制备2‑氯‑5‑甲基吡啶的方法与流程

本申请要求根据2014年1月27日提交的美国临时申请号61/931,746的35 U.S.C.§119(e)的权益，其公开内容通过引用以其全部并入本文。

技术领域

本文描述的发明涉及用于制备2-氯-5-甲基吡啶的改善的方法。

2-氯-5-甲基吡啶是生产药物化合物和农药的有用的中间体。已描述了若干种制备该有用的化合物的方法。例如，参见WO1995015313及其中引用的参考文献。

已知通过使3-甲基吡啶N-氧化物与三氯氧磷反应，除了其它同分异构体2-氯-3-甲基吡啶、4-氯-3-甲基吡啶和3-氯-5-甲基吡啶之外，还获得2-氯-5-甲基吡啶(查阅Weissberger, Chemistry of Heterocyclic Compounds, Pyridine and its Derivatives, 第14卷, 增刊, 第2部分, 第112页)。该反应的主要产物是4-氯-3-甲基吡啶，并且2-氯-5-甲基吡啶的百分比通常在25%以下。美国专利号US 4897488描述了使用三氯氧磷(POCl₃)在碱性有机氮化合物和稀释剂的存在下在介于约-50 °C和50 °C之间的温度下，由3-甲基吡啶1-氧化物制备2-氯-5-甲基吡啶。此外，美国专利号5,099,025描述了2-氯-5-甲基吡啶的制备，其包括使3-甲基吡啶N-氧化物与磺酰氯或氨磺酰氯在碱性有机氮化合物和稀释剂的存在下在介于约-120 °C和150 °C之间的温度下反应。尽管这些方法提供了优于由Weissberger描述的3-甲基吡啶N-氧化物与三氯氧磷的反应的改善，但由这些方法获得的2-氯-5-甲基吡啶与2-氯-3-甲基吡啶的产率和比率使得这里仍存在对于制备产率增加和/或纯度提高的2-氯-5-甲基吡啶的改善的方法的持续需求。

本文描述的是由3-甲基吡啶N-氧化物 (II)制备产率改善且杂质(包括同分异构的2-氯-3-甲基吡啶)水平降低的2-氯-5-甲基吡啶 (I)的改善的方法。

(I)

(II)

通过以下条款描述本发明的若干示例性的实施方式：

一种制备2-氯-5-甲基吡啶的方法，所述方法包括步骤：

(a) 在约-20 °C至约20 °C的第一温度下使在稀释剂中的3-甲基吡啶N-氧化物与POCl₃和式(III)的受阻环状胺碱接触，

(III)

其中在各种情况下，从氢和C1-C4烷基中独立地选择R和R'，且其中至少一个R不是氢，且至少一个R'不是氢。

前述条款所述的方法，其进一步包括步骤：

b) 使在稀释剂中的3-甲基吡啶N-氧化物在与POCl₃，和受阻环状胺接触之前与氯化铝(AlCl₃)接触。

一种制备2-氯-5-甲基吡啶的方法，所述方法包括步骤：

(a) 在约-20 °C至约20 °C的温度下，使在稀释剂中的3-甲基吡啶N-氧化物与POCl₃、氯化铝(AlCl₃)和式(III)的受阻环状胺碱接触

(III)

其中在各种情况下，从氢和C1-C4烷基中独立地选择R和R'，且其中至少一个R不是氢，且至少一个R'不是氢。

前述两个条款中任一项所述的方法，其中每摩尔的3-甲基吡啶N-氧化物的AlCl₃的量为约0.1摩尔至约0.3摩尔。

前述条款所述的方法，其中每摩尔的3-甲基吡啶N-氧化物的AlCl₃的量为约0.2摩尔至约0.25摩尔。

前述条款中任一项所述的方法，其中所述稀释剂选自戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷、甲基环己烷、石油醚、石脑油、里格罗因(ligroin)、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、二氯苯、二乙醚、二丙醚、二异丙醚、二丁醚、甲基叔丁醚、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、四氢呋喃、二氧六环、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸戊酯、乙腈和丙腈。

前述条款中任一项所述的方法，其中所述稀释剂是二氯甲烷。

前述条款中任一项所述的方法，其中每摩尔的3-甲基吡啶N-氧化物的POCl₃的量为约1至约5摩尔。

前述条款中任一项所述的方法，其中每摩尔的3-甲基吡啶N-氧化物的POCl₃的量为约1.5至约2.5摩尔。

前述条款中任一项所述的方法，其中每摩尔的3-甲基吡啶N-氧化物的POCl₃的量为约2摩尔。

前述条款中任一项所述的方法，其中每摩尔的3-甲基吡啶N-氧化物的受阻环状胺的量为约1至约5摩尔。

前述条款中任一项所述的方法，其中每摩尔的3-甲基吡啶N-氧化物的受阻环状胺的量为约1.5至约2.5摩尔。

前述条款中任一项所述的方法，其中每摩尔的3-甲基吡啶N-氧化物的受阻环状胺的量为约2摩尔。

前述条款中任一项所述的方法，其中至少一个R和至少一个R'是甲基。

前述条款中任一项所述的方法，其中各个R和R'是甲基。

前述条款中任一项所述的方法，其进一步包括步骤：

b)将来自步骤a)的所得混合物加热至第二温度，同时通过蒸馏除去一部分稀释剂。

前述条款中任一项所述的方法，其进一步包括步骤：

c)将由步骤b)获得的混合物保持在第二温度下一段时间，其中所述第二温度为约50 °C至约150 °C。

在本文描述的任何实施方式中，每摩尔的3-甲基吡啶N-氧化物各使用大约2摩尔的三氯氧磷和受阻环状胺。

如本文所使用的稀释剂通常是指在本文描述的方法的条件下对于POCl₃、AlCl₃和受阻环状胺碱惰性的有机溶剂。可用于本文描述的方法的溶剂示例性地包括，但不限于，卤代烃或非卤代烃，例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷、甲基环己烷、石油醚、石脑油、里格罗因、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯和二氯苯、醚类例如二乙醚、二丙醚、二异丙醚、二丁醚、甲基叔丁醚、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、四氢呋喃和二氧六环，脂类例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯和乙酸戊酯，以及腈类例如乙腈和丙腈。

