一种制备苏沃雷生的方法与流程

文档序号:12792659阅读:1957来源:国知局
本发明涉及一种制备苏沃雷生的方法。技术背景orexins(食欲素)是一种神经多肽,与睡眠-觉醒周期的调控有关,在保持人觉醒方面起重要作用。suvorexant(苏沃雷生)是一种orexins(食欲素)受体拮抗剂,该药物通过阻断orexins(食欲素)传递讯息,而达到改善患者睡眠的效果。2014.08.13,美国食品及药物管理局(fda)批准默克新型失眠药suvorexant(商品名belsomra)上市。以下文献报道了该化合物的合成方法:org.processres.dev.2011,15,367-375和wo2012148553报道的合成路线如下:该路线方法通过将三氮唑中间体(式ii)转化为活性酰氯后,在碱的作用下与获得的手性二氮杂环庚烷中间体(式i)反应得到苏沃雷生。上述路线存在以下缺点:需要将三氮唑中间体(式ii)事先处理成活性酰氯,操作较为繁琐,且活性酰氯中间体对湿度比较敏感,容易被体系中的残存水分转化回三氮唑中间体(式ii),不能与二氮杂环庚烷中间体(式i)反应得到苏沃雷生,从而以杂质形式存在,提高纯化难度,不易得到合格api。由此可见,开发新的苏沃雷生合成方法,以克服现有技术的缺陷,具有十分重要的意义。技术实现要素:本发明涉及一种苏沃雷生的制备方法。一种苏沃雷生的制备方法,概括如下:式i、ii化合物溶于溶剂中,在缩合剂和碱共同作用下发生缩合反应得到苏沃雷生,其反应式如下:在该制备方法中,反应溶剂选自非质子性溶剂,优选n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、甲苯中的一种或几种;反应所用的碱为有机碱,优选三乙胺、n-甲基吗啉、二异丙基乙基胺中的一种或几种;缩合剂选自1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(edci)、n,n’-羰基二咪唑(cdi)、1-羟基苯并三唑(hobt)、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(hoat)中的一种或几种;反应温度选自0℃~100℃,优选0℃~50℃。表1:文献所述苏沃雷生合成方法与本专利合成方法数据对比重复wo2012148553方法实施例1收率91%97%纯度95.2%98.1%最大单杂2.1%0.5%有益效果:本发明相比于现有技术,简化了繁琐的操作步骤,同时降低了体系潜在的杂质风险,提高了苏沃雷生(suvorexant)粗品的纯度;本反应条件温和,具有后处理简单,收率高,纯度高,易于工业化等优点。具体实施方式下面通过实施例的方式进一步说明本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。实施例1:将二氮杂环庚烷中间体i(75mmol)溶解于n,n-二甲基甲酰胺(75ml)中,接着降低体系温度至0~5℃后,加入三氮唑中间体ii(79mmol)、1-羟基苯并三唑(82.8mmol)、edci (82.8mmol)和三乙胺(188mmol),自然升温,室温下搅拌过夜。加入10%的柠檬酸溶液,乙酸乙酯萃取,再用5%碳酸钠溶液洗涤有机层,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩干,即得苏沃雷生32.8g,收率97%,purity:98.1%;所得产物进一步采用乙酸异丙酯和正庚烷重结晶,得白色固体31.8g,收率94%,purity:99.8%;ms(esi)m/z450.10([m+h]+)。实施例2:将二氮杂环庚烷中间体i(75mmol)溶解于n,n-二甲基甲酰胺(75ml)中,接着降低体系温度至0~5℃后,加入三氮唑中间体ii(79mmol)、hoat(82.8mmol)、edci(82.8mmol)和三乙胺(188mmol),自然升温,室温下搅拌过夜。加入10%的柠檬酸溶液,乙酸乙酯萃取,再用5%碳酸钠溶液洗涤有机层,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩干,即得苏沃雷生32.9g,收率97%,purity:98.0%;所得产物进一步采用乙酸异丙酯和正庚烷重结晶,得白色固体31.9g,收率94%,purity:99.8%。实施例3:将二氮杂环庚烷中间体i(75mmol)溶解于n,n-二甲基乙酰胺(75ml)中,接着降低体系温度至0~5℃后,加入三氮唑中间体ii(79mmol)、hobt(82.8mmol)、edci(82.8mmol)和三乙胺(188mmol),自然升温,室温下搅拌过夜。加入10%的柠檬酸溶液,乙酸乙酯萃取,再用5%碳酸钠溶液洗涤有机层,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩干,即得苏沃雷生31.9g,收率94%。实施例4:将二氮杂环庚烷中间体i(75mmol)溶解于四氢呋喃(75ml)中,接着降低体系温度至0~5℃后,加入三氮唑中间体ii(79mmol)、hobt(82.8mmol)、edci(82.8mmol)和三乙胺(188mmol),自然升温,室温下搅拌过夜。加入10%的柠檬酸溶液,乙酸乙酯萃取,再用5%碳酸钠溶液洗涤有机层,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩干,即得苏沃雷生31.2g,收率92%。