其中
L是-C(O)NH-、-NHC(O)-、-S(O)2NH-、-NH-或-NHC(O)NH-；
Ar是苯基、苄基、萘基或杂芳基，所述杂芳基选自由以下各项组成的组：吡啶基、吡唑基、嘧啶基、异唑基或吡嗪基，其中Ar可以任选地被一个、两个或三个R1取代；
R1是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、氰基、环烷基、NHC(O)-低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基，或是任选地被一个或两个卤素原子、CF3O或低级烷基取代的苯基，或是任选地被卤素或低级烷基取代的呋喃基、噻唑基或噻吩基；
X是CH或O；
R是氢或卤素；
或涉及其药学上适用的酸加成盐，所有外消旋混合物，所有它们相应的对映体和/或光学异构体。
现在发现式I化合物对痕量胺相关受体(trace amine associated receptors，TAAR)，尤其是TAAR1具有良好的亲和性。
所述化合物可以用于以下疾病的治疗：抑郁症(depression)、焦虑症(anxiety disorders)、双相性精神障碍(bipolar disorder)、注意缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder)(ADHD)、应激相关障碍(stress-related disorders)、精神病性精神障碍(psychotic disorders)如精神分裂症(schizophrenia)、神经病(neurological diseases)如帕金森病(Parkinson’s disease)、神经变性疾病(neurodegenerative disorders)如阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、癫痫(epilepsy)、偏头痛(migraine)、高血压(hypertension)、精神作用物质滥用(substance abuse)和代谢性疾病(metabolic disorders)如进食障碍(eating disorders)、糖尿病(diabetes)、糖尿病并发症(diabetic complications)、肥胖症(obesity)、异常脂肪血症(dyslipidemia)、能量消耗和同化障碍(disorders of energy consumption and assimilation)、体温稳态紊乱和功能障碍(disorders and malfunction of body temperature homeostasis)、睡眠和昼夜节律障碍(disorders of sleep and circadian rhythm)、以及心血管疾病(cardiovascular disorders)。
对于可以结合至肾上腺素能受体的化合物报道的一些生理效应(即心血管效应、低血压、镇静诱导)(WO02/076950，WO97/12874或EP 0717 037)在旨在治疗如上所述的中枢神经系统疾病的药物的情况下可能被认为是不适宜的副作用。因此，适宜的是获得与肾上腺素能受体比较对于TAAR1受体具有选择性的药物。本发明的目标物对TAAR1受体显示超过肾上腺素能受体的选择性，尤其是与人类和大鼠α1和α2肾上腺素能受体比较的良好选择性。
经典的生物胺(血清素，去甲肾上腺素，肾上腺素，多巴胺，组胺)在中枢和外周神经系统中作为神经递质发挥重要的作用[1]。它们的合成和储存，以及它们在释放后的降解和再吸收被严格调节。已知生物胺水平的不平衡在很多病理情况下是造成改变的脑功能的原因[2-5]。第二类的内源胺化合物，即通常所说的痕量胺(TA)与经典的生物胺在结构、新陈代谢和亚细胞定位方面显著地重叠。TA包括对-酪胺、β-苯基乙胺、色胺和章鱼胺，并且它们在哺乳动物神经系统中以通常比经典的生物胺低的水平存在[6]。
它们的调节异常与多种精神病学疾病相关，如精神分裂症和抑郁症[7]，以及其他病情如注意缺陷多动障碍、偏头痛、帕金森病、精神作用物质滥用和进食障碍[8，9]。
长期以来，TA特异性受体仅是基于人类和其他哺乳动物的CNS中解剖学上离散的高亲和性TA结合部位而猜测的[10，11]。因此，TA的药理学作用被认为是经由众所周知的经典生物胺的机制通过如下而介导的：或者通过引起它们的释放、抑制它们的再吸收或者通过与它们的受体体系“交叉反应”介导[9，12，13]。随着近来GPCR新家族的数个成员，即痕量胺相关受体(TAAR)的识别，该观点明显地改变[7，14]。在人类中存在9种TAAR基因(包括3种假基因)并且在小鼠中存在16种基因(包括1种假基因)。TAAR基因不含有内含子(有一个例外，TAAR2含有1个内含子)并且在相同的染色体节段上位于彼此相临的位置。受体基因的系统发育关系，与深入的GPCR药效团相似性比较和药理学数据一致，暗示这些受体形成三个不同的亚族[7，14]。TAAR1在人类与啮齿类之间高度保守的四种基因(TAAR1-4)的第一亚类中。TA经由Gα活化TAAR1。已显示TA的调节异常对多种疾病的病因学有贡献，所述多种疾病如抑郁症、精神病、注意缺陷多动障碍、精神作用物质滥用、帕金森病、偏头痛、进食障碍、代谢性疾病，并且因此TAAR1配体对于这些疾病的治疗具有很高的潜在可能。
因此，对于增加关于痕量胺相关受体的知识存在广泛的兴趣。
使用的参考文献：
1 Deutch，A.Y.和Roth，R.H.(1999)Neurotransmitters.于Fundamental Neuroscience(第2版)(Zigmond，M.J.，Bloom，F.E.，Landis，S.C.，Roberts，J.L和Squire，L.R.编辑)中，第193-234页，Academic Press；
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本发明的目标是式I的新化合物和它们的药用盐，它们用于制备药物的用途，所述药物用于治疗与痕量胺相关受体的生物学功能相关的病症，它们的制备，以及基于根据本发明的化合物的用于病症的控制或预防中的药物，所述病症如抑郁症、焦虑症、双相性精神障碍、注意缺陷多动障碍、应激相关障碍、精神病性精神障碍如精神分裂症、神经病如帕金森病、神经变性疾病如阿尔茨海默病、癫病、偏头痛、精神作用物质滥用和代谢性疾病如进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、异常脂肪血症、能量消耗和同化障碍、体温稳态紊乱和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍、以及心血管疾病。
使用本发明的化合物的优选适应证是抑郁症、精神病、帕金森病、焦虑症、注意缺陷多动障碍(ADHD)以及糖尿病。
如本文所使用的，术语“低级烷基”表示含有1-7个碳原子的饱和直链或支链基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的烷基基团是具有1-4个碳原子的基团。
如本文所使用的，术语“低级烷氧基”表示其中烷基残基如上面所定义并且其经由氧原子连接的基团。
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。优选的卤素基团是氟。
如本文所使用的，术语“卤素取代的低级烷基”表示如对于术语“低级烷基”所限定的包含1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，其中至少一个氢原子被卤素原子代替。优选的卤素原子是氟。此种基团的实例有CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3或CH2CHF2。
如本文所使用的，术语″被卤素取代的低级烷氧基”表示如上文限定的低级烷氧基，其中至少一个氢原子被卤素原子替代。此种基团的实例有OCF3、OCHF2、OCH2F、OCH2CF3或OCH2CHF2。
术语“环烷基”表示包含3至6个碳原子的饱和的碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“药用酸加成盐”包括与无机和有机酸的盐，所述无机和有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中X是CH。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中X是O。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R是氢。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中L是-C(O)NH-，
例如以下化合物
N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4-溴-5-环丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺
N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺
(R)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺
(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺
(R)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-嘧啶-4-甲酰胺
(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-嘧啶-4-甲酰胺
N-(3-氨基色满-7-基)-1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺
N-(3-氨基色满-7-基)-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺
(R)-N-(3-氨基色满-7-基)-1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺
(S)-N-(3-氨基色满-7-基)-1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺
(R)-N-(3-氨基色满-7-基)-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺
(S)-N-(3-氨基色满-7-基)-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺
(R)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4-氯苯甲酰胺
(R)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2-氯苯甲酰胺
(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2-甲基异烟酰胺
(S)-2-乙酰胺基-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)异烟酰胺
(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2-乙氧基异烟酰胺
(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺
(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-6-甲氧基烟酰胺
(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺
(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4-氯-3-(5-氯呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4-氯-5-甲基异唑-3-甲酰胺
(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1-对甲苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2-氟烟酰胺
(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-6-氯烟酰胺
(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-5，6-二氯烟酰胺
(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3，4-二氟苯甲酰胺
(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2-萘甲酰胺
(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2，6-二氯异烟酰胺
(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-5-氯烟酰胺
(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2-氯-6-甲基异烟酰胺
(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4-溴-5-(2，2-二氟乙氧基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺
(S)-N-(6-氨基-1-氯-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-6-氯烟酰胺
(R)-N-(3-氨基色满-7-基)-5-乙氧基-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
(R)-N-(3-氨基色满-7-基)-4-氯嘧啶-2-甲酰胺