在本文描述的方法的任何实施方式中，最初可将3-甲基吡啶N-氧化物引入稀释剂中，并伴随搅拌和冷却，在同一时间(“同时地”、“并行”)将溶解在稀释剂中的POCl₃和同样溶解在稀释剂中的受阻环状胺以适当的速率添加到反应混合物中。在本文描述的任何实施方式中，在添加受阻环状胺之前开始添加POCl₃，使得到开始添加受阻环状胺的时候反应混合物中已经存在5%和20%之间的POCl₃。

在本文描述的方法的替代的实施方式中，可将在稀释剂中的3-甲基吡啶N-氧化物以适当的速率添加到在稀释剂中的POCl₃和受阻环状胺的混合物中。如本文所使用的“以适当的速率添加”通常表示以允许反应进行同时维持添加期间反应混合物所需的温度范围的速率添加。外部加热或冷却可用于维持所需的温度范围。

可使用本领域技术人员已知的任何常规方式进行产物的整理(work-up)和分离。在本文描述的方法的任何实施方式中，可伴随搅拌和冷却将水添加到反应混合物中，可例如通过蒸馏除去稀释剂，可用碱金属或碱土金属氢氧化物水溶液(诸如，例如氢氧化钠溶液)将水相调节至约5-6的pH，并且可通过水蒸气蒸馏从该混合物中大量移除反应产物。在一些实施方式中，水蒸气馏出物的有机部分含有产物2-氯-5-甲基吡啶。

以下实施例进一步例示本发明的特定实施方式；但是，以下示例性实施例不应以任何方式理解为限制本发明。

实施例

除了本领域中通常使用的那些缩写以外，下文中使用以下缩写，氯甲基吡啶，CMP、2-氯-5-甲基吡啶，2C5MP、2-氯-3-甲基吡啶，2C3MP、4-氯-3-甲基吡啶，4C3MP、2,2,6,6-四甲基哌啶，TMP、3-甲基-吡啶-N-氧化物，3-PNO。

在以下实施例中，在整理反应混合物后，通过水蒸气蒸馏从反应混合物中回收粗、湿氯甲基吡啶(粗产率)。

实施例1

在2-L烧瓶中装入3-甲基-吡啶-N-氧化物(3-PNO) (38.2 g, 0.35 mol)、CH₂Cl₂(742.0 g, 560 ml)，并冷却至0-5°C，向该烧瓶中添加在CH₂Cl₂ (93.3 g, 70 ml)中的10%的三氯氧磷(POCl₃) (107.4g, 0.7 mol)溶液。在0-5°C 下在3小时的时间内将剩余的POCl₃溶液和在CH₂Cl₂(92.8 g, 70 ml)中的二异辛胺(DIOA) (169.0 g, 0.7 mol)溶液添加到烧瓶中。在0-5°C下将混合物搅拌2小时。缓慢将水(105.2 g)加入烧瓶中，并且保持温度在20°C下或20°C以下。将混合物搅拌30分钟，随后通过蒸馏(600 ml)至67°C的罐温度来除去CH₂Cl₂。使混合物冷却至25°C。向反应混合物中添加20% NaOH溶液(392.2 g)至pH为5.6。随后向烧瓶中加水(101.4 g)，并通过水蒸气蒸馏回收产物。

3-PNO的转化率 = 99.9%；粗产物 = 75.1 g；2C5MP的产率 = 14%；比率2C5MP/2C3MP = 1.1/1

实施例2

在2-L烧瓶中装入3-PNO(38.2 g, 0.35 mol)和CH₂Cl₂ (742.4 g, 560 ml)。将混合物冷却至0-5°C。制备在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中的POCl₃ (108.1 g, 0.705 mol)溶液，并在0-5°C下将10%的该溶液加入烧瓶中。在0-5°C 下在3小时的时间内将剩余的POCl₃溶液和2,2,6,6-四甲基哌啶(TMP, 98.9 g, 0.7 mol)的溶液并流(co-currently)添加到烧瓶中。将混合物在0-5°C下搅拌2小时，并允许其在室温下放置过夜。小心将水(105.0 g)加入烧瓶中，保持温度在25°C下或25°C以下。将混合物搅拌30分钟。通过蒸馏至60°C的罐温度从烧瓶中除去CH₂Cl₂。向反应混合物中添加20% NaOH(405.5 g)至pH为5.2，并且保持温度在30-35°C下。通过水蒸气蒸馏回收产物。

3-PNO的转化率 = 100%；粗产物 = 41.1 g；2C5MP的产率 = 74.3%；比率2C5MP/2C3MP = 17.7/1

实施例3

在2-L烧瓶中装入3-PNO(38.2 g, 0.35 mol)和CH₂Cl₂ (744.1 g, 560 ml)。将混合物冷却至0-5°C。在0-5°C下将在CH₂Cl₂ (93.1 g, 70 ml)中的10%的POCl₃ (107.3 g, 0.7 mol)溶液添加到烧瓶中。在0-5°C 下在3小时的时间内将剩余的POCl₃溶液和在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中的二环己胺(126.9 g, 0.7 mol)溶液并流添加到烧瓶中。将混合物在0-5°C下搅拌2小时，并允许其在室温下放置过夜。小心将水(105.0 g)加入烧瓶中，并保持温度在30°C以下。将混合物搅拌30分钟。通过蒸馏至50°C的罐温度除去CH₂Cl₂。使混合物冷却至25-30°C。添加20% NaOH(380.4 g)至pH为5.2，并且保持温度在40°C以下。通过水蒸气蒸馏回收产物。

