技术领域：
本发明涉及新型的n-烷基取代吲哚—咪唑盐类化合物及其制备方法，以及该化合物为活性成分的药物组合物在抗肿瘤方面的应用。
背景技术：
：
近年来，在药效团或活性化合物之间进行合理的分子杂合，作为一种药物发现的新策略，受到了合成化学及药物化学家极大的重视。通过对两种具有相同或不同药理活性的药效团进行杂合，这样的合成方法不仅能够增加对于影响某种疾病产生的受体单一靶点的亲和力，并且可以同时作用于两个或者两个以上的靶点，对疾病的治疗具有双重甚至多重的效果。许多通过分子杂合设计出来的新型化合物表现出了多样的生物活性，目前被广泛应用到各个领域。
吲哚和咪唑均为含氮杂环的结构单元，作为药效团广泛存在于天然产物及合成药物分子结构中，具有多种不同的药理活性，特别是抗肿瘤活性，显示出了广阔的应用前景。
将具有良好生物活性的吲哚与咪唑及其衍生物组合起来，形成结构新颖的吲哚—单咪唑盐类化合物，旨在寻找新型有较好药理活性的药物，目前国内外对该类化合物鲜有报道。
技术实现要素：
：
本发明的第一目的在于提供一系列n-烷基取代吲哚—咪唑盐化合物；第二目的在于提供所述的n-烷基取代吲哚—咪唑盐类化合物的制备方法；第三目的在于提供所述的n-烷基取代吲哚—咪唑盐类化合物在抗肿瘤方面的应用。
本发明的第一目的是提供一系列n-烷基取代吲哚—咪唑盐类化合物，其结构通式表示如下：
结构通式（ⅰ）:
n=1，2，3
r=2-溴苄基，4-甲基苄基，2-萘甲酰甲基；
本发明的第二目的是这样实现的，技术路线如下：
本发明制备方法包括以下步骤：
以吲哚（1）为原料，与二溴烷烃（2）在无水dmf溶剂中合成n-烷基取代吲哚（3a-3c），接着与5,6-二甲基苯并咪唑在甲苯溶剂中加热反应合成n-烷基取代吲哚—咪唑（4a-4c），在此基础上与溴代烷烃在甲苯溶剂中回流反应合成n-烷基取代吲哚—咪唑盐类化合物（5-13）。
本发明的第三目的是提供一系列抗肿瘤细胞毒活性数据。经体外抗肿瘤活性筛选，发现当5,6-二甲基苯并咪唑的3-位取代基为4-甲基苄基或2-萘甲酰甲基，且n-烷基取代吲哚和咪唑结构单元之间为戊烷时，n-烷基取代吲哚—咪唑盐类化合物具有较好的体外抗肿瘤活性。
附图说明
图1是本发明n-烷基取代吲哚—咪唑盐类化合物制备的技术路线图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
该制备方法具体包括：
a、化合物n-烷基取代吲哚的制备：
以吲哚为原料，与二溴烷烃在无水dmf溶剂中合成n-烷基取代吲哚：将吲哚溶于无水dmf中，0℃条件下加入氢氧化钠固体，用量按摩尔数比为吲哚：氢氧化钠=1：2，无水dmf的用量为20ml：1g吲哚，搅拌5分钟，再逐滴加入含二溴烷烃（1,3-二溴丙烷、1,4-二溴丁烷或1,5-二溴戊烷）的无水dmf，用量按摩尔数比为二溴烷烃：吲哚=3：1，无水dmf的用量为5ml：1ml二溴烷烃，室温下搅拌反应5小时后，加入乙酸乙酯稀释（50ml：1g底物），分别用水（50ml）和饱和食盐水（50ml）洗，有机相用无水na2so4干燥，过滤，溶剂减压浓缩后，进行硅胶柱层析，以正己烷为洗脱剂，制备得到n-烷基取代吲哚产物；
b、化合物n-烷基取代吲哚—咪唑的制备：
以n-烷基取代吲哚为原料，与5,6-二甲基苯并咪唑在甲苯中合成n-烷基取代吲哚—咪唑：将上步得到的n-烷基取代吲哚溶于甲苯中，加入三乙胺，再加入5,6-二甲基苯并咪唑，用量按摩尔数比为n-烷基取代吲哚：三乙胺：5,6-二甲基苯并咪唑=1：2：2，甲苯的用量为15ml：1gn-烷基取代吲哚，加热升温至110℃，搅拌反应24小时后，冷却至室温，溶剂减压浓缩后，进行硅胶柱层析，以二氯甲烷为洗脱剂，制备得到n-烷基取代吲哚—咪唑；
c、化合物n-烷基取代吲哚—咪唑盐的制备：
以n-烷基取代吲哚—咪唑为原料，与溴代烷烃在甲苯中合成n-烷基取代吲哚—咪唑盐：将上步得到的n-烷基取代吲哚—咪唑溶于甲苯溶剂中，搅拌下加入溴代烷烃，用量按摩尔数比为：n-烷基取代吲哚—咪唑：溴代烷烃=1：1.5，甲苯用量为50ml：1gn-烷基取代吲哚—咪唑，反应搅拌回流12-24小时，硅胶薄层层析检测反应完全后，冷却至室温，有固体沉淀析出，过滤，沉淀用乙酸乙酯（20ml）洗涤数次，干燥，制备得到n-烷基取代吲哚—咪唑盐。
实施例1
化合物5的制备：见上述制备方法a、b、c。