(R)-N-(3-氨基色满-7-基)-4-(2-甲基噻唑-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(3-氨基色满-7-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-甲酰胺
(R)-N-(3-氨基色满-7-基)-1-甲基-5-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
(R)-N-(3-氨基色满-7-基)-4-氰基-3-氟苯甲酰胺
(R)-N-(3-氨基色满-7-基)-3，4-二氟苯甲酰胺
(R)-N-(3-氨基色满-7-基)-3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
(R)-N-(3-氨基色满-7-基)-2-氯-6-甲基异烟酰胺
(R)-N-(3-氨基色满-7-基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
(R)-N-(3-氨基色满-7-基)-2，6-二氯异烟酰胺，或
(R)-N-(3-氨基色满-7-基)-4-溴-5-(2，2-二氟乙氧基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺。
本发明的一个实施方案还是式I的化合物，其中L是-NHC(O)-，
例如以下化合物
6-氨基-N-(6-乙氧基吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酰胺
6-氨基-N-(2-环丙基嘧啶-5-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酰胺
6-氨基-N-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酰胺
6-氨基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酰胺
6-氨基-N-(4-(三氟甲基)苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酰胺
6-氨基-N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酰胺
6-氨基-N-(6-氯吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酰胺
6-氨基-N-(3-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酰胺
6-氨基-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酰胺
6-氨基-N-(4-乙基苯基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酰胺
6-氨基-N-(4-氯苯基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酰胺
6-氨基-N-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酰胺
6-氨基-N-(3-氯苯基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酰胺
6-氨基-N-(4-环丙基苯基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酰胺
6-氨基-N-(4-氰基苯基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酰胺
(R)-6-氨基-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酰胺，或
(S)-6-氨基-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酰胺。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中L是-S(O)2NH-，
例如以下化合物
(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4-氯苯磺酰胺。
本发明的一个实施方案还是式I的化合物，其中L是NH-，
例如以下化合物
(S)-N6-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1，2，3，4-四氢萘-2，6-二胺
(S)-N6-(5-氯嘧啶-2-基)-1，2，3，4-四氢萘-2，6-二胺
(S)-N6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氢萘-2，6-二胺
(S)-N6-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2，6-二胺
(S)-4-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基氨基)苯甲腈
(S)-N6-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2，6-二胺
(S)-N6-(4-乙基苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2，6-二胺
(S)-N6-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2，6-二胺
(S)-N6-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2，6-二胺
(S)-N6-(3-氯苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2，6-二胺
(S)-N6-(4-环丙基苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2，6-二胺
(S)-N6-(4-氯苄基)-1，2，3，4-四氢萘-2，6-二胺
(R)-N7-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)色满-3，7-二胺
(R)-N7-(5-氯嘧啶-2-基)色满-3，7-二胺，或
(S)-N6-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2，6-二胺。
本发明的一个实施方案还是式I的化合物，其中L是-NHC(O)NH-，
例如以下化合物
(S)-1-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲
(S)-1-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲
(S)-1-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3-((5-氯吡啶-2-基)甲基)脲
(S)-1-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3-(3-(三氟甲氧基)苄基)脲
(S)-1-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3-(4-乙基苯基)脲
(S)-1-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲
(S)-1-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3-(3-甲氧基苯基)脲
(S)-1-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3-(4-氯苄基)脲
(S)-1-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3-(4-氰基苯基)脲
(S)-1-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3-(4-环丙基苯基)脲，或
(S)-1-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3-(4-氯苯基)脲。
本发明的式I化合物的制备可以按顺序或以会聚合成路线进行。本发明的化合物的合成在下面的方案1至5和对94个具体实施例的描述中示出。用于进行反应和所得产物纯化所需的技能是本领域技术人员已知的。除非相反地指出，在以下方法描述中使用的取代基和符号具有之前在本文中给出的意义。
更详细地，式I化合物可以通过下面给出的方法，通过实施例中给出的方法或通过类似的方法制备。用于单独反应步骤的适当反应条件是本领域技术人员已知的。反应顺序不限于方案1至5中给出的顺序，而是根据原材料和它们相应的反应性，可以自由地改变反应步骤的顺序。原材料是可商购的或可以通过与下面给出的方法相似的方法制备，通过说明书中引用的参考文献中或实施例中描述的方法制备，或通过本领域已知的方法制备。
本发明的式I化合物及其药用盐可以通过本领域中已知的方法制备，例如，通过下述方法，所述方法包括
a)从下式的化合物切去N-保护基团(PG)
得到式I的化合物
其中PG是选自-C(O)O-叔丁基(BOC)的N-保护基团，并且其他定义如上文所述，并且，
如果需要，将获得的化合物转变为药用酸加成盐。
一般步骤
方案1
对于R为氢：
步骤A：胺化化合物II(Y＝Br，I，三氟甲磺酸酯)形成化合物III可以通过在钯或铜催化剂、配体和碱的存在下，在溶剂如二烷、DME、THF、甲苯、DMF和DMSO中，在升高的温度用二苯甲酮亚胺处理II，例如使用钯-催化的Buchwald-Hartwig反应而完成。去除二苯基甲基以释放NH2基团可以通过在正常或升高的压力下用氢氢化或通过使用甲酸铵或环己二烯作为氢源，用催化剂如PtO2、Pd-C或拉尼镍，在溶剂如MeOH、EtOH、H2O、二烷、THF、HOAc、EtOAc、CH2Cl2、CHCl3、DMF或其混合物中转移氢化来进行。用于去除二苯基甲基的另一方法是在极性溶剂如乙醇或甲醇中，在没有或存在缓冲液如乙酸钠或甲酸钠的情况下用羟胺或其盐处理。
优选的条件是在90℃在叔丁醇钠、催化性三(二亚苄基丙酮)二钯和催化性双(二苯基膦基)-1，1-联萘的存在下，在甲苯中用二苯甲酮亚胺处理溴化物3小时，接着通过在MeOH中在50℃用羟胺盐酸盐和乙酸钠处理过夜来去除二苯基甲基。
步骤B：化合物III与芳基卤IV(X＝Cl、Br或I)的反应可以在钯或铜催化剂、配体和碱的存在下，在溶剂如二烷、DME、THF、甲苯、DMF和DMSO中，在升高的温度，例如使用钯-催化的Buchwald-Hartwig反应完成。
优选的条件是在密封管中，二烷中的催化性三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物，催化性9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨(Xantphos)和碳酸铯，在100℃加热2小时。
在将芳基卤IV活化用于亲核取代，如嘧啶衍生物进一步被吸电子基团取代的情况下，化合物III还可以与芳基卤IV在溶剂如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙醇或异丙醇中，在碱如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺的存在下，在升高的温度反应。在此情况下，优选的条件是用N，N-二异丙基乙胺在异丙醇中在90℃处理5小时。
为了合成其中Ar＝苄基的其他衍生物V，化合物III可以与相应苯甲醛和还原剂如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或硼氢化钠，在溶剂如乙醇、甲醇、丙醇或异丙醇中反应。在此情况下，优选的条件是在氰基硼氢化钠的存在下，在甲醇中在40℃将III与苯甲醛反应过夜。
步骤C：化合物V可以进一步通过在钯或铜催化剂、配体和碱的存在下，在溶剂如二烷、DME、THF、甲苯、DMF和DMSO中，在升高的温度，例如使用钯-催化的Buchwald-Hartwig反应，用芳胺VI胺化化合物II(X＝Br，I，三氟甲磺酸酯)来制备。
优选的条件是在密封管中，二烷中催化性三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物，催化性9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨(Xantphos)和碳酸铯，在100℃加热2小时。
步骤D：酰胺形成以形成化合物VIII可以在卤化溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚溶剂如二乙醚、二烷、THF、DME或TBME中，在有机碱如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺的存在下，通过胺III和活化的酸衍生物如酰氯VII(Z＝Cl)之间的偶联反应完成。优选的条件是N，N-二异丙基乙胺，在THF中，在室温18小时。
如果需要，酰氯VII(Z＝Cl)可以在卤化溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚溶剂如二乙醚、二烷、THF、DME或TBME中，在催化剂如DMF的存在下用草酰氯或1-氯-N，N，2-三甲基丙烯基胺处理，从相应羧酸VII(Z＝OH)原位制备。优选的条件是二氯甲烷在室温1小时。
