本发明属于药物化学领域，具体涉及强极性非质子溶剂作为溶剂添加剂，促进的依普罗沙坦中间体2-噻吩亚甲基丙二酸二乙酯的制备方法。
发明背景
依普罗沙坦(英文名eprosartan),化学名为(e)-[[2-丁基-1-[(4-羟基苯基)甲基]-1h-咪唑-5-基]亚甲基]-2-噻吩丙酸，其结构式如下：
依普罗沙坦是史克必成公司开发的抗高血压药物。临床研究表明对轻度、中度和严重高血压病人在降低心脏收缩压与心脏舒张压两个方面均有疗效。
由于其结构的特殊性，报道的制备依普罗沙坦的方法很少，如专利ep970073中公开的合成方法，尽管缩合反应需要在低压下进行，放大生产时，保持压力也不易维持较长的时间，同时，反应的时间很长。但是，由于其对设备要求低，使用的原料较便宜，同时，未使用较危险的试剂，因此，仍然不失为一条简洁有效的合成方法，也是目前制药企业使用的主流合成路线。其中2-噻吩亚甲基丙二酸二乙酯是该路线的关键中间体，其结构式如下：
richardm.keenan等人(j.med.chem.,1993,36,1880-1892)报道了2-噻吩甲醛与丙二酸二乙酯通过knoevenagel反应合成2-噻吩亚甲基丙二酸二乙酯。该方法采用环己烷作为溶剂，但这种制备方法由于环己烷沸点较低，分水能力不佳，所以反应时间较久(20h)。paulaabeijon等人(eur.j.org.chem.,2006,3,759-764)报道了采用甲苯作为溶剂，回流温度下6.5h既可以顺利完成反应，但是，甲苯的回流温度较高，对工艺设备要求较高，同时，车间工人如果长期接触甲苯，可发生神经衰弱综合症，肝肿大等职业危害。因此，迫切需要一个方法，即可以采用环己烷替代甲苯作为反应溶剂，又可以克服环己烷作为溶剂反应时间长，纯度较低等缺点。
令人欣喜的是，boucardvalerie(macromolecules,2001,34,4308-4313)报道了对knoevenagel反应机理方面的研究。在文中，强极性非质子溶剂被实验数据证明，对该类型反应有很好的促进作用。但是，典型的强极性非质子溶剂，例如n,n-二甲基甲酰胺，不适合在制药工业中进行大规模运用，因为含n,n-二甲基甲酰胺的废水处理难度较大，容易造成环境污染。同时，knoevenagel反应是可逆反应，如果在反应过程中，不能有效地去除反应产生的水，将导致反应进行不彻底，原料将会有大量残留，但强极性非质子溶剂沸点较高，在简单的设备中，难以实现共沸除水。
本发明结合两者的优点，既利用环己烷低毒性，易回收套用等优点，也利用强极性非质子溶剂对反应的促进作用，同时，强极性非质子溶剂具有优秀的水溶性，可以在反应后处理的过程中顺利除去，而不会影响药物中间体的产品质量。
技术实现要素：
本发明提供了一种强极性非质子溶剂作为溶剂添加剂，促进的合成2-噻吩亚甲基丙二酸二乙酯的方法。其制备方法是以2-噻吩甲醛，丙二酸二乙酯作为反应物，环己烷作为溶剂，哌啶，苯甲酸作为催化剂，强极性非质子溶剂作为溶剂添加剂，在加热条件下，合成2-噻吩亚甲基丙二酸二乙酯。合成路线如下：
本发明所述的一种或者多种的强极性非质子溶剂选自：n,n-二甲基甲酰胺(dmf)，n,n-二甲基乙酰胺(dmac)，二甲基亚砜(dmso)，n-甲基吡咯烷酮(nmp)，六甲基磷酸三胺(hmpa)。
所述强极性非质子溶剂与环己烷体积比范围是0.05:1～0.5:1。
本发明的反应温度范围为70℃～85℃。
本发明报道了一种强极性非质子溶剂促进的合成2-噻吩亚甲基丙二酸二乙酯的方法。该合成方法具有反应条件温和，工艺简单，反应时间短，副产物少，收率良好，能得到高纯度产物等优点。