3-PNO的转化率 = 100%；粗产物 = 46.8 g；2C5MP的产率 = 63.2%；比率2C5MP/2C3MP = 5.0/1

实施例4

在2-L烧瓶中装入3-PNO(38.2 g, 0.35 mol)和CH₂Cl₂ (742.0 g, 560 ml)。将混合物冷却至0-5°C。在0-5°C下将在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中的10%的POCl₃ (107.3 g, 0.7 mol)溶液添加到烧瓶中。在0-5°C下在3小时的时间内将剩余的POCl₃溶液和在CH₂Cl₂ (93.0 g, 70 ml)中的2,6-二甲基哌啶(79.4 g, 0.7 mol)溶液并流添加到烧瓶中。将混合物在0-5°C下搅拌2小时，允许其缓慢温热至室温并在室温下放置度过周末。小心将水(105.0 g)加入烧瓶中，并保持温度在35°C下或35°C以下。将混合物搅拌30分钟。通过蒸馏直至罐温度为60°C来除去CH₂Cl₂。使混合物冷却至25°C。向反应混合物中添加20% NaOH(401.3 g)至pH为5.2，保持温度在35°C下或35°C以下。通过水蒸气蒸馏回收产物。

3-PNO的转化率 = 100%；粗产物 = 49.0 g；2C5MP的产率 = 64.9%；比率2C5MP/2C3MP = 2.9/1

实施例5

在2-L烧瓶中装入3-PNO(38.2 g, 0.35 mol)和CH₂Cl₂ (742.3 g, 560 ml)。将混合物冷却至0-5°C。在0-5°C下将在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中的10%的POCl₃ (107.3 g, 0.7 mol)溶液添加到烧瓶中。在0-5°C 下在3小时的时间内将剩余的POCl₃溶液和在CH₂Cl₂ (92.9 g, 70 ml)中的N,N-二异丙基乙胺(90.5 g, 0.7 mol)溶液并流添加到烧瓶中。将混合物在0-5°C下搅拌2小时，允许其缓慢升至室温并搅拌过夜。小心将水(105.1 g)加入烧瓶中，并保持温度在35°C下或35°C以下。将混合物搅拌30分钟。通过蒸馏直至罐温度为60°C来除去CH₂Cl₂。使混合物冷却至30°C。向反应混合物中添加20% NaOH(430.7 g)至pH为5.0，并保持温度在35°C下或35°C以下。通过水蒸气蒸馏回收产物。

3-PNO的转化率 = 100%；粗产物 = 62.6 g；2C5MP的产率 = 45.7%；比率2C5MP/2C3MP = 9.3/1

实施例6

在2-L烧瓶中装入3-PNO(38.3 g, 0.351 mol)、四甲基氯化铵(9.6 g, 0.088 mol)和CH₂Cl₂ (744.9 g, 560 ml)。将混合物冷却至0-5°C。在0-5°C下将在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中的10%的POCl₃ (107.7 g, 0.702 mol)溶液添加到烧瓶中。在0-5°C下在3小时的时间内将剩余的POCl₃溶液和在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中的二异丙胺(70.8 g, 0.7 mol)溶液并流添加到烧瓶中。将混合物在0-5°C下搅拌2小时，允许其缓慢温热至室温并搅拌过夜。小心将水(105.1 g)加入烧瓶中，并保持温度在30°C下或30°C以下。将混合物搅拌1小时。通过蒸馏至65°C的罐温度来除去CH₂Cl₂。使混合物冷却至<40°C。向反应混合物中添加20% NaOH(403.2 g)至pH为5.2，并保持温度在40°C以下。通过水蒸气蒸馏回收产物。

3-PNO的转化率 = 100%; 粗产物 = 46.1 g；2C5MP的产率 = 64.9%；比率2C5MP/2C3MP = 5.4/1

实施例7

在2-L烧瓶中装入3-PNO(38.2 g, 0.35 mol)和CH₂Cl₂ (742.0 g, 560 ml)。将混合物冷却至0-5°C。在0-5°C下将在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中的10%的POCl₃ (107.3 g, 0.7 mol)溶液添加到烧瓶中。在0-5°C下在3小时的时间内将剩余的POCl₃溶液和在CH₂Cl₂ (93.2 g, 70 ml)中的二异丙胺(35.7 g, 0.353 mol)和N,N,N,N-四甲基-1,8-萘二胺(质子海绵; 75.0 g,0.35 mol)溶液添加到烧瓶中。将混合物在0-5°C下搅拌2小时，允许其缓慢温热至室温并搅拌过夜。小心将水(105.1 g)加入烧瓶中，并保持温度在35°C以下。将混合物搅拌30分钟。通过蒸馏至60°C的罐温度除去CH₂Cl₂。使混合物冷却至40°C。在40°C下或40°C以下向反应混合物中添加20% NaOH(400.5 g)，使pH升至5.7。通过水蒸气蒸馏回收产物。

3-PNO的转化率 = 100%；粗产物 = 54.4 g；2C5MP的产率 = 63.4%；比率2C5MP/2C3MP = 5.3/1

实施例8

在2-L烧瓶中装入3-PNO(38.2 g, 0.35 mol)和CH₂Cl₂ (742.0 g, 560 ml)。将混合物冷却至0-5°C。在0-5°C下将在CH₂Cl₂ (93.1 g, 70 ml)中的10%的POCl₃ (107.3 g, 0.7 mol)溶液添加到烧瓶中。在0-5°C 下在3小时的时间内将剩余的POCl₃溶液和在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中的2,2,6,6-四甲基哌啶 (98.9 g, 0.7 mol)溶液同时添加到烧瓶中。将混合物在0-5°C下搅拌2小时，允许其缓慢温热至室温并搅拌过夜。小心将水(105.0 g)加入烧瓶中，并保持温度在40°C以下。使混合物冷却并搅拌30分钟。通过蒸馏至60°C的罐温度来除去CH₂Cl₂。将混合物冷却至35°C。在35°C下或35°C以下向反应混合物中添加20% NaOH(408.8 g)至pH为4.9。通过水蒸气蒸馏回收产物。