备选地，酰胺形成可以通过在偶联剂如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)，二环己基碳二亚胺(DCC)，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)，1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)或4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物(DMTMM)的存在下，在有机碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下，在卤化溶剂如DMF、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚溶剂如二乙醚、二烷、THF、DME或TBME中，胺III和羧酸VII(Z＝OH)之间的偶联反应完成。
优选的条件是TBTU或HBTU与N-甲基吗啉，在DMF中，在60℃ 18小时。
步骤E：异氰酸酯形成可以通过在卤化溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中，在有机碱如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺或无机碱如碳酸钠或碳酸钾的存在下用三光气、双光气或光气处理胺III完成。
用于形成异氰酸酯IX的优选的条件是三光气和三乙胺，在1，2-二氯乙烷中，在室温1小时。
步骤F：脲形成可以通过在有机溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中将异氰酸酯IX与胺X反应实现。用于形成脲XI的优选的条件是在室温将在1，2-二氯乙烷中的粗制异氰酸酯与胺搅拌过夜。
步骤G：脲XI的形成也可以通过在卤化溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚溶剂如二乙醚、二烷、THF、DME或TBME中，在室温或升高的温度，将胺III与异氰酸酯XII反应完成。
优选的条件是1，2-二氯乙烷作为溶剂并且加热至50℃达数小时。
步骤H：从衍生物V、VIII或XI切下氨基保护基团可以利用本领域中已知的多种方法进行。可以使用无机酸如HCl、H2SO4或H3PO4或有机酸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对甲苯磺酸，在溶剂如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O中，在0至60℃切下叔丁氧基羰基。
优选的保护基团是叔丁氧基羰基。优选的条件是使用二烷中的HCl，在60℃达2至17小时，或使用二氯甲烷中的CF3COOH，在室温过夜。
方案2
对于R是氢：
步骤A：从化合物II(Y＝Br，I，三氟甲磺酸酯)形成酸XIII可以通过多种方法完成，如使用一氧化碳，碱如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺和合适的过渡金属催化剂，在醇溶剂混合物中羰基化，接着用碱如氢氧化锂，氢氧化钾或氢氧化钠，在水或水和有机溶剂如四氢呋喃或甲醇的混合物中皂化形成的羧酸酯。备选地，可以采用将化合物II与有机金属碱在醚溶剂如二乙醚或四氢呋喃中反应，并且用二甲基甲酰胺处理形成的阴离子，接着通过各种氧化剂将形成的醛氧化成酸。
形成酸XIII的优选条件是用过量一氧化碳，在乙酸乙酯和甲醇的混合物中，在三乙胺和1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)的存在下，在50巴和110℃处理过夜，接着用氢氧化锂在四氢呋喃和水的混合物中在室温皂化形成的酯过夜。
步骤B：酰胺形成可以通过用草酰氯或1-氯-N，N，2-三甲基丙烯基胺在卤化的溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚溶剂如二乙醚、二烷、THF、DME或TBME中，在催化剂如DMF的存在下处理而活化酸XIII，并随后将该酰氯与胺XIV在卤化的溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚溶剂如二乙醚、二烷、THF、DME或TBME中，在有机碱如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺的存在下反应来完成。
备选地，酰胺形成可以通过在偶联试剂如DCC、EDC、TBTU、HBTU、HATU或DMTMM的存在下在有机碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下，在卤化的溶剂如DMF、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚溶剂如二乙醚、二烷、THF、DME或TBME中，胺XIV和羧酸XIII之间的偶联反应完成。
优选的条件是通过用1-氯-N，N，2-三甲基丙烯基胺在二氯甲烷中活化酸XIII并且将原位形成的酰氯与胺XIV在相同溶剂中在室温反应过夜。
步骤C：从衍生物XV切下氨基保护基团可以利用本领域中已知的多种方法进行。叔丁氧基羰基可以使用无机酸如HCl、H2SO4或H3PO4或有机酸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对甲苯磺酸在溶剂如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O中在0至60℃切下。
优选的保护基团是叔丁氧基羰基。优选的条件是在60℃使用二烷中的HCl达2至17小时或使用二氯甲烷中的CF3COOH在室温过夜。
方案3
对于R是卤素：
步骤A：苯胺III-1的卤化可以通过与合适的卤化试剂如N-氯琥珀酰亚胺或N-溴琥珀酰亚胺，在四氯甲烷、氯仿或二甲基甲酰胺中，在0℃至75℃的温度反应15min至6小时来完成。
优选的条件是在二甲基甲酰胺中在60℃使用N-氯琥珀酰亚胺1h。
方案4
对于R对于R是
对于R是氢：
步骤A：磺胺V-1的形成可以通过将胺III与磺酰氯在卤化的溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚溶剂如二乙醚、二烷、THF、DME或TBME中，在有机碱如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺的存在下反应完成。
优选的条件是N，N-二异丙基乙胺、二烷作为溶剂并且加热至60℃数小时。
步骤B：从衍生物V-1切下氨基保护基团可以用本领域中已知的多种方法进行。叔丁氧基羰基可以使用无机酸如HCl、H2SO4或H3PO4或有机酸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对甲苯磺酸，在溶剂如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O中在0至60℃切去。
优选的保护基团是叔丁氧基羰基。优选的条件是在60℃使用二烷中的HCl达2至17小时或使用二氯甲烷中的CF3COOH在室温过夜。
在科学文献中描述了起始材料II(X＝CH2)的合成，如1)Tschaen，David M.；Abramson，Lee；Cai，Dongwei；Desmond，Richard；Dolling，Ulf-H.；等人Journal of Organic Chemistry，1995，60，4324-4330，并且其他用于外消旋物或对映异构纯形式。合适的保护基团的引入在各种文献资源中描述，并且是本领域技术人员已知的。氨基甲酸叔丁酯(PG＝Boc)基团是非常有用的基团，并且可以通过在有或没有另外的碱的情况下，在有机溶剂或有机溶剂和水的混合物中，用二碳酸二叔丁酯处理胺来引入。
起始材料II(X＝O)的合成例如根据以下方案实现。
方案5
步骤A：邻羟基苯甲醛XVI与丙烯腈和合适的碱如1，4-二氮杂-双环[2.2.2]辛烷在有机溶剂或水和有机溶剂的混合物中反应。
优选的条件是与1，4-二氮杂-双环[2.2.2]辛烷在氯仿和水的混合物中在90℃反应36小时。
步骤B：腈XVII与碱如氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠在水或水和有机溶剂如四氢呋喃或甲醇的混合物中，在室温或升高的温度反应。
优选的条件是与稀氢氧化钠溶液在水中在回流下反应3小时。
步骤C：不饱和酸XVIII的还原可以通过用氢在常压或升高的压力下，利用催化剂如PtO2、Pd-C或拉尼镍，在溶剂如MeOH、EtOH、H2O、二烷、THF、HOAc、EtOAc CH2Cl2、CHCl3、DMF或其混合物中氢化来进行。备选催化剂可以是可溶过渡金属化合物如乙酸钌或具有或不具有手性配体如(R)-或(S)-(2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘)或其衍生物的环辛二烯铱配合物。
优选的条件是与乙酸钌、(2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘)在甲醇中在40℃和40巴反应17小时。
步骤D：备选地，不饱和酸XVIII可以通过与二苯基磷酰基叠氮化物，在碱如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺的存在下，在有机溶剂如甲苯中反应，接着使用盐酸、硫酸、磷酸等在水中酸水解转化为酮XX。
优选的条件是与二苯基磷酰基叠氮化物和三乙胺在甲苯中在85℃反应12h，接着用6N盐酸在100℃处理2小时。
步骤E：化合物XXI的形成可以通过将酮XX与化合物PG-NH2(PG＝苯甲酰基、乙酰基、丙酰基等)在有机溶剂如甲苯中，通过无机酸或酸性离子交换树脂催化反应来实现。
优选的条件是用苯甲酰胺和离子交换树脂Amberlyst 15在甲苯中在110℃反应24小时。
步骤F：化合物XXI的还原可以通过利用氢在常压或升高的压力下，用催化剂如PtO2、Pd-C或拉尼镍，在溶剂如MeOH、EtOH、H2O、二烷、THF、HOAc、EtOAc CH2Cl2、CHCl3、DMF或其混合物中氢化来进行。备选的催化剂可以是可溶过渡金属化合物如乙酸钌或具有和不具有手性配体如(R)-或(S)-(2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘)或其衍生物的环辛二烯铱配合物。
优选的条件是与乙酸钌、(2，2′-双(二对甲苯基膦基)-1，1′-联萘基)在甲醇中在25℃和20巴反应4小时。
步骤G：酸XIX可以通过与二苯基磷酰基叠氮化物，在醇如甲醇、乙醇或叔丁醇的存在下反应转化为氨基化合物II-1。优选的条件是与二苯基磷酰基叠氮化物在叔丁醇中，在80℃反应6小时。
步骤H：腈XVII可以通过与酸或酸混合物在没有水存在下反应，接着水处理，转化为酰胺XXII。
优选的条件是与硫酸和乙酸在100℃反应1小时，接着水处理。
步骤I：酰胺XXII可以通过与氧化剂如次氯酸钠水溶液、次溴酸钠水溶液或卤素和碱水溶液的混合物或卤素源如N-溴琥珀酰亚胺或N-氯琥珀酰亚胺和碱的混合物在具有或不具有另外的有机溶剂如甲醇的情况下反应转化为酰胺XXI。
优选的条件是与次氯酸盐水溶液和甲醇在70℃反应30min。
步骤J：羟醛XVI可以通过与2-硝基乙醇和合适的碱如二正丁基氯化铵在有机溶剂如乙酸丁酯、乙酸戊酯或乙酸异戊酯中反应转化为硝基化合物XXIII。
优选的条件是与2-硝基乙醇和二正丁基氯化铵在乙酸异戊酯中在100℃反应8小时。
步骤K：硝基化合物XXIII的还原可以通过与复合氢化铝或氢化硼试剂如氢化锂铝或硼烷或硼烷和硼氢化物试剂的混合物在醚溶剂如二乙醚、二烷、THF、DME或TBME中反应来实现。
优选的条件是用硼烷四氢呋喃复合物和硼氢化钠的混合物在四氢呋喃中在65℃还原18小时。
步骤L：胺XXIV向化合物II-1的转化可以通过与本领域技术人员已知的多种保护基团试剂反应来实现。用于氮原子的合适的保护基团是酰胺或氨基甲酸酯。氨基甲酸叔丁酯(Boc)基团是非常有用的基团并且可以通过用二碳酸二叔丁酯在有或没有另外的碱的情况下，在有机溶剂或有机溶剂和水的混合物中处理胺来引入。
优选的条件是与二碳酸二叔丁酯和N，N-二异丙基乙胺在二氯甲烷中在室温反应18小时。
实施例1
N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
a)6-溴-1，2，3，4-四氢萘-2-胺
将6-溴-3，4-二氢萘-2(1H)-酮(5g，22.2mmol)与乙酸铵(13.7g，178mmol)、氰基硼氢化钠(1.68g，26.7mmol)和甲醇(250ml)合并，并且在室温搅拌。将反应混合物用2M盐酸水溶液酸化，搅拌10min并且将甲醇蒸发。将混合物用二氯甲烷萃取两次，将水层用1N氢氧化钠溶液碱化至pH 10，然后用二氯甲烷萃取两次。将有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩，得到棕色油状物(3.05g，61％)，其直接用于下一步骤。
b)6-溴-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯
在室温将二碳酸二叔丁酯(2.89g，13.2mmol)加入至6-溴-1，2，3，4-四氢萘-2-胺(2.99g，13.2mmol)，二异丙基乙胺(2.56g，3.4ml，19.8mmol)在二氯甲烷(44ml)中的溶液中。将混合物搅拌过夜并将溶剂在减压下蒸发。将残留物用乙酸乙酯萃取并用1N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，50g，庚烷中的10％至30％乙酸乙酯)纯化，得到深棕色固体(3.6g，83.5％)，1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：7.23(m，2H)，6.92(d，1H，J＝8.3Hz)，4.54(b，1H)，3.94(m，1H)；3.05(dd，1H；J＝16.3/5.0Hz)，2.85(m，2H)，2.55(dd，1H；J＝16.3/8.4Hz)，2.03(m，1H)；1.74(m，1H)；1.45(m，9H)。
c)6-(二苯基亚甲基氨基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯
将6-溴-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(3.58g，11.0mmol)与甲苯(14.9ml)合并得到无色溶液。加入二苯基甲亚胺(2.19g，2.03ml，12.1mmol)和叔丁醇钠(1.69g，17.6mmol)。将反应混合物通过将氩鼓泡入混合物数分钟脱气。加入2，2-双(二苯基膦基)-1，1-联萘(BINAP，683mg，1.1mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3，301mg，0.329mmol)。将反应混合物在90℃搅拌3h。将反应混合物过滤并在真空中浓缩。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，120g，庚烷中的10％至30％乙酸乙酯)纯化，得到黄色固体(3.27g，70％)。MS(ISP)：427.4([M+H]+)。
d)6-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯
将6-(二苯基亚甲基氨基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(3.27g，7.67mmol)与甲醇(31.2ml)合并。加入乙酸钠(1.89g，23.0mmol)和羟胺盐酸盐(1.17g，16.9mmol)。将反应混合物在50℃搅拌过夜。将反应混合物通过烧结玻璃漏斗过滤。将滤液在真空中浓缩。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，庚烷/乙酸乙酯，3∶2)纯化，得到白色固体(1.81g，90％)。MS(ISP)：207.1([M-tBu+H]+)。
e)6-(2-(三氟甲基)异烟酰胺基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯
在密封管中，将6-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.381mmol)和2-(三氟甲基)异烟酸(80.1mg，0.419mmol)与四氢呋喃(2.1ml)合并。加入O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N，N-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU，245mg，0.762mmol)和N-甲基吗啉(154mg，168μl，1.52mmol)并且将反应混合物在60℃震荡17h。加入乙酸乙酯和水。将有机层经硫酸镁干燥并蒸发。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，10g，庚烷中的5％至30％乙酸乙酯)纯化，得到白色固体(142mg，86％)。MS(ISP)：380.2([M-tBu+H]+)。
f)N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺盐酸盐
将6-(2-(三氟甲基)异烟酰胺基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(139.2mg，0.32mmol)溶解在二烷(1.23ml)中并加入二烷中的4M氯化氢溶液(1.2ml，4.8mmol)。将澄清的反应混合物在60℃震荡2小时。将二烷在减压下去除并加入二乙醚。将固体过滤并用更多的二乙醚洗涤，然后在高真空下干燥。获得N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺，为盐酸盐，白色固体(114mg，87％)。MS(ISP)：336.2([M+H]+)。
实施例2
N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4-溴-5-环丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺
类似于实施例1，在步骤e)中使用4-溴-5-环丙基-1H-吡唑-3-甲酸替代2-(三氟甲基)异烟酸，获得标题化合物。白色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：373.2({79Br}[M+H]+)，375.1({81Br}[M+H]+)。
实施例3
N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺
a)1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
将3-丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1g，5.49mmol)和叔丁醇钾(660mg，5.76mmol)与四氢呋喃(23.1ml)合并。10min后，加入三氟甲磺酸2，2-二氟乙酯(1.56g，968μl，7.13mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。加入水和乙酸乙酯。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，20g，庚烷中的0％至30％乙酸乙酯)纯化，得到无色液体(1.02g，76％)。MS(ISP)：247.1([M+H]+)。
b)1-(2，2-二氟-乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸
将1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1g，4.06mmol)溶解在四氢呋喃(8.5ml)中并且加入1M氢氧化锂水溶液(4.9ml，4.87mmol)。将反应混合物在60℃震荡过夜。冷却后，加入二乙醚。分离水层，通过加入2M盐酸水溶液酸化并用二乙醚/乙酸乙酯混合物萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到粗制酸，为白色固体(870mg，98％)。MS(ISP)：219.1([M+H]+)。
c)6-(1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯
将6-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.381mmol)和1-(2，2-二氟-乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸(91.5mg，0.419mmol)与四氢呋喃(2.1ml)合并。加入O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N，N-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU，245mg，0.762mmol)和N-甲基吗啉(154mg，168μl，1.52mmol)，并将反应混合物在60℃震荡17h。加入乙酸乙酯和水。将有机层经硫酸镁干燥并蒸发。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，10g，庚烷中的5％至30％乙酸乙酯)纯化，得到白色固体(152mg，86％)。MS(ISP)：407.3([M-tBu+H]+)。
d)N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐
将6-(1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(141.6mg，306μmol)溶解在二烷(1.2ml)中并且加入氯化氢在二烷中的4M溶液(1.15ml，4.59mmol)。将澄清反应混合物在60℃震荡2小时。在减压下去除二烷并且加入二乙醚。将固体过滤并用更多二乙醚洗涤，并且随后在高真空下干燥。获得标题化合物，为盐酸盐，白色固体(121mg，99％)。MS(ISP)：363.2([M+H]+)。
实施例4
(R)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺
a)(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯和(R)-6-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯
使用庚烷/异丙醇梯度在手性柱(Lux Cellulose-2)上将外消旋6-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(600mg，制备参见实施例1)分离为其对映异构体。蒸发溶剂，得到对映异构化合物。(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯：保留时间6.8min，213mg，灰白色固体。(R)-6-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯：保留时间14.1min，223mg，灰白色固体。
b)(R)-6-(1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯
在密封管中，将(R)-6-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(65mg，0.248mmol)和1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸(59.5mg，0.273mmol)与四氢呋喃(1.38ml)合并。加入O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N，N-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU，159mg，0.5mmol)和N-甲基吗啉(100mg，109μl，0.991mmol)。将反应混合物在60℃震荡17h。加入乙酸乙酯和水。将有机层经硫酸镁干燥并蒸发。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，10g，庚烷中的10％至30％乙酸乙酯)纯化，得到白色固体(92mg，80％)。MS(ISP)：407.2([M-tBu+H]+)。
c)(R)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐
将(R)-6-(1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(84.1mg，0.182mmol)溶解在二烷(0.7ml)中，并且加入氯化氢在二烷中的4M溶液(682μl，2.73mmol)。将澄清反应混合物在60℃震荡2小时。在减压下去除二烷并且加入二乙醚。将固体过滤并用更多二乙醚洗涤，并且随后在高真空下干燥。获得(R)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺，为盐酸盐，白色固体(54mg，74％)。MS(ISP)：363.2([M+H]+)。
实施例5
(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺
类似于实施例4，在步骤b)中使用(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯替代(R)-6-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯，获得标题化合物。白色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：363.2([M+H]+)。
实施例6
(R)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-嘧啶-4-甲酰胺
类似于实施例1，在步骤e)中使用6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸替代2-(三氟甲基)异烟酸和使用(R)-6-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯替代6-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯，获得标题化合物。白色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：351.1([M+H]+)。
实施例7
(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-嘧啶-4-甲酰胺
类似于实施例1，在步骤e)中使用6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸替代2-(三氟甲基)异烟酸和使用(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯替代6-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯，获得标题化合物。白色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：351.1([M+H]+)。
实施例8
N-(3-氨基色满-7-基)-1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺
a)7-溴-3-硝基-2H-色烯
在氩气氛下，将4-溴-2-羟基苯甲醛(10g，49.8mmol)，二丁胺盐酸盐(4.12g，24.9mmol)和硝基乙醇(9.06g，7.13ml，99.5mmol)在乙酸戊酯(150ml)中的混合物加热至回流达8小时，同时使用Dean-Stark装置连续去除水。冷却至室温后，将深色固体滤出并且用乙酸乙酯洗涤。在减压下蒸发滤液。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，330g，庚烷中的2％至30％乙酸乙酯)纯化，得到黄色固体(6.13g，48％)，1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：7.74(s，1H)，7.09-7.18(m，3H)，5.25(s，2H)。
