-2-1代替，其余同实施例1。反应得到化合物II-1，86％收率，93％ee。

L-2-1的结构式如下：

实施例3：L-4-1作为配体反应生成产物Ⅱ-1

将实施例1中的配体L-1-1用配体L-4-1代替，其余同实施例1。反应得到化合物Ⅱ-1，84％收率，90％ee。

L-4-1的结构式如下：

实施例4：L-3-1作为配体反应生成产物Ⅱ-1

将实施例1中的配体L-1-1用配体L-3-1代替，其余同实施例1。反应得到化合物Ⅱ-1，89％收率，95％ee。

L-3-1的结构式如下：

实施例5：L-5-1作为配体反应生成产物Ⅱ-1

将实施例1中配体L-1-1用配体L-5-1代替，温度为室温,其余同实施例1。得到化合物Ⅱ-1，73％收率，92％ee。

L-5-1的结构式如下：

实施例6：四(三苯基膦)钯和L-1-1催化反应生成产物Ⅱ-1

将实施例1中的三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物用四(三苯基膦)钯代替，其余同实施例1，得到化合物Ⅱ-1，88％收率，93％ee。

实施例7：醋酸钯和L-1-1催化反应生成产物Ⅱ-1

将实施例1中的三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物用醋酸钯代替，其余同实施例1，得到化合物Ⅱ-1，85％收率，96％ee。

实施例8：没有碱添加剂反应生成产物Ⅱ-1

将实施例1中的碳酸铯去掉，得到化合物Ⅱ-1，56％收率，95％ee。

实施例9：磷酸钾作为碱添加剂反应生成产物Ⅱ-1

将实施例1中的碳酸铯替换为磷酸钾，其余同实施例1，得到化合物Ⅱ-1，88％收率，96％ee。

实施例10：叔丁醇钾作为碱添加剂反应生成产物Ⅱ-1

将实施例1中的碳酸铯替换为叔丁醇钾，其余同实施例1，得到化合物Ⅱ-1，83％收率，95％ee。

实施例11：二甲基亚砜作为溶剂反应生成产物Ⅱ-1

将实施例1中的甲苯剂替换为二甲基亚砜，其余同实施例1，得到化合物 Ⅱ-1，83％收率，87％ee。

实施例12：1,2-二氯乙烷作为溶剂反应生成产物Ⅱ-1

将实施例1中的甲苯溶剂替换为1,2-二氯乙烷，其余同实施例1，得到化合物Ⅱ-1，90％收率，95％ee。

实施例13：Ⅲ-2作为底物反应生成产物Ⅱ-2

将实施例1中的β-酮酸酯Ⅲ-1替换为间氯β-酮酸酯Ⅲ-2，其余同实施例1，得到化合物Ⅱ-2，90％收率，92％ee。产物Ⅱ-2的核磁共振氢谱和碳谱如图3、图4所示：

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ7.78-7.58(m,3H),7.50-7.33(m,6H),5.56(s,1H),4.84(s,1H),3.64(s,3H),1.86(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,DMSO):δ166.8,164.2,152.2,143.3,133.2,132.2,131.2,130.4,129.1,129.0,128.4,128.1,125.2,106.5,103.9,91.8,51.6,27.6.HPLC(Chiralcel AD-H,n-hexane/i-PrOH＝90/10,0.8ml/min,254nm,40℃):t_R(major)＝7.1min,t_R(minor)＝6.0min.

Ⅲ-2，Ⅱ-2的结构式如下：

实施例14：Ⅲ-3作为底物反应生成产物Ⅱ-3

将实施例1中的β-酮酸酯Ⅲ-1替换为对氯β-酮酸酯Ⅲ-3，其余同实施例1，得到化合物Ⅱ-3，92％收率，94％ee。产物Ⅱ-3的核磁共振氢谱和碳谱如图5、图6所示：

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ7.77-7.75(m,2H),7.56-7.32(m,7H),5.54(s,1H),4.85(s,1H),3.64(s,3H),1.86(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,DMSO):δ167.3,164.3,152.4,143.4,136.2,131.3,129.0,128.9,128.6,128.4,125.1106.1,103.6,91.6,51.5,27.7.HPLC(Chiralcel AD-H,n-hexane/i-PrOH＝90/10,0.8ml/min,254nm,40℃):t_R(major)＝13.8min,t_R(minor)＝6.9min.