3-PNO的转化率 = 100%；粗产物 = 45.9 g；2C5MP的产率 = 79.8%；比率2C5MP/2C3MP = 19.6/1

实施例9

在2-L烧瓶中装入3-PNO(24.3 g, 0.223 mol)和CH₂Cl₂ (472.4 g, 356 ml)。将混合物冷却至0-5°C。在0-5°C下将在CH₂Cl₂ (59.2 g, 45 ml)中的10%的POCl₃ (68.6 g, 0.447 mol)溶液添加到烧瓶中。在0-5°C 下在3小时的时间内将剩余的POCl₃溶液和在CH₂Cl₂ (59.6 g, 45 ml)中的N-叔丁基异丙胺 (51.3 g, 0.445 mol)溶液同时添加到烧瓶中。将混合物在0-5°C下搅拌2小时，随后允许其缓慢温热至室温并搅拌过夜。小心将水(66.8 g)加入烧瓶中，同时保持温度在最大的35°C下或35°C以下。将所得混合物搅拌30分钟。将混合物加热，并通过蒸馏至68°C的罐温度来除去CH₂Cl₂。将混合物冷却至24°C。在35°C或35°C以下向反应混合物中添加20% NaOH(263.1 g)至pH为5.0。通过水蒸气蒸馏回收产物。

3-PNO的转化率 = 100%；粗产物 = 30.7 g；2C5MP的产率 = 63.5%；比率2C5MP/2C3MP = 9.1/1

实施例10

在2-L烧瓶中装入3-PNO(38.4 g, 0.352 mol)和CH₂Cl₂ (742.4 g, 560 ml)。将混合物冷却至0-5°C。在0-5°C下将在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中的10%的POCl₃ (107.5 g, 0.701 mol)溶液添加到烧瓶中。在0-5°C 下在3小时的时间内将剩余的POCl₃溶液和在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中的六甲基二硅氮烷(113.0 g, 0.7 mol)溶液同时添加到烧瓶中。将混合物在0-5°C下搅拌2小时，随后允许其缓慢温热至室温并搅拌过夜。小心将水(155.0 g)加入烧瓶中。将混合物搅拌30分钟，随后通过蒸馏至60°C的罐温度来除去CH₂Cl₂。将混合物冷却至20°C。向反应混合物中添加20% NaOH(432.2 g)至pH为5.2。通过水蒸气蒸馏回收产物。

3-PNO的转化率 = 100%；粗产物 = 67.2 g；2C5MP的产率 = 0.9%；比率2C5MP/2C3MP = 1.2/1

实施例11

在2-L烧瓶中装入3-PNO(38.2 g, 0.35 mol)和CH₂Cl₂ (742.3 g, 560 ml)。逐份地将氯化铝(AlCl₃) (11.7 g, 0.088 mol)加入烧瓶中。由于放热反应，缓慢进行溶液添加。将混合物冷却烧瓶至0-5°C。在0-5°C下将在CH₂Cl₂ (93.3 g, 70 ml)中的10%的POCl₃ (107.3 g, 0.7 mol)溶液添加到烧瓶中。在0-5°C下将剩余的POCl₃溶液和在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中的二异丙胺 (71.0 g, 0.702 mol)溶液并流添加到烧瓶中。将混合物在0-5°C下搅拌2小时，允许其缓慢温热至室温并搅拌过夜。小心将水(105.0 g)加入烧瓶中，并保持温度在35°C下或35°C以下。将混合物搅拌30分钟。通过蒸馏至60°C的罐温度来除去CH₂Cl₂。将混合物冷却至25°C。向反应混合物中添加20% NaOH(416.2 g)至pH为5.0，同时保持温度在35°C下或35°C以下。

3-PNO的转化率 = 100%；粗产物 = 50.2 g；2C5MP的产率 = 84.4%；比率2C5MP/2C3MP = 8.3/1

实施例12

在2-L烧瓶中装入3-PNO(38.2 g, 0.35 mol)和CH₂Cl₂ (742.0 g, 560 ml)。逐份地将AlCl₃ (11.7 g,0.088 mol)加入烧瓶中。放热反应。使混合物冷却烧瓶至0-5°C。在0-5°C下将在CH₂Cl₂ (92.9 g, 70 ml)中的10%的POCl₃ (107.4 g, 0.7 mol)溶液添加到烧瓶中。在0-5°C 下在3小时的时间内将剩余的POCl₃溶液和在CH₂Cl₂ (92.9 g, 70 ml)中的2,2,6,6-四甲基哌啶 (98.9 g, 0.7 mol)溶液同时添加到烧瓶中。将混合物在0-5°C下搅拌2小时，允许其缓慢温热至室温并搅拌过夜。小心将水(105.2 g)加入烧瓶中，并保持温度在35°C以下。将混合物搅拌30分钟。通过蒸馏至60°C的罐温度除去CH₂Cl₂。将混合物冷却至35°C。向烧瓶中添加20% NaOH(479.8 g)至pH为5.2，保持温度在40°C下或40°C以下。通过水蒸气蒸馏回收产物。

3-PNO的转化率 = 100%；粗产物 = 53.3 g；2C5MP的产率 = 93.5%；比率2C5MP/2C3MP = 21.7/1

实施例13

在2-L烧瓶中装入3-PNO(38.2 g, 0.35 mol)和CH₂Cl₂ (742.1 g, 560 ml)。将混合物冷却至约8°C。逐份地将AlCl₃ (15.4 g, 0.116 mol)加入烧瓶中。在添加期间使混合物的温度达到24°C。将混合物冷却至0-5°C。在0-5°C下将在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中的10%的POCl₃ (107.8 g, 0.703 mol)溶液添加到烧瓶中。在0-5°C 下在3小时的时间内将剩余的POCl₃溶液和在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中的二异丙胺 (70.9 g, 0.701 mol)溶液同时添加到烧瓶中。将混合物在0-5°C下搅拌2小时，随后允许其缓慢温热至室温。将混合物搅拌度过周末。小心将水(105.2 g)加入烧瓶中，保持温度在30°C下或30°C以下。将混合物搅拌30分钟。通过蒸馏至66°C的罐温度除去CH₂Cl₂。将混合物冷却至40°C。向烧瓶中添加20% NaOH(417.4 g)至pH为约5，保持温度在40°C下或40°C以下。通过水蒸气蒸馏回收产物。