化合物5:分子式c27h27br2n3,产率69%.白色固体,m.p.108-109oc.irνmax(cm-1):3446,3129,2361,2052,1611,1562,1445,1384,1312,1268,1222,1129,1069,1024,957,860,743,616,563,428.1hnmr(400mhz,dmso):δ9.72(1h,s),7.75(2h,s),7.68(1h,s),7.55-7.53(1h,d,j=7.37hz),7.49-7.47(1h,d,j=7.69hz),7.41-7.35(3h,m),7.29-7.27(1h,d,j=6.73hz),7.12-7.09(1h,t,j=14.11hz),7.03-7.00(1h,t,j=13.47hz),6.43(1h,s),5.71(2h,s),4.52(2h,s),4.36(2h,s),2.43(2h,s),2.35(6h,s).13cnmr(100mhz,dsmo):δ141.82,136.61,136.54,135.57,133.26,132.87,130.92,130.37,129.64,129.56,128.58,128.47,128.30,128.16,122.91,121.14,120.55,119.14,113.34,113.17,109.87,100.89,50.20,44.66,42.80,29.22,20.08,20.01.
实施例2
化合物6的制备：见上述制备方法a、b、c。
化合物6:分子式c27h28brn3,产率63%.白色固体,m.p.164-165oc.irνmax(cm-1):3448,3128,2320,2051,1644,1561,1456,1354,1262,1128,1069,994,955,861,743,614,541.1hnmr(400mhz,dmso):δ9.79(1h,s),9.48(1h,s),7.71(1h,s),7.67(1h,s),7.55-7.53(1h,d,j=7.66hz),7.48-7.46(1h,d,j=8.06hz),7.41-7.40(1h,d,j=3.07hz),7.39(1h,s),7.37(1h,s),7.21(1h,s),7.19(1h,s),7.13-7.09(1h,m),7.04-7.00(1h,m),6.43-6.42(1h,d,j=3.04hz),5.59(2h,s),4.48-4.44(2h,t,j=14.76hz),4.38-4.34(2h,t,j=13.75hz),2.47-2.43(2h,t,j=14.29hz),2.35(3h,s),2.34(3h,s),2.27(3h,s).13cnmr(100mhz,dsmo):δ141.11,138.04,136.28,135.53,131.07,129.63,129.44,129.29,128.45,128.19,128.13,121.07,120.49,119.07,113.20,113.08,109.75,100.87,49.45,44.51,42.75,29.01,20.69,19.99,19.92.
实施例3
化合物7的制备：见上述制备方法a、b、c。
化合物7:分子式c32h30brn3o,产率54%.白色固体,m.p.124-125oc.irνmax(cm-1):3445,3127,2332,2051,1605,1560,1509,1455,1348,1314,1262,1129,1070,995,956,861,746,613,542,480,429.1hnmr(400mhz,dmso):δ9.79(1h,s),8.03(1h,s),7.96-7.88(3h,m),7.75(1h,s),7.68(1h,s),7.57-7.52(4h,m),7.49-7.47(1h,d,j=8.17hz),7.41-7.40(1h,d,j=3.10hz),7.12-7.08(1h,m),7.04-6.99(1h,m),6.43-6.42(1h,d,j=3.10hz),5.80(2h,s),4.49-4.45(2h,t,j=14.51hz),4.38-4.35(2h,t,j=13.83hz),2.48-2.43(2h,m),2.33(6h,s).13cnmr(100mhz,dsmo):δ141.42,136.45,135.61,132.77,131.64,129.75,129.54,128.82,128.58,128.21,127.96,127.78,127.38,126.82,125.68,121.20,120.62,119.20,113.27,113.21,109.87,100.98,49.92,44.66,42.85,29.10,20.11,20.05.