Ⅲ-3，Ⅱ-3的结构式如下：

实施例15：间氯三级炔丙醇酯Ⅳ-2作为底物反应生成产物Ⅱ-4

将实施例1中的三级炔丙醇酯Ⅳ-1替换为间氯三级炔丙醇酯Ⅳ-2，其余同实施例1，得到化合物Ⅱ-4，85％收率，95％ee。产物Ⅱ-4的核磁共振氢谱和碳谱如图7、图8所示：

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ7.73-7.71(m,2H),7.55-7.39(m,7H),5.54(s, 1H),4.92(s,1H),3.63(s,3H),1.87(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,DMSO):δ168.3,164.3,152.1,145.9,133.8,131.6,131.1,129.9,129.4,128.5,128.4,125.0,123.9,105.7,103.6,90.7,51.5,27.5.HPLC(Chiralcel AD-H,n-hexane/i-PrOH＝90/10,0.8ml/min,254nm,40℃):t_R(major)＝7.9min,t_R(minor)＝5.6min.

Ⅳ-2，Ⅱ-4的结构式如下：

实施例16：对氯三级炔丙醇酯Ⅳ-3作为底物反应生成产物Ⅱ-5

将实施例1中的三级炔丙醇酯Ⅳ-1替换为对氯三级炔丙醇酯Ⅳ-3，其余同实施例1，得到化合物Ⅱ-5，86％收率，93％ee。产物Ⅱ-5的核磁共振氢谱和碳谱如图9、图10所示：

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ7.73-7.71(m,2H),7.53-7.45(m,7H),5.53(s,1H),4.86(s,1H),3.63(s,3H),1.85(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,DMSO):δ168.4,164.4,152.3,142.5,133.2,131.5,130.0,129.4,129.0,128.5,127.2,105.6,103.3,90.8,51.5,27.6.HPLC(Chiralcel AD-H,n-hexane/i-PrOH＝90/10,0.8ml/min,254nm,40℃):t_R(major)＝9.5min,t_R(minor)＝6.7min.

Ⅳ-3，Ⅱ-5的结构式如下：

实施例17：乙基三级炔丙醇酯Ⅳ-4作为底物反应生成产物Ⅱ-6

将实施例1中的三级炔丙醇酯Ⅳ-1替换为乙基三级炔丙醇酯Ⅳ-4，其余同实施例1，得到化合物Ⅱ-6，81％收率，92％ee。产物Ⅱ-6的核磁共振氢谱和碳谱如图11、图12所示：

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ7.77-7.75(m,2H),7.56-7.29(m,8H),5.57(s,1H),4.93(s,1H),3.61(s,3H),2.31-2.13(m,2H),0.89(t,J＝7.2Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz,DMSO):δ169.0,164.4,150.7,143.2,131.5,130.1,129.3,129.0,128.5,128.1,124.8,106.5,102.9,94.0,51.4,33.4,8.3.HPLC(Chiralcel AD-H,n-hexane/i-PrOH＝90/10,0.8ml/min,254nm,40℃):t_R(major)＝7.4min,t_R(minor)＝6.0min.

Ⅳ-4，Ⅱ-6的结构式如下：

实施例18：环状三级炔丙醇酯Ⅳ-5作为底物反应生成产物Ⅱ-7

将实施例1中的三级炔丙醇酯Ⅳ-1替换为环状三级炔丙醇酯Ⅳ-5，其余同实施例1，得到化合物Ⅱ-7，73％收率，70％ee。产物Ⅱ-7的核磁共振氢谱和碳谱如图13、图14所示：

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ7.64-7.62(m,2H),7.50-7.41(m,3H),7.27-7.14(m,4H),5.57(s,1H),4.52(s,1H),3.66(s,3H),2.86-2.85(m,2H),2.24(dd,J＝9.7,3.9Hz,1H),1.93-1.92(m,3H)；¹³C NMR(101MHz,DMSO):δ168.3,164.5,153.8,138.1,137.4,131.3,130.5,129.4,129.2,129.0,128.9,128.3,127.1,106.2,103.2,90.3,51.4,38.3,29.1,19.2.HPLC(Chiralcel AD-H,n-hexane/i-PrOH＝90/10,0.8ml/min,254nm,40℃):t_R(major)＝10.1min,t_R(minor)＝6.4min.

Ⅳ-5，Ⅱ-7的结构式如下：

实施例19-34：反应底物适用性

本发明具有广泛的底物适用性，按照实施例1中的反应条件，许多底物能参与该反应，高收率、高立体选择性地获得含有手性季碳中心的二氢呋喃类化合物，见表1：

表1

本发明可以方便地合成各种带取代基团的2-位含有手性季碳中心的3-亚甲基-2，3-二氢呋喃类化合物，其对映体过量百分数高达98％。本发明具有操作简单、原料易得、底物适用范围广、对映选择性高等特点。