b)6-溴-1，2，3，4-四氢萘-2-胺
在0℃并且在氩下，将硼烷四氢呋喃复合物的溶液(1M，119ml，119mmol)逐滴加入至7-溴-3-硝基-2H-色烯(6.1g，23.8mmol)在四氢呋喃(103ml)中的溶液中。加入后，移除冰浴。加入硼氢化钠(0.9g，23.8mmol)并且将反应在65℃搅拌18h。将反应混合物冷却至室温并倒入2M盐酸溶液中。在70℃搅拌1.5h后，将混合物冷却至室温并用二乙醚萃取两次。将水层用2N氢氧化钠溶液碱化至pH 10，然后用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩，得到浅棕色固体(3.68g，68％)。MS(ISP)：228.0({79Br}[M+H]+)，230.0({81Br}[M+H]+)。
c)6-溴-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯
在室温将二碳酸二叔丁酯(3.44g，15.8mmol)加入至7-溴色满-3-胺(3.6g，15.8mmol)，二异丙基乙胺(3.06g，4.05ml，23.7mmol)在二氯甲烷(53ml)中的溶液中。将混合物搅拌过夜并且在减压下蒸发溶剂。将残留物用乙酸乙酯萃取并用1N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，50g，庚烷中的10％至30％乙酸乙酯)纯化，得到白色固体(4.47g，86.3％)，MS(ISP)：272.0({79Br}[M-tBu+H]+)，274.0({81Br}[M-tBu+H]+)。
d)7-(二苯基亚甲基氨基)色满-3-基氨基甲酸叔丁酯
将7-溴色满-3-基氨基甲酸叔丁酯(4.43g，13.5mmol)与甲苯(18.3ml)合并，得到无色溶液。加入二苯基甲亚胺(2.69g，2.49ml，14.8mmol)和叔丁醇钠(2.08g，21.6mmol)。将反应混合物通过向混合物中鼓泡氩数分钟脱气。加入2，2-双(二苯基膦基)-1，1-联萘(BINAP，840mg，1.35mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3，371mg，0.405mmol)。将反应混合物在90℃搅拌3h。将反应混合物过滤并在真空中浓缩。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，120g，庚烷中的10％至30％乙酸乙酯)纯化，得到橙色固体(2.69g，46％)。MS(ISP)：429.2([M+H]+)。
e)7-氨基色满-3-基氨基甲酸叔丁酯
将7-(二苯基亚甲基氨基)色满-3-基氨基甲酸叔丁酯(2.65g，6.18mmol)与甲醇(25ml)合并。加入乙酸钠(1.52g，18.6mmol)和羟胺盐酸盐(0.945g，13.6mmol)。将反应混合物在50℃搅拌过夜。将反应混合物经烧结玻璃漏斗过滤。将滤液在真空中浓缩。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，庚烷/乙酸乙酯，3∶2)纯化，得到浅黄色泡沫(1.6g，98％)。MS(ISP)：209.1([M-tBu+H]+)。
f)7-(1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)色满-3-基氨基甲酸叔丁酯
在密封管中，将7-氨基色满-3-基氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.378mmol)和1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸(90.8mg，0.416mmol)与四氢呋喃(2.1ml)合并。加入O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N，N-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU，243mg，0.757mmol)和N-甲基吗啉(153mg，166μl，1.51mmol)并将反应混合物在60℃震荡17h。加入乙酸乙酯和水。将有机层经硫酸镁干燥并蒸发。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，10g，庚烷中的10％至30％乙酸乙酯)纯化，得到浅黄色固体(144mg，82％)。MS(ISP)：409.2([M-tBu+H]+)。
g)N-(3-氨基色满-7-基)-1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐
将7-(1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)色满-3-基氨基甲酸叔丁酯(141mg，0.3mmol)溶解在二烷(1.17ml)中并且加入二烷中的4M氯化氢溶液(1.14ml，4.55mmol)。将澄清反应混合物在60℃震荡2小时。在减压下去除二烷并且加入二乙醚。将固体过滤并用更多二乙醚洗涤，并且随后在高真空下干燥。获得N-(3-氨基色满-7-基)-1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺，为盐酸盐，浅黄色固体(96mg，79％)。MS(ISP)：365.2([M+H]+)。
实施例9
N-(3-氨基色满-7-基)-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺
类似于实施例8，在步骤f)中使用6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸替代1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸，获得标题化合物。浅黄色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：353.1([M+H]+)。
实施例10
(R)-N-(3-氨基色满-7-基)-1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺
a)(S)-7-氨基色满-3-基氨基甲酸叔丁酯和(R)-7-氨基色满-3-基氨基甲酸叔丁酯
在Lux Amylose手性柱上，使用庚烷/异丙醇梯度，将外消旋7-氨基色满-3-基氨基甲酸叔丁酯(1250mg，制备参见实施例10)分离为其对映异构体。蒸发溶剂，得到对映异构体化合物。(R)-6-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯：保留时间12.3min，545mg，灰白色固体。(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯：保留时间14.0min，589mg，浅黄色固体。
b)(R)-7-(1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)色满-3-基氨基甲酸叔丁酯
在密封管中，将(R)-7-氨基色满-3-基氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.38mmol)和1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸(91mg，0.415mmol)与四氢呋喃(2.1ml)合并。加入O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N，N-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU，243mg，0.76mmol)和N-甲基吗啉(153mg，165μl，1.5mmol)。将反应混合物在60℃震荡17h。加入乙酸乙酯和水。将有机层经硫酸镁干燥并蒸发。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，10g，庚烷中的10％至30％乙酸乙酯)纯化，得到白色固体(92mg，80％)。MS(ISP)：409.2([M-tBu+H]+)。
c)(R)-N-(3-氨基色满-7-基)-1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐
将(R)-7-(1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)色满-3-基氨基甲酸叔丁酯(42.7mg，0.092mmol)溶解在二烷(0.35ml)中并且加入氯化氢在二烷中的4M溶液(345μl，1.38mmol)。将澄清反应混合物在60℃震荡2小时。在减压下去除二烷并且加入二乙醚。将固体过滤并用更多二乙醚洗涤，并且随后在高真空下干燥。获得(R)-N-)-N-(3-氨基色满-7-基)-1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺，为盐酸盐，灰白色粉末(25mg，68％)。MS(ISP)：365.2([M+H]+)。
实施例11
(S)-N-(3-氨基色满-7-基)-1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺
类似于实施例10，在步骤b)中使用(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯替代(R)-6-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯，获得标题化合物。灰白色粉末，为盐酸盐。MS(ISP)：365.2([M+H]+)。
实施例12
(R)-N-(3-氨基色满-7-基)-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺
类似于实施例10，在步骤b)中使用6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸替代1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸，获得标题化合物。浅黄色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：353.1([M+H]+)。
实施例13
(S)-N-(3-氨基色满-7-基)-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺
类似于实施例10，在步骤b)中使用6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸替代1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸和使用(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯替代(R)-6-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯，获得标题化合物。浅黄色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：353.1([M+H]+)。
实施例14
(R)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4-氯苯甲酰胺
类似于实施例1，在步骤e)中使用4-氯苯甲酸替代2-(三氟甲基)异烟酸和使用(R)-6-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯替代6-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯，获得标题化合物。浅棕色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：301.1({35Cl}[M+H]+)，303.1({37Cl}[M+H]+)。
实施例15
(R)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2-氯苯甲酰胺
类似于实施例1，在步骤e)中使用2-氯苯甲酸替代2-(三氟甲基)异烟酸和用(R)-6-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯替代6-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯，获得标题化合物。浅棕色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：301.1({35Cl}[M+H]+)，303.1({37Cl}[M+H]+)。
实施例16
(S)-1-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲
a)(S)-6-(3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯
在25mL圆底烧瓶中，将(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.267mmol)溶解在二氯乙烷(2ml)中。加入三乙胺(54mg，74.4μl，0.534mmol)。将反应混合物冷却至0℃并加入三光气(29.3mg，0.1mmol)。在室温搅拌混合物1h，加入6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(43.3mg，0.267mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，50g，己烷中的0％至80％乙酸乙酯)纯化，得到灰白色固体(23mg，19％)。MS(ISP)：395.2([M-tBu+H]+)。