实施例4
化合物8的制备：见上述制备方法a、b、c。
化合物8:分子式c27h27br2n3,产率83%.白色固体,m.p.153-154oc.irνmax(cm-1):3435,3044,2324,1638,1562,1442,1350,1126,1020,848,743,553.1hnmr(400mhz,dmso):δ9.65(1h,s),7.85(1h,s),7.75-7.71(2h,m),7.54-7.52(1h,d,j=7.82hz),7.47-7.35(4h,m),7.32-7.29(1h,m),7.11-7.07(1h,m),7.02-6.98(1h,m),6.41-6.40(1h,dd,j=3.08,0.56hz),5.74(2h,s),4.51-4.48(2h,t,j=13.24hz),4.25-4.22(2h,t,j=13.24hz),2.40(3h,s),2.36(3h,s),1.89-1.78(4h,m).13cnmr(100mhz,dsmo):δ141.60,136.62,136.55,135.56,133.25,132.74,130.90,130.45,129.63,129.49,128.51,128.42,128.06,122.93,120.92,120.40,118.85,113.35,113.19,109.72,100.51,50.25,46.30,44.71,26.61,26.01,20.00,19.94.
实施例5
化合物9的制备：见上述制备方法a、b、c。
化合物9:分子式c28h30brn3,产率53%.白色固体,m.p.129-130oc.irνmax(cm-1):3443,2335,2052,1640,1608,1566,1450,1362,1266,1067,857,743,551.1hnmr(400mhz,dmso):δ9.79(1h,s),7.83(1h,s),7.78(1h,s),7.58-7.56(1h,d,j=7.53hz),7.51-7.49(1h,d,j=8.24hz),7.40-7.37(3h,m),7.23-7.21(2h,d,j=7.88hz),7.16-7.12(1h,m),7.06-7.02(1h,t,j=13.34hz),6.46-6.45(1h,d,j=3.27hz),5.66(2h,s),4.51-4.48(2h,t,j=13.40hz),4.29-4.25(2h,t,j=13.21hz),2.41(3h,s),2.40(3h,s),2.31(3h,s),1.93-1.81(4h,m).13cnmr(100mhz,dsmo):δ140.90,138.05,136.40,135.53,131.09,129.59,129.47,129.31,128.50,128.05,120.93,120.41,118.87,113.24,113.17,109.70,100.52,49.43,46.24,44.71,26.67,25.91,20.66,19.99,19.94.
实施例6
化合物10的制备：见上述制备方法a、b、c。
化合物10:分子式c33h32brn3o,产率77%.白色固体,m.p.158-159oc.irνmax(cm-1):3380,2350,1677,1457,1265,1123,1043,861,743,553.1hnmr(400mhz,dmso):δ9.58(1h,s),8.90(1h,s),8.24-8.22(1h,d,j=7.92hz),8.16-8.14(1h,d,j=8.91hz),8.10-8.04(2h,m),7.89-7.87(2h,d,j=8.91hz),7.78-7.70(2h,m),7.55-7.48(2h,m),7.39-7.38(1h,d,j=3.11hz),7.14-7.10(1h,t,j=12.73hz),4.28-4.25(2h,t,j=12.73hz),2.43(3h,s),2.37(3h,s),1.89-1.86(4h,t,j=12.34hz).13cnmr(100mhz,dsmo):δ191.15,142.10,136.57,136.36,135.60,135.57,132.02,121.03,130.85,130.54,129.69,129.39,129.09,128.71,128.54,128.10,127.90,127.43,123.32,120.98,120.43,118.90,113.43,113.11,109.78,100.57,53.05,46.33,44.74,26.61,26.03,19.99,19.97.
实施例7
化合物11的制备：见上述制备方法a、b、c。
化合物11:分子式c28h29br2n3,产率57%.白色固体,m.p.149-150oc.irνmax(cm-1):3441,2333,2051,1652,1440,1267,1068,860,742,549.1hnmr(400mhz,dmso):δ9.70-9.66(1h,m),7.91(1h,s),7.76-7.73(2h,d,j=11.57hz),7.53-7.51(1h,d,j=7.98hz),7.45-7.30(5h,m),7.11-7.07(1h,t,j=15.16hz),7.01-6.97(1h,t,j=14.76hz),6.39-6.38(1h,d,j=2.83hz),5.75(2h,s),4.45-4.43(2h,d,j=6.73hz),4.17-4.14(2h,t,j=13.46hz),2.41(3h,s),2.37(3h,s),1.92-1.89(2h,t,j=14.59hz),1.82-1.78(2h,t,j=14.59hz),1.28-1.26(2h,d,j=6.73hz).13cnmr(100mhz,dsmo):δ141.54,136.63,136.58,135.56,133.27,132.74,130.94,130.48,129.63,129.55,128.53,128.45,128.04,122.97,120.87,120.38,118.79,113.48,113.16,109.68,100.34,50.23,46.55,45.18,29.16,28.17,23.07,20.02,19.95.