3-PNO的转化率 = 99.9%；粗产物 = 45.8 g；2C5MP的产率 = 76.6%；比率2C5MP/2C3MP = 7.3/1

实施例14

在2-L烧瓶中装入3-PNO(38.2 g, 0.35 mol)和CH₂Cl₂ (742.0 g, 560 ml)。将混合物冷却至约0°C。逐份地将AlCl₃ (46.7 g, 0.35 mol)加入烧瓶中，保持温度在20°C以下。将混合物冷却至0-5°C。在0-5°C下将在CH₂Cl₂ (93.0 g, 70 ml)中的10%的POCl₃ (107.3 g, 0.7 mol)溶液添加到烧瓶中。在0-5°C 下在3小时的时间内将剩余的POCl₃溶液和在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中的二异丙胺 (70.8 g, 0.7 mol)溶液同时添加到烧瓶中。将混合物在0-5°C下搅拌2小时，随后允许其缓慢温热至室温并搅拌过夜。小心将水(105.1 g)加入烧瓶中，保持温度＜35°C。将混合物搅拌30分钟。通过蒸馏直至罐温度达到62°C来除去CH₂Cl₂。使混合物冷却至40°C以下。向反应混合物中添加20% NaOH(499.5 g)和额外的H₂O (150 ml)至pH为5.5。

3-PNO的转化率 = 99.8%；粗产物 = 42.3 g；2C5MP的产率 = 61.8%；比率2C5MP/2C3MP = 3.4/1

实施例15

在2-L烧瓶中装入3-PNO(76.4 g, 0.7 mol)和CH₂Cl₂ (699.0 g)。使混合物冷却至0-5°C。将AlCl₃ (21.0 g, 0.157 mol)加入烧瓶中，并在w/ CH₂Cl₂ (43.2 g)中冲洗。放热反应-温度达到25°C。将混合物冷却至0-5°C。在0-5°C 下在3小时的时间内将在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中的POCl₃(155.6 g, 1.015 mol)的溶液和在CH₂Cl₂ (92.9 g, 70 ml)中的二异丙胺 (105.5 g,1.043 mol)的溶液同时添加到烧瓶中。将混合物在0-5°C下搅拌2小时，并随后允许其缓慢温热至室温并搅拌过夜。小心将水(181.7 g)加入烧瓶中，保持温度在35°C以下。将混合物搅拌30分钟，随后通过蒸馏至60°C的罐温度除去CH₂Cl₂。将混合物冷却至40°C以下。向反应混合物中添加20% NaOH(630.4 g)至pH为5.1。通过水蒸气蒸馏回收产物。

3-PNO的转化率 = 100%；粗产物 = 86.0 g；2C5MP的产率 = 72.2%；比率2C5MP/2C3MP = 6.0/1

实施例16

在2-L烧瓶中装入3-PNO(76.4 g, 0.7 mol)和CH₂Cl₂ (600.4 g)。将混合物冷却至0-5°C。将AlCl₃ (21.0 g, 0.158 mol)加入烧瓶中，并在w/ CH₂Cl₂ (48.4 g)中冲洗。温度达到22°C。将混合物冷却至0-5°C。在0-5°C下将在CH₂Cl₂ (92.9 g, 70 ml)中的10%的POCl₃(214.7 g, 1.4 mol)溶液添加到烧瓶中。在0-5°C 下在3小时的时间内将剩余的POCl₃溶液和在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中的2,2,6,6-四甲基哌啶 (197.8 g, 1.4 mol)溶液同时添加到烧瓶中。将混合物在0-5°C下搅拌2小时，随后允许其缓慢温热至室温。将混合物搅拌过夜随后允许放置度过周末。缓慢将水(210.1 g)加入烧瓶中，保持温度在43°C下或43°C以下。将混合物搅拌30分钟。将CH₂Cl₂从反应混合物中蒸馏出来直至罐温度达到60°C。将混合物冷却至55°C。向反应混合物中添加20% NaOH(883g)至pH介于4和5之间。通过水蒸气蒸馏回收产物。向混合物中添加额外的50% NaOH (197 g)，并通过水蒸气蒸馏回收TMP。回收的TMP = 193.4 g。分析显示TMP纯度为96.5%，对应于90%回收率。

3-PNO的转化率 = 100%；粗产物 = 104.3 g；2C5MP的产率 = 94.5%；比率2C5MP/2C3MP = 28.8/1

实施例17

在2-L烧瓶中装入3-PNO(76.4 g, 0.7 mol)和CH₂Cl₂ (694.6 g, 524 ml)。将混合物冷却至0-5°C。逐份地将AlCl₃ (21.0 g, 0.158 mol)加入烧瓶中，保持温度<15°C。将混合物冷却至0-5°C。在0-5°C下将在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中的10%的POCl₃ (214.7 g, 1.4 mol)溶液添加到烧瓶中。在0-5°C 下在3小时的时间内将剩余的POCl₃溶液和在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中的2,2,6,6-四甲基哌啶 (198.1 g, 1.402 mol)溶液同时添加到烧瓶中。将混合物在0-5°C下搅拌2小时，随后允许其缓慢温热至室温。将混合物搅拌过夜随后允许放置度过周末。缓慢将水(210.1 g)加入烧瓶中，保持温度在40°C以下。通过蒸馏至65°C的罐温度除去CH₂Cl₂。使混合物冷却至45°C。向反应混合物中添加20% NaOH(700.1 g)和50% NaOH (73.6 g)至pH为4.8。通过水蒸气蒸馏回收产物。向反应混合物中添加50% NaOH (208.1 g)使pH升至>10并水蒸气蒸馏TMP。回收的TMP = 193.9 g。