b)(S)-1-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲
在密封管中，将(S)-6-(3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(23mg，0.051mmol)与二烷(1ml)合并，得到黄色溶液。加入盐酸在二烷中的溶液(4M，0.19ml，0.766mmol)并将溶液在60℃震荡过夜。将反应混合物在真空中浓缩并且加入二乙醚。将固体通过烧结玻璃过滤来分离并在真空中干燥。获得(S)-1-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3-(6-(三氟甲基)-吡啶-3-基)脲，为盐酸盐，黄色固体(12mg，61％)。MS(ISP)：351.1([M+H]+)。
实施例17
(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2-甲基异烟酰胺
类似于实施例1，在步骤e)中使用2-甲基异烟酸替代2-(三氟甲基)异烟酸和使用(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯替代6-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯，获得标题化合物。黄色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：282.2([M+H]+)。
实施例18
(S)-2-乙酰胺基-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)异烟酰胺
类似于实施例1，在步骤e)中使用2-乙酰胺基异烟酸替代2-(三氟甲基)异烟酸和使用(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯替代6-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯，获得标题化合物。黄色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：325.2([M+H]+)。
实施例19
(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2-乙氧基异烟酰胺
a)N-(6-溴-3，4-二氢萘-2-基)苯甲酰胺
向6-溴-3，4-二氢萘-2(1H)-酮(10g，44.4mmol)和苯甲酰胺(13.5g，111mmol)在甲苯(50ml)中的溶液中加入干燥Amberlyst 15树脂(5g)。将混合物加热至回流达30小时，同时使用Dean-Stark装置连续去除水。过滤热混合物，并且将树脂用甲苯和乙酸乙酯洗涤。将滤液用1N碳酸氢钠水溶液和水萃取。将有机层经硫酸镁干燥并在减压下蒸发。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，二氯甲烷)纯化，得到棕色固体。从甲苯重结晶，得到白色固体(8.89g，61％)，MS(ISP)：328.0({79Br}[M+H]+)，330.0({81Br}[M+H]+)。
b)(S)-N-(6-溴-1，2，3，4-四氢萘-2-基)苯甲酰胺
在手套箱中，将高压釜中装入N-(6-溴-3，4-二氢萘-2-基)苯甲酰胺(3.8g，11.5mmol)和甲醇(30ml)。加入二乙酸根合[(R)-(-)-2，2-双(二甲苯基-膦基)-1，1’-联萘]钌(II)(Ru(OAc)2((R)-p-Tol-BINAP)，13.7mg，15.3μmol)在甲醇(5ml)中的溶液和硫酸(234mg，128μl，2.29mmol)。将混合物在10巴H2气氛在室温氢化4.5小时。为了处理，加入二氯甲烷(60ml)得到绿色溶液，将其转移至圆底烧瓶中。蒸发溶剂，但不完全干燥。将形成的固体过滤并用冷的甲醇洗涤。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，100g，庚烷中的10％至30％乙酸乙酯)纯化，得到棕色固体(3.16g，83％)，MS(ISP)：330.1({79Br}[M+H]+)，332.1({81Br}[M+H]+)。
c)(S)-6-溴-1，2，3，4-四氢萘-2-胺
在高压釜中，将(S)-N-(6-溴-1，2，3，4-四氢萘-2-基)苯甲酰胺(3.9g，11.8mmol)悬浮在水(6.6ml)中。加入甲磺酸(13.5g，9.1ml，140mmol)和乙酸(6.97g，6.64ml，116mmol)。将高压釜用7巴氩加压并在160℃震荡24小时。冷却后通过加入1N氢氧化钠水溶液将pH调节至12。将产物用叔丁基甲醚萃取两次。将有机层用1N氢氧化钠水溶液和盐水萃取。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩，得到棕色油状物，其直接用于下一步骤(2.59g，97％)。MS(ISP)：226.0({79Br}[M+H]+)，228.0({81Br}[M+H]+)。
d)(S)-6-溴-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯
类似于实施例1b，使用(S)-6-溴-1，2，3，4-四氢萘-2-胺替代6-溴-1，2，3，4-四氢萘-2-胺，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：270.0({79Br}[M+H]+)，272.00({81Br}[M+H]+)。
e)(S)-6-(二苯基亚甲基氨基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯
类似于实施例1c，使用(S)-6-溴-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯替代6-溴-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯，获得标题化合物。黄色粘性油状物。MS(ISP)：427.3([M+H]+)。
f)(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯
类似于实施例1d，使用(S)-6-(二苯基亚甲基氨基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯替代(S)-6-(二苯基亚甲基氨基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：207.1([M-tBu+H]+)。
g)(S)-6-(2-乙氧基异烟酰胺基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯
在氩下，将2-乙氧基异烟酸(19mg，0.11mmol)悬浮在二氯甲烷(1ml)中。逐滴加入1-氯-N，N，2-三甲基-1-丙烯基胺(19mg，19μl，0.14mmol)并且将反应混合物在室温搅拌30分钟，形成酰氯。将(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.11mmol)溶解在二氯甲烷(1ml)中并且加入乙基二异丙基胺(37mg，47μl，0.286mmol)。向该溶液中逐滴加入酰氯溶液并将反应混合物在室温搅拌30min。将反应混合物在水和二氯甲烷中分配。将有机层经硫酸镁干燥并蒸发。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，12g，庚烷中的10％至30％乙酸乙酯)纯化，得到浅黄色固体，其用于下一步骤(27mg，58％)。
h)(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2-乙氧基异烟酰胺盐酸盐
将(S)-6-(2-乙氧基异烟酰胺基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(27mg，0.066mmol)溶解在二烷(0.3ml)中并且加入二烷中的4M氯化氢溶液(0.32ml，1.28mmol)。将澄清反应混合物在60℃震荡2小时。在减压下去除二烷并且加入二乙醚。将固体过滤并用更多二乙醚洗涤，并且随后在高真空下干燥。获得(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2-乙氧基异烟酰胺，为盐酸盐，黄色固体(18mg，80％)。MS(ISP)：312.2([M+H]+)。
实施例20
(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺
类似于实施例19，在步骤g)中使用6-(三氟甲基)烟酸替代2-乙氧基异烟酸，获得标题化合物。浅棕色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：336.1([M+H]+)。
实施例21
(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-6-甲氧基烟酰胺
类似于实施例19，在步骤g)中使用6-甲氧基烟酸替代2-乙氧基异烟酸，获得标题化合物。浅棕色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：298.2([M+H]+)。
实施例22
(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺
类似于实施例19，在步骤g)中使用6-(2，2，2-三氟乙氧基)-烟酸替代2-乙氧基异烟酸，获得标题化合物。棕色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：364.3([M+H]+)。
实施例23
(S)-N6-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1，2，3，4-四氢萘-2，6-二胺
a)(S)-6-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯
在密封管中，将(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.38mmol)，2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(76.5mg，0.42mmol)和二异丙基乙胺(78.8mg，0.107ml，0.610mmol)溶解在2-丙醇(1ml)中。为反应混合物加盖并在90℃搅拌5h。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，50g，己烷中的0％至50％乙酸乙酯)纯化，得到黄色固体(153mg，98％)。MS(ISP)：353.1([M-tBu+H]+)。
b)(S)-N6-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1，2，3，4-四氢萘-2，6-二胺
在密封管中，将(S)-6-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.367mmol)与二烷(2ml)合并，得到黄色溶液。加入盐酸在二烷中的溶液(4M，1.38ml，5.5mmol)并将溶液在60℃震荡2.5小时。将反应混合物在真空中浓缩并且加入二乙醚。将固体通过经烧结玻璃过滤来分离并在真空中干燥。获得(S)-N6-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1，2，3，4-四氢萘-2，6-二胺，为盐酸盐，黄色固体(97mg，77％)。MS(ISP)：309.1([M+H]+)。
实施例24
(S)-1-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲
类似于实施例16，在步骤a)中使用4-(三氟甲基)苯胺替代6-(三氟甲基)吡啶-3-胺，获得标题化合物。灰白色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：350.2([M+H]+)。
实施例25
(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4-氯-3-(5-氯呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
a)4-氯-3-(5-氯呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸
将3-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸(1.05g，5.89mmol)与二甲基甲酰胺(10ml)合并，得到黄色溶液。将溶液冷却至0℃。加入高氯酸(70％，8.5mg，59μmol)和N-氯琥珀酰亚胺(1.65g，12.4mmol)。在80℃搅拌30min后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤两次。将合并的水相通过加入2N氢氧化钠水溶液碱化并用乙酸乙酯萃取两次。将5N盐酸加入至水层并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到棕色固体(956mg，66％)。MS(ISP)：247.4({35Cl}[M+H]+)，249.4({37Cl}[M+H]+)。
b)(S)-6-(4-氯-3-(5-氯呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯
将(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(25mg，0.095mmol)和4-氯-3-(5-氯呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸(24mg，0.095mmol)溶解在甲醇(0.5ml)中并冷却至0℃。加入4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物(DMTMM，32mg，0.114mmol)并移除冷浴。将反应混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂并将残留物溶解在乙酸乙酯中，用1N氢氧化钠水溶液和1M氯化铵水溶液洗涤。将有机层经硫酸镁干燥并蒸发。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，10g，庚烷中的10％至35％乙酸乙酯)纯化，得到白色固体(28mg，60％)。MS(ISP)：435.1({35Cl}[M+H]+)，437.1({37Cl}[M+H]+)。
c)(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4-氯-3-(5-氯呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺盐酸盐
将(S)-6-(4-氯-3-(5-氯呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(25mg，0.051mmol)溶解在二烷(0.2ml)中并且加入二烷中的4M氯化氢溶液(200μl，0.76mmol)。将反应混合物在60℃震荡2小时。在减压下去除二烷并且加入二乙醚。将固体过滤并用更多二乙醚洗涤，并且随后在高真空下干燥。获得(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4-氯-3-(5-氯呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，为盐酸盐，浅黄色固体(25mg，68％)。MS(ISP)：391.1({35Cl}[M+H]+)，393.1({37Cl}[M+H]+)。
实施例26
(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4-氯-5-甲基异唑-3-甲酰胺
类似于实施例25，在步骤b)中使用4-氯-5-甲基异唑-3-甲酸替代4-氯-3-(5-氯呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸，获得标题化合物。黄色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：401.1({35Cl}[M+H]+)，403.1({37Cl}[M+H]+)。
实施例27
(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1-对甲苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺
类似于实施例25，在步骤b)中使用1-对甲苯基-1H-吡唑-4-甲酸替代4-氯-3-(5-氯呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸，获得标题化合物。灰白色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：347.2([M+H]+)。
实施例28
(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
类似于实施例25，在步骤b)中使用1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸替代4-氯-3-(5-氯呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸，获得标题化合物。灰白色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：306.1({35Cl}[M+H]+)，308.1({37Cl}[M+H]+)。
实施例29
(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
类似于实施例25，在步骤b)中，使用1-(4-(三氟甲氧基)-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸替代4-氯-3-(5-氯呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸，获得标题化合物。浅黄色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：417.2([M+H]+)。
实施例30
(S)-N6-(5-氯嘧啶-2-基)-1，2，3，4-四氢萘-2，6-二胺
类似于实施例23，在步骤a)中使用2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶替代2，5-二氯嘧啶，获得标题化合物。黄色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：275.1({35Cl}[M+H]+)，277.1({37Cl}[M+H]+)。
实施例31
6-氨基-N-(6-乙氧基吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酰胺
a)6-(叔丁氧基羰基氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯
将6-溴-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.75g，5.36mmol)溶解在乙酸乙酯(30ml)和甲醇(30ml)的混合物中。将溶液转移到高压釜中并且在氩下加入1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(400mg，0.49mmol)和三乙胺(818mg，1.13ml，8.05mmol)。将高压釜用一氧化碳以50巴加压并将混合物在110℃搅拌20小时。冷却至室温后，将反应混合物在真空中浓缩并通过急骤色谱(硅胶，70g，己烷中的0％至50％乙酸乙酯)纯化，得到白色固体(1.19g，73％)。MS(ISP)：250.2([M-tBu+H]+)。
b)6-(叔丁氧基羰基氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸
在50mL圆底烧瓶中，将6-(叔丁氧基羰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-甲酸甲酯(1.19g，3.9mmol)溶解在四氢呋喃(8ml)中，得到无色溶液。加入氢氧化锂在水中的溶液(1M，10ml，10mmol)并将混合物在室温搅拌过夜。为了处理，加入5N盐酸溶液直到酸性pH。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，将其用盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩，得到白色固体(1.3g，99.6％)。MS(ISP)：290.1([M-H]+)。
c)6-(6-乙氧基吡啶-3-基氨甲酰基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯
在10mL圆底烧瓶中，将1-氯-N，N，2-三甲基丙烯基胺(25mg，25μl，0.189mmol)溶解在二氯甲烷(1ml)中并加入6-(叔丁氧基羰基氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸(50mg，0.172mmol)。将反应混合物在室温搅拌30min。将该酰氯溶液加入至二异丙基乙胺(44mg，60μl，0.343mmol)和6-乙氧基吡啶-3-胺(24mg，0.172mmol)在1ml二氯甲烷中的溶液中。将混合物在室温搅拌过夜。为了处理，将反应混合物倒入乙酸乙酯中，用稀释的氢氧化钠溶液，稀盐酸和盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，20g，己烷中的0％至70％乙酸乙酯)纯化，得到白色固体(27mg，38％)。MS(ISP)：412.3([M+H]+)。
d)6-氨基-N-(6-乙氧基吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酰胺盐酸盐
将6-(6-乙氧基吡啶-3-基氨甲酰基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(27mg，0.066mmol)溶解在二烷(2ml)中并且加入二烷中的4M氯化氢溶液(0.33ml，1.31mmol)。将反应混合物在60℃震荡过夜。在减压下去除二烷并且加入二乙醚。将固体过滤并用更多二乙醚洗涤，并且随后在高真空下干燥。获得6-氨基-N-(6-乙氧基吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酰胺，为盐酸盐，白色固体(17mg，75％)。MS(ISP)：312.2([M+H]+)。
实施例32
6-氨基-N-(2-环丙基嘧啶-5-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酰胺
类似于实施例31，在步骤c)中使用2-环丙基嘧啶-5-胺替代6-乙氧基吡啶-3-胺，获得标题化合物。白色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：309.1([M+H]+)。
实施例33
6-氨基-N-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酰胺
类似于实施例31，在步骤c)中使用5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺替代6-乙氧基吡啶-3-胺，获得标题化合物。灰白色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：337.1([M+H]+)。
实施例34
6-氨基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酰胺
类似于实施例31，在步骤c)中使用4-(三氟甲基)苯胺替代6-乙氧基吡啶-3-胺，获得标题化合物。白色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：335.1([M+H]+)。
实施例35
6-氨基-N-(4-(三氟甲基)苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酰胺
a)6-(4-(三氟甲基)苄基氨甲酰基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯
在密封管中，将4-(三氟甲基)-苄基胺(30.1mg，0.172mmol)和6-(叔丁氧基羰基氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸(50mg，0.172mmol)与四氢呋喃(1ml)，N-甲基吗啉(69.4mg，75.6μl，0.686mmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU，110mg，0.343mmol)合并。将反应混合物在50℃搅拌过夜。将反应混合物倒入乙酸乙酯中并用稀盐酸和盐水萃取。将有机层在真空中浓缩。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，20g，己烷中的0％至80％乙酸乙酯)纯化，得到白色固体(55mg，72％)。MS(ISP)：393.2([M-tBu+H]+)。
b)6-氨基-N-(4-(三氟甲基)苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酰胺盐酸盐
将6-(4-(三氟甲基)苄基氨甲酰基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(53mg，0.118mmol)溶解在二烷(2ml)并且加入氯化氢在二烷中的4M溶液(0.59ml，2.36mmol)。将反应混合物在60℃震荡过夜。在减压下去除二烷并且加入二乙醚。将固体过滤并用更多二乙醚洗涤，并且随后在高真空下干燥。获得6-氨基-N-(4-(三氟甲基)苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酰胺，为盐酸盐(34mg，76％)。白色固体，MS(ISP)：349.1([M+H]+)。
实施例36
6-氨基-N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酰胺
类似于实施例35，在步骤a)中使用(6-氯吡啶-3-基)甲胺替代4-(三氟甲基)-苄基胺，获得标题化合物。白色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：316.1({35Cl}[M+H]+)，318.1({37Cl}[M+H]+)。
实施例37
6-氨基-N-(6-氯吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酰胺
类似于实施例31，在步骤c)中使用6-氯吡啶-3-胺替代6-乙氧基吡啶-3-胺，获得标题化合物。白色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：302.1({35Cl}[M+H]+)，304.1({37Cl}[M+H]+)。
实施例38
(S)-N6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氢萘-2，6-二胺
类似于实施例23，在步骤a)中使用2-氯-5-(三氟甲基)吡啶替代2，5-二氯嘧啶，获得标题化合物。浅棕色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：308.1([M+H]+)。