具体实施方式
以下的实施例在于详细说明本发明，但是不应该构成对本发明的限制。
实施例1：
2-噻吩亚甲基丙二酸二乙酯的合成：
向500ml的三口瓶中，依次加入34.6g(216mmol)丙二酸二乙酯，24.6g(219mmol)2-噻吩甲醛、2.5g(29mmol)哌啶，155ml环己烷，再投入0.1g(0.8mmol)苯甲酸，10mln,n-二甲基甲酰胺。加热至环己烷回流温度，通过分水器分水，反应5h。加入100ml水洗涤除去n,n-二甲基甲酰胺，70ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，盐水洗涤一次，硫酸钠干燥，过滤掉滤饼，滤液浓缩得到油状物51.2g，hplc纯度：95％，收率：94％。
实施例2：
2-噻吩亚甲基丙二酸二乙酯的合成：
向500ml的三口瓶中，依次加入34.6g(216mmol)丙二酸二乙酯，24.6g(219mmol)2-噻吩甲醛、2.5g(29mmol)哌啶，155ml环己烷，再投入0.1g(0.8mmol)苯甲酸，10ml二甲基亚砜。加热至环己烷回流温度，通过分水器分水，反应4h。加入100ml水洗涤除去二甲基亚砜，70ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，盐水洗涤一次，硫酸钠干燥，过滤掉滤饼，滤液浓缩得到油状物51.7g，hplc纯度：96％，收率：95％。
实施例3：
2-噻吩亚甲基丙二酸二乙酯的合成：
向500ml的三口瓶中，依次加入34.6g(216mmol)丙二酸二乙酯，24.6g(219mmol)2-噻吩甲醛、2.5g(29mmol)哌啶，155ml环己烷，再投入0.1g(0.8mmol)苯甲酸，30mln,n-二甲基甲酰胺。加热至环己烷回流温度，通过分水器分水，反应2h。加入100ml水洗涤除去n,n-二甲基甲酰胺，70ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，盐水洗涤一次，硫酸钠干燥，过滤掉滤饼，滤液浓缩得到油状物51.7g，hplc纯度：97％，收率：95％。
实施例4：
2-噻吩亚甲基丙二酸二乙酯的合成：
向500ml的三口瓶中，依次加入34.6g(216mmol)丙二酸二乙酯，24.6g(219mmol)2-噻吩甲醛、2.5g(29mmol)哌啶，155ml环己烷，再投入0.1g(0.8mmol)苯甲酸，10mln-甲基吡咯烷酮。加热至环己烷回流温度，通过分水器分水，反应3h。加入100ml水洗涤除去n-甲基吡咯烷酮，70ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，盐水洗涤一次，硫酸钠干燥，过滤掉滤饼，滤液浓缩得到油状物49.0g，hplc纯度：95％，收率：90％。
实施例5：
2-噻吩亚甲基丙二酸二乙酯的合成：
向500ml的三口瓶中，依次加入34.6g(216mmol)丙二酸二乙酯，24.6g(219mmol)2-噻吩甲醛、2.5g(29mmol)哌啶，155ml环己烷，再投入0.1g(0.8mmol)苯甲酸，5mln-甲基吡咯烷酮和5mln,n-二甲基甲酰胺。加热至环己烷回流温度，通过分水器分水，反应5h。加入100ml水洗涤除去n-甲基吡咯烷酮和n,n-二甲基甲酰胺，70ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，盐水洗涤一次，硫酸钠干燥，过滤掉滤饼，滤液浓缩得到油状物49.5g，hplc纯度：93％，收率：91％。