3-PNO的转化率 = 100%；粗产物 = 93.4 g；2C5MP的产率 = 87.9%；比率2C5MP/2C3MP = 29.6/1

实施例18

在2-L烧瓶中装入AlCl₃ (21.0 g, 0.158 mol)和CH₂Cl₂ (649.9 g, 49 ml)。将混合物冷却至0-5°C。在0-5°C下将在CH₂Cl₂ (92 g, 70 ml)中的3-PNO (76.4 g, 0.7 mol)添加到烧瓶中。在0-5°C 下在3小时的时间内将在CH₂Cl₂ (92.9 g, 70 ml)中的POCl₃(215.0 g, 1.402 mol)的溶液和在CH₂Cl₂ (92.9 g, 70 ml)中的2,2,6,6-四甲基哌啶(新鲜批次, 197.8 g, 1.4 mol)的溶液同时添加到烧瓶中。将烧瓶保持在0-5°C下2小时，随后允许其缓慢温热至室温并搅拌过夜。小心将水(210.2 g)加入烧瓶中，维持温度在40°C以下。通过蒸馏直至罐温度达到60°C来除去CH₂Cl₂。将混合物冷却至43°C。向反应混合物中添加20% NaOH(718.7 g)和50% NaOH (71.1 g)至pH为4.9。通过使用Dean-Stark分水器进行水蒸气蒸馏回收产物。在完成产物水蒸气蒸馏之后，向烧瓶中添加额外的50% NaOH (200.9 g)以使pH增至约10。使用Dean-Stark分水器经由水蒸气蒸馏回收TMP。回收的湿TMP = 191.3g。

3-PNO的转化率 = 100%；粗产物 = 98.2 g；2C5MP的产率 = 91.1%；比率2C5MP/2C3MP = 31.6/1

实施例19

在2-L烧瓶中装入AlCl₃ (21.0 g, 0.158 mol)和CH₂Cl₂ (649 g, 490 ml)。将混合物冷却至0-5°C。在0-5°C下将在CH₂Cl₂ (92.9 g, 70 ml)中的3-PNO (76.4 g, 0.7 mol)的溶液添加到烧瓶中。在0-5°C下在3小时的时间内将在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中的POCl₃(214.7 g, 1.4 mol)的溶液和2,2,6,6-四甲基哌啶(回收自较早的反应, 198 g, 1.4 mol)同时添加到烧瓶中。将TMP溶解在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中用于添加。在添加后将反应混合物搅拌(0-5°C)2小时，并随后允许其缓慢温热至室温。将混合物搅拌过夜。小心将水(210.0 g)加入烧瓶中，保持温度在40°C以下。通过蒸馏直至罐温度达到65°C来除去CH₂Cl₂。将混合物冷却至40°C以下。向反应混合物中添加20% NaOH(720.3 g)和50% NaOH(61.6 g)至pH为4.6。通过水蒸气蒸馏回收产物。在已回收产物之后，向烧瓶中添加额外的50% NaOH(208.3 g)以使pH升至约10。通过水蒸气蒸馏回收TMP。回收的湿TMP = 195.2 g。

3-PNO的转化率 = 100%；粗产物 = 94.6 g；2C5MP的产率 = 90.3%；比率2C5MP/2C3MP = 29.8/1

实施例20

在2-L烧瓶中装入AlCl₃ (30.4 g, 0.228 mol)和CH₂Cl₂ (384.8 g, 290 ml)。将烧瓶冷却至0-5°C。在0-5°C下将在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中的3-PNO (109.2 g, 1.0 mol)的溶液添加到烧瓶中。在0-5°C 下在3小时的时间内将在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中的POCl₃(306.8 g, 2.001 mol)的溶液和在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中的回收的2,2,6,6-四甲基哌啶(lot B377/03; 282.6 g, 2.0 mol)的溶液同时添加到烧瓶中。将反应混合物在0-5°C下搅拌2小时，随后允许其缓慢温热至室温并搅拌过夜。小心将水(300.4 g)加入烧瓶中，保持温度在40°C下或40°C以下。通过蒸馏至75°C的罐温度来除去CH₂Cl₂。将混合物冷却至60°C。向反应混合物中添加20% NaOH(354.0 g)和50% NaOH (359.1 g)至pH为4.1。通过水蒸气蒸馏回收产物。在已回收产物之后，向烧瓶中添加额外的50% NaOH(300.7 g)以使pH升至约10。随后通过水蒸气蒸馏回收TMP。回收的湿TMP = 280.0 g。

3-PNO的转化率 = 100%；粗产物 = 121.2 g；2C5MP的产率 = 82.7%；比率2C5MP/2C3MP = 26.1/1

实施例21

在2-L烧瓶中装入AlCl₃ (21.3 g, 0.160 mol)和CH₂Cl₂ (650.6 g, 490 ml)。将烧瓶冷却至0-5°C。在0-5°C下将在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中的3-PNO (76.4 g, 0.7 mol)的溶液添加到烧瓶中。制备在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中的POCl₃ (215.1 g, 1.483 mol)的溶液和在CH₂Cl₂ (92.9 g, 70 ml)中的回收的2,2,6,6-四甲基哌啶 (197.8 g, 1.4 mol)的溶液。在0-5°C下将10%的TMP溶液添加到烧瓶中。随后在0-5°C 下在3小时的时间内将剩余的TMP溶液和POCl₃溶液同时添加到烧瓶中。将反应混合物在0-5°C下搅拌2小时，随后允许其缓慢温热至室温并搅拌过夜。小心将水(210.0 g)加入烧瓶中，同时维持温度在40°C以下。通过蒸馏至70°C的罐温度来除去CH₂Cl₂。将混合物冷却至60°C。向反应混合物中添加20% NaOH(720.7 g)和50% NaOH (67.0 g)至pH为4.6。通过水蒸气蒸馏回收产物。在已回收产物之后，向反应混合物中添加额外的50% NaOH(222.1 g)使pH升至9.7。通过水蒸气蒸馏回收TMP。回收的湿TMP = 99.1 g。