实施例5:将二氮杂环庚烷中间体i(75mmol)溶解于乙腈(75ml)中,接着降低体系温度至0~5℃后,加入三氮唑中间体ii(79mmol)、hobt(82.8mmol)、edci(82.8mmol)和三乙胺(188mmol),自然升温,室温下搅拌过夜。加入10%的柠檬酸溶液,乙酸乙酯萃取,再用5%碳酸钠溶液洗涤有机层,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩干,即得苏沃雷生30.8g,收率91%。实施例6:将二氮杂环庚烷中间体i(75mmol)溶解于二氯甲烷(75ml)中,接着降低体系温度至0~5℃后,加入三氮唑中间体ii(79mmol)、hobt(82.8mmol)、edci(82.8mmol)和三乙胺(188mmol),自然升温,室温下搅拌过夜。加入10%的柠檬酸溶液,乙酸乙酯萃取,再用5%碳酸钠溶液洗涤有机层,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩干,即得苏沃雷生31.5g,收率93%。实施例7:将二氮杂环庚烷中间体i(75mmol)溶解于甲苯(75ml)中,接着降低体系温度至0~5℃后,加入三氮唑中间体ii(79mmol)、hobt(82.8mmol)、edci(82.8mmol)和三乙胺(188mmol),自然升温,室温下搅拌过夜。加入10%的柠檬酸溶液,乙酸乙酯萃取,再用5%碳酸钠溶液洗涤有机层,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩干,即得苏沃雷生29.5g,收率87%。实施例8:将二氮杂环庚烷中间体i(75mmol)溶解于n,n-二甲基甲酰胺(75ml)中,接着降低体系温度至0~5℃后,加入三氮唑中间体ii(79mmol)、hobt(82.8mmol)、edci(82.8mmol)和n-甲基吗啉(188mmol),自然升温,室温下搅拌过夜。加入10%的柠檬酸溶液,乙酸乙酯萃取,再用5%碳酸钠溶液洗涤有机层,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩干,即得苏沃雷生32.6g,收率96%。实施例9:将二氮杂环庚烷中间体i(75mmol)溶解于n,n-二甲基甲酰胺(75ml)中,接着降低体系温度至0~5℃后,加入三氮唑中间体ii(79mmol)、hobt(82.8mmol)、edci(82.8mmol)和二异丙基乙基胺(dipea)(188mmol),自然升温,室温下搅拌过夜。加入10%的柠檬酸溶液,乙酸乙酯萃取,再用5%碳酸钠溶液洗涤有机层,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩干,即得苏沃雷生32.5g,收率96%。实施例10:将二氮杂环庚烷中间体i(75mmol)溶解于n,n-二甲基甲酰胺(75ml)中,接着降低体系温度至0~5℃后,加入三氮唑中间体ii(79mmol)、n,n’-羰基二咪唑(82.8mmol)和三乙胺(188mmol),自然升温,室温下搅拌过夜。加入10%的柠檬酸溶液,乙酸乙酯萃取,再用5%碳酸钠溶液洗涤有机层,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩干,即得苏沃雷生29.1g,收率86%。实施例11:将二氮杂环庚烷中间体i(75mmol)溶解于n,n-二甲基甲酰胺(75ml)中,接着降低体系温度至0~5℃后,加入三氮唑中间体ii(79mmol)、hobt(82.8mmol)、edci(82.8mmol)和三乙胺(188mmol),继续保持在此温度下搅拌过夜。加入10%的柠檬酸溶液,乙酸乙酯萃取,再用5%碳酸钠溶液洗涤有机层,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩干,即得苏沃雷生28.2g,收率83%。实施例12:将二氮杂环庚烷中间体i(75mmol)溶解于n,n-二甲基甲酰胺(75ml)中,接着降低体系温度至0~5℃后,加入三氮唑中间体ii(79mmol)、hobt(82.8mmol)、edci(82.8mmol)和三乙胺(188mmol),升高温度至50℃,搅拌过夜。加入10%的柠檬酸溶液,乙酸乙酯萃取,再用5%碳酸钠溶液洗涤有机层,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩干,即得苏沃雷生32.4g,收率96%。实施例13:将二氮杂环庚烷中间体i(75mmol)溶解于n,n-二甲基甲酰胺(75ml)中,接着降低体系温度至0~5℃后,加入三氮唑中间体ii(79mmol)、hobt(82.8mmol)、edci(82.8mmol)和三乙胺(188mmol),升高温度至100℃,搅拌过夜。加入10%的柠檬酸溶液,乙酸乙酯萃取,再用5%碳酸钠溶液洗涤有机层,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩干,即得苏沃雷生27.5g,收率81%。当前第1页12
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