实施例8
化合物12的制备：见上述制备方法a、b、c。
化合物12:分子式c29h32brn3,产率89%.白色固体,m.p.171-172oc.irνmax(cm-1):3444,2335,2051,1610,1446,1068,859,738,549.1hnmr(400mhz,dmso):δ9.86(1h,s),7.85(1h,s),7.77(1h,s),7.53-7.51(1h,d,j=8.03hz),7.44-7.37(3h,m),7.34-7.33(2h,d,j=3.14hz),7.21(1h,s),7.19(1h,s),7.11-7.07(1h,t,j=15.37hz),7.01-6.97(1h,t,j=14.67hz),6.39-6.38(1h,d,j=3.21hz),5.65(2h,s),4.44-4.40(2h,t,j=14.51hz),4.18-4.15(2h,t,j=13.85hz),2.38(3h,s),2.37(3h,s),2.27(3h,s),1.96-1.88(2h,m),1.84-1.77(2h,m),1.32-1.24(2h,m).13cnmr(100mhz,dsmo):δ140.89,138.06,136.42,136.38,135.58,131.15,129.68,129.48,129.29,128.52,128.14,128.05,120.87,120.38,118.78,113.32,113.24,109.68,100.33,49.45,46.50,45.16,29.14,28.06,23.12,20.68,20.00,19.92.
实施例9
化合物13的制备：见上述制备方法a、b、c。
化合物13:分子式c34h34brn3o,产率63%.白色固体,m.p.173-174oc.irνmax(cm-1):3443,2334,2051,1649,1448,1266,1069,1008,861,737,548.1hnmr(400mhz,dmso):δ9.63(1h,s),8.93(1h,s),8.25-8.23(1h,d,j=7.78hz),8.17-8.14(1h,d,j=8.82hz),8.10-8.07(2h,t,j=15.04hz),7.92-7.90(2h,d,j=5.19hz),7.78-7.70(2h,m),7.54-7.52(1h,d,j=7.78hz),7.47-7.45(1h,d,j=7.78hz),7.36-7.35(1h,d,j=2.59hz),7.12-7.09(1h,t,j=15.04hz),7.02-6.98(1h,t,j=15.04hz),6.48(2h,s),6.41-6.40(1h,d,j=2.76hz),4.56-4.52(2h,t,j=14.20hz),4.21-4.17(2h,t,j=13..54hz),2.43(3h,s),2.38(3h,s),1.99-1.92(2h,m),1.88-1.80(2h,m),1.37-1.30(2h,m).13cnmr(100mhz,dsmo):δ191.17,142.07,136.55,136.36,135.60,135.59,132.04,131.04,130.90,130.52,129.71,129.40,129.18,128.73,128.56,128.08,127.92,127.44,123.34,120.91,120.41,118.82,113.40,113.24,109.72,100.40,53.06,46.58,45.22,29.16,28.19,23.11,19.98.
n-烷基取代吲哚—咪唑盐的体外抗肿瘤活性细胞毒性测试
运用mtt法通过对合成的n-烷基取代吲哚—咪唑盐进行体外抗肿瘤细胞毒活性的研究。体外抗肿瘤细胞毒活性研究选用的是白血病细胞（hl-60）、肝癌细胞（smmc-7721）、肺癌细胞（a-549）、乳腺癌细胞（mcf-7）以及结肠癌细胞(sw480)这五种人体肿瘤细胞株，用顺铂（ddp）作为阳性对照进行测试，用两点法计算化合物的ic50值。
测试结果（表1）显示，与已商品化的抗癌药物—顺铂（ddp）相比较，化合物5-13对五种人体肿瘤细胞株均具有非常好的体外抗肿瘤活性。相比较于顺铂（ddp），化合物5-13对乳腺癌细胞（mcf-7）和结肠癌细胞（sw480）有较好的选择性细胞毒活性。初步的构效关系研究发现，当5,6-二甲基苯并咪唑的3-位取代基为4-甲基苄基或2-萘甲酰甲基，且n-烷基取代吲哚和咪唑结构单元之间为戊烷时，具有较好的体外抗肿瘤活性。
表1n-烷基取代吲哚—咪唑盐的抗肿瘤细胞毒活性数据（ic50，μm）
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。