3-PNO的转化率 = 100%；粗产物 = 78.4 g；2C5MP的产率 = 77.5%；比率2C5MP/2C3MP = 31.3/1

实施例22

在2-L烧瓶中装入AlCl₃ (15.1 g, 0.113 mol)和CH₂Cl₂ (651.2 g, 490 ml)。将烧瓶冷却至0-5°C。在0-5°C下将在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中的3-PNO (76.4 g, 0.7 mol)的溶液添加到烧瓶中。在0-5°C下在3小时的时间内将在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中的POCl₃(214.8 g, 1.401 mol)的溶液和在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中的回收的2,2,6,6-四甲基哌啶 (lot B377/06, 197.8 g, 1.4 mol)的溶液同时添加到烧瓶中。将混合物在0-5°C下搅拌2小时，随后允许其缓慢温热至室温并搅拌度过周末。小心将水(210.3 g)加入烧瓶中，保持温度在40°C下或40°C以下。通过蒸馏直至罐温度达到75.0°C来除去CH₂Cl₂。使混合物冷却至50°C。向反应混合物中添加20% NaOH(723.7 g)和50% NaOH (59.4 g)至pH为4.9。通过水蒸气蒸馏回收产物。在完成产物水蒸气蒸馏之后，向烧瓶中添加50% NaOH(209.6 g)以使pH升至约10。通过水蒸气蒸馏收集顶部有机相来回收TMP。回收的湿TMP = 193.8 g。

3-PNO的转化率 = 100%；粗产物 = 81.4 g；2C5MP的产率 = 77.2%；比率2C5MP/2C3MP = 19.9/1

实施例23

在2-L烧瓶中装入AlCl₃ (21.0 g, 0.157 mol)和CH₂Cl₂ (186.0 g, 140 ml)。使烧瓶冷却至0-5°C。在0-5°C下将在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中的3-PNO (76.4 g, 0.7 mol)的溶液添加到烧瓶中。在0-5°C下在3小时的时间内将在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中的POCl₃(214.8 g, 1.401 mol)的溶液和在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml lot B377106)中的回收的2,2,6,6-四甲基哌啶 (197.8 g, 1.4 mol)的溶液同时添加到烧瓶中。将烧瓶在0-5°C下搅拌2小时，随后允许其缓慢温热至室温并搅拌过夜。小心将水(210.0 g)加入烧瓶中，保持温度在40°C下或40°C以下。通过蒸馏至75°C的罐温度来除去CH₂Cl₂。将混合物冷却至40°C。向反应混合物中添加20% NaOH(721.0 g)和50% NaOH (56.3 g)至pH为4.2。通过水蒸气蒸馏回收产物。在已回收产物之后，向烧瓶中添加50% NaOH(211.3 g)以使pH升至约。随后通过水蒸气蒸馏回收TMP。回收的湿TMP = 195.6 g。

3-PNO的转化率 = 100%；粗产物 = 71.8 g；2C5MP的产率 = 72.3%；比率2C5MP/2C3MP = 26.4/1

实施例24

在配备有搅拌、外部冷却和冷凝器的2升圆底烧瓶中装入二氯甲烷 (742 g)和3-甲基吡啶N-氧化物 (382 g, 0.35 mol)。随后在15分钟的时间内以小份将氯化铝(11.7 g, 0.88 mol)添加到烧瓶中。随后将内容物冷却至0至+5 °C。将三氯氧磷 (107.4 g, 0.70 mol)与二氯甲烷 (93 g)混合，并转移至注射泵并连接至2升烧瓶。将2,2,6,6-四甲基哌啶 (98.9 g, 0.7 mol)与二氯甲烷 (93 g)混合，并转移至第二注射泵并连接至2升烧瓶。启动含有三氯氧磷溶液的注射泵并在20分钟的时间内将10%的该溶液添加到2升烧瓶中。随后启动含有四甲基哌啶溶液的注射泵并共进料至2升烧瓶中。该两种溶液的添加均在3小时内完成。完成之后，将反应内容物搅拌2小时。贯穿该步骤将反应烧瓶的温度保持在0至+5 °C。缓慢将水(105 g)加入反应烧瓶中。允许温度升至35 °C。将内容物搅拌30分钟，随后通过蒸馏除去二氯甲烷。当罐温度达到60 °C时停止蒸馏。使混合物冷却至35 °C以下并缓慢向烧瓶中添加20%氢氧化钠溶液(480 g)。此刻测量反应混合物的pH 为5.2。随后通过水蒸气蒸馏移除产物和未反应的吡啶。回收的吡啶的重量为53.3 g。分析显示回收的吡啶含有0% 3-甲基吡啶N-氧化物、93.7% 2-氯-5-甲基吡啶、4.3% 2-氯-3-甲基吡啶、0.1% 4-氯-3-甲基吡啶和2.0% 3-甲基吡啶，其等同3-甲基吡啶 N-氧化物的100%转化率和向2-氯-5-甲基吡啶的94%的产率。

实施例25

向圆底烧瓶中添加680 mL二氯甲烷、161克三氯氧磷和148克2,2,6,6-四甲基哌啶。在0-5 °C下在3小时的时间内将在21 mL二氯甲烷中的76克3-甲基吡啶N-氧化物的溶液加入反应烧瓶中。允许反应混合物在0-5 °C下搅拌2小时，随后将内容物加热并从混合物中蒸馏出二氯甲烷直至罐温度达到140°C。将反应混合物保持在140 °C 下3.5小时，并随后冷却至90 °C。将二氯甲烷 (100 mL)加回到烧瓶中，并使混合物冷却至室温。缓慢将水 (310克)加入反应烧瓶中，同时维持反应温度在45°C以下。在添加水之后，通过蒸馏除去二氯甲烷直至罐温度达到70 °C。使反应混合物冷却至35 °C并向烧瓶中添加173克 50% 氢氧化钠，使pH 升至4和5之间。通过水蒸气蒸馏从反应混合物中回收粗、湿氯甲基吡啶(94.6 克)。分析显示2-氯-5-甲基吡啶的化学产率为79%，且2-氯-5-甲基吡啶/2-氯-3-甲基吡啶同分异构体比率为24/1。

向烧瓶中剩余的反应混合物中添加额外的220克 50%氢氧化钠，以使pH >9.0。继续进行水蒸气蒸馏以回收139克粗、湿2,2,6,6-四甲基哌啶。分析显示测定(assay) = 96.5%，对应于90%回收率。

对比例1

在2-L烧瓶中装入3-PNO(38.2 g, 0.35 mol)、CH₂Cl₂ (742.1 g, 560 ml)并冷却至0-5°C。将在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中的10%的POCl₃ (107.8 g, 0.703 mol)溶液添加到烧瓶中。在0-5°C 下在3小时的时间内将剩余的POCl₃溶液和在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中的二异丁胺(91.4 g, 0.707 mol)溶液并流添加到烧瓶中。将混合物在0-5°C下搅拌2小时，并允许其放置度过周末。缓慢将水(105.2 g)加入烧瓶中，保持温度在下或22°C以下。将混合物搅拌30分钟，随后通过蒸馏至70°C的罐温度来除去CH₂Cl₂。将混合物冷却至20-25°C。在20-25°C下向反应混合物中添加20% NaOH(400.0 g)至pH为7.3。通过水蒸气蒸馏回收产物。

3-PNO的转化率 = 99.7%；粗产物 = 50.1 g；2C5MP的产率 = 16%；比率2C5MP/2C3MP = 1.0/1

对比例2

在2-L烧瓶中装入3-PNO(38.2 g, 0.35 mol)、CH₂Cl₂ (742.2 g, 560 ml)。将混合物冷却至0-5°C。在0-5°C下将在CH₂Cl₂ (92.9 g, 70 ml)中的10%的POCl₃ (107.7 g, 0.702 mol)溶液添加到烧瓶中。在0-5°C下在3小时的时间内并流添加剩余的POCl₃溶液和在CH₂Cl₂ (92.9 g, 70 ml)中的三丁胺(129.9 g, 0.7 mol)溶液。将混合物在0-5°C下搅拌2小时。在室温下放置过夜。小心将水(105.0 g)加入烧瓶中，保持温度在40°C以下。通过蒸馏至70°C的罐温度来除去CH₂Cl₂。向反应混合物中添加20% NaOH(452.0 g)使pH升至5.4，保持温度在30-35°C下。通过水蒸气蒸馏回收产物。

3-PNO的转化率 = 100%；粗产物 = 105.1 g；2C5MP的产率 = 32%；比率2C5MP/2C3MP = 4.2/1

对比例3

在2-L烧瓶中装入3-PNO(38.2 g, 0.35 mol)和CH₂Cl₂ (742.3 g, 560 ml)。将混合物冷却至0-5°C。在0-5°C下将在CH₂Cl₂ (92.9 g, 70 ml)中的10%的POCl₃ (107.6 g, 0.702 mol)溶液添加到烧瓶中。在0-5°C 下在3小时的时间内将剩余的POCl₃溶液和在CH₂Cl₂ (92.8 g, 70 ml)中的二异丙胺 (DIA) (70.8 g, 0.7 mol)溶液并流添加到烧瓶中。将混合物在0-5°C下搅拌2小时，随后允许其缓慢温热至室温，同时搅拌过夜。小心将水(105.1 g)加入烧瓶中，保持温度在30°C下或30°C以下。将混合物搅拌30分钟。通过蒸馏至60°C的罐温度来除去CH₂Cl₂。使混合物冷却至35°C。向反应混合物中添加20% NaOH(413.8 g)至pH为5.3，保持温度在40°C以下。通过水蒸气蒸馏回收产物。

3-PNO的转化率 = 100%；粗产物 = 47.4 g；2C5MP的产率 = 69.4%；比率2C5MP/2C3MP = 5.3/1

对比例4

在2-L烧瓶中装入3-PNO(0.35 mol)和CH₂Cl₂ (38.2 g, 560 ml)。将混合物冷却至0-5°C。在0-5°C下将在CH₂Cl₂ (98.2 g, 70 ml)中的10%的POCl₃ (107.9 g, 0.704 mol)溶液添加到烧瓶中。在0-5°C 下在3小时的时间内将剩余的POCl₃溶液和在CH₂Cl₂ (92.9 g, 70 ml)中的三乙胺(70.9 g, 0.7 mol)溶液并流添加到烧瓶中。将混合物在0-5°C下搅拌2小时，允许其缓慢温热至室温并搅拌过夜。小心将水(105.0 g)加入烧瓶中，保持温度在40°C以下。将混合物搅拌30分钟。通过蒸馏至罐温度为60°C来除去CH₂Cl₂。将混合物冷却至25°C。向反应混合物中添加20% NaOH(428.8 g)至pH为5.0，保持温度在35°C下或35°C以下。通过水蒸气蒸馏回收产物。

3-PNO的转化率 = 100%；粗产物 = 53.6 g；2C5MP的产率 = 53.4%；比率2C5MP/2C3MP = 4.5/1

对比例5

在2-L烧瓶中装入3-PNO(38.2 g, 0.35 mol)和CH₂Cl₂ (742.3 g, 560 ml)。将混合物冷却至0-5°C。在0-5°C下将在CH₂Cl₂ (92.9 g, 70 ml)中的10%的POCl₃ (107.3 g, 0.7 mol)溶液添加到烧瓶中。在0-5°C下在3小时的时间内将剩余的POCl₃溶液和在CH₂Cl₂ (93.0 g, 70 ml)中的二异丙胺 (70.8 g, 0.7 mol)溶液并流添加到烧瓶中。将混合物在0-5°C下搅拌2.5小时。小心将水(305.8 g)加入烧瓶中，保持温度在35°C以下。将混合物转移至分液漏斗并分离层。在旋转蒸发仪上将底部有机物层浓缩以得到粗产物。

3-PNO的转化率 = 98%；粗产物 = 76.4 g；2C5MP的产率 = 37.2%；比率2C5MP/2C3MP = 6.4/1

表1

表2.

表2 (续)