实施例39
(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2-氟烟酰胺
a)(S)-6-(2-氟烟酰胺基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯
在密封管中，将(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.114mmol)和2-氟烟酸(21mg，0.15mmol)与四氢呋喃(0.65ml)合并。加入O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU，87mg，0.23mmol)和N-甲基吗啉(46mg，50μl，0.46mmol)。将反应混合物在60℃震荡17h。加入乙酸乙酯和水。将有机层经硫酸镁干燥并蒸发。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，10g，庚烷中的10％至30％乙酸乙酯)纯化，得到浅黄色固体(28mg，62％)。MS(ISP)：330.2([M-tBu+H]+)。
b)(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2-氟烟酰胺盐酸盐
将(S)-6-(2-氟烟酰胺基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(23mg，0.60mmol)溶解在二烷(0.23ml)中并且加入二烷中的4M氯化氢溶液(224μl，0.89mmol)。将澄清的反应混合物在60℃震荡2小时。在减压下去除二烷并且加入二乙醚。将固体过滤并用更多二乙醚洗涤，并且随后在高真空下干燥。获得(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2-氟烟酰胺，为盐酸盐，浅棕色固体(10mg，52％)。MS(ISP)：286.2([M+H]+)。
实施例40
(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-6-氯烟酰胺
类似于实施例39，在步骤a)中使用6-氯烟酸替代2-氟烟酸，获得标题化合物。浅黄色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：302.2({35Cl}[M+H]+)，304.1({37Cl}[M+H]+)。
实施例41
(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-5，6-二氯烟酰胺
类似于实施例39，在步骤a)中使用5，6-二氯烟酸替代2-氟烟酸，获得标题化合物。灰白色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：336.1({35Cl}[M+H]+)，338.1({37Cl}[M+H]+)。
实施例42
(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3，4-二氟苯甲酰胺
类似于实施例39，在步骤a)中使用3，4-二氟苯甲酸替代2-氟烟酸，获得标题化合物。浅棕色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：303.2([M+H]+)。
实施例43
(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2-萘甲酰胺
类似于实施例39，在步骤a)中，使用2-萘甲酸替代2-氟烟酸，获得标题化合物。白色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：317.2([M+H]+)。
实施例44
(S)-N6-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2，6-二胺
a)(S)-6-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯
在密封管中，将(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.267mmol)，1-碘-4-(三氟甲基)苯(80mg，42.6μl，0.294mmol)和碳酸铯(130mg，0.4mmol)与二烷(2ml)合并，得到黄色悬浮液。将混合物通过经氩鼓泡数分钟脱气。加入4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos，9.26mg，16.0μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物(8.3mg，8μmol)。将反应混合物加盖并且在100℃搅拌2h。为了处理，将粗制反应混合物过滤，在真空中浓缩并通过急骤色谱(硅胶，20g，己烷中的0％至80％乙酸乙酯)纯化，得到黄色油状物(45mg，41％)。MS(ISP)：351.2([M-tBu+H]+)。
b)(S)-N6-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2，6-二胺
将(S)-6-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(43mg，0.106mmol)溶解在二烷(2ml)中并加入二烷中的4M氯化氢溶液(529μl，2.12mmol)。将反应混合物在60℃震荡2.5小时。在减压下去除二烷并且加入二乙醚。在超声浴中短暂超声处理后，将固体过滤并用更多二乙醚洗涤并在高真空下干燥。获得(S)-N6-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2，6-二胺，为盐酸盐，浅棕色固体(22mg，62％)。MS(ISP)：307.1([M+H]+)。
实施例45
(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
类似于实施例39，在步骤a)中使用2-(三氟甲基)异烟酸替代2-氟烟酸，获得标题化合物。黄色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：336.1([M+H]+)。
实施例46
(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2，6-二氯异烟酰胺
类似于实施例39，在步骤a)中使用2，6-二氯异烟酸替代2-氟烟酸，获得标题化合物。浅黄色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：336.1({35Cl}[M+H]+)，338.1({37Cl}[M+H]+)。
实施例47
(S)-4-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基氨基)苯甲腈
类似于实施例44，在步骤a)中使用4-碘苯甲腈替代1-碘-4-(三氟甲基)苯，获得标题化合物。浅棕色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：264.1([M+H]+)。
实施例48
(S)-N6-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2，6-二胺
类似于实施例44，在步骤a)中使用1-氯-4-碘苯替代1-碘-4-(三氟甲基)苯，获得标题化合物。浅棕色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：273.1({35Cl}[M+H]+)，275.1({37Cl}[M+H]+)。
实施例49
(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-5-氯烟酰胺
类似于实施例39，在步骤a)中使用5-氯烟酸替代2-氟烟酸，获得标题化合物。浅黄色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：302.1({35Cl}[M+H]+)，304.1({37Cl}[M+H]+)。
实施例50
(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2-氯-6-甲基异烟酰胺
类似于实施例39，在步骤a)中使用2-氯-6-甲基异烟酸替代2-氟烟酸，获得标题化合物。黄色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：316.1({35Cl}[M+H]+)，318.1({37Cl}[M+H]+)。
实施例51
(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例39，在步骤a)中使用3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸替代2-氟烟酸，获得标题化合物。灰白色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：299.2([M+H]+)。
实施例52
(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4-溴-5-(2，2-二氟乙氧基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺
a)5-(2，2-二氟乙氧基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
将1-乙基-5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(200mg，1.09mmol)溶解在二甲基甲酰胺(1.00ml)中，加入三氟甲磺酸2，2-二氟乙酯(279mg，173μl，1.3mmol)和碳酸钾(225mg，1.63mmol)。将反应混合物在60℃震荡过夜。加入乙酸乙酯和水。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。
通过急骤色谱(硅胶，10g，庚烷中的10％至30％乙酸乙酯)纯化粗制材料，得到灰白色固体(120mg，45％)。MS(ISP)：249.2([M+H]+)。
b)4-溴-5-(2，2-二氟乙氧基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
将5-(2，2-二氟乙氧基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(320mg，1.29mmol)溶解在二甲基甲酰胺(6.45ml)中并将反应混合物冷却至0℃。缓慢加入N-溴琥珀酰亚胺(298mg，1.68mmol)并将反应混合物在室温搅拌5小时。然后将溶液用水和乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。
将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，20g，庚烷中的10％至30％乙酸乙酯)纯化，得到浅黄色油状物(386mg，92％)。MS(ISP)：327.0({79Br}[M+H]+)，329.0({81Br}[M+H]+)。
c)4-溴-5-(2，2-二氟乙氧基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酸
将4-溴-5-(2，2-二氟乙氧基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(374mg，1.14mmol)溶解在四氢呋喃(2.38ml)中并且加入1M氢氧化锂水溶液(1.37ml，1.37mmol)。将反应混合物在60℃震荡过夜。加入二乙醚。分离水层，通过加入2M盐酸水溶液酸化并用二乙醚/乙酸乙酯的混合物萃取。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到浅棕色固体(305mg，89％)。MS(ISP)：299.1({79Br}[M+H]+)，301.0({81Br}[M+H]+)。
d)(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4-溴-5-(2，2-二氟乙氧基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺
类似于实施例39，在步骤a)中使用4-溴-5-(2，2-二氟乙氧基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酸替代2-氟烟酸，获得标题化合物。白色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：443.1({79Br}[M+H]+)，445.1({81Br}[M+H]+)。
实施例53
(S)-N6-(4-乙基苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2，6-二胺
类似于实施例44，在步骤a)中使用1-乙基-4-碘苯替代1-碘-4-(三氟甲基)苯，获得标题化合物。白色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：267.2([M+H]+)。
实施例54
6-氨基-N-(3-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酰胺
a)6-(3-甲氧基苯基氨甲酰基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯
在密封管中，将6-(叔丁氧基羰基氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸(50mg，0.172mmol)溶解在甲醇(1ml)中并将溶液冷却至0-5℃。通过注射器加入甲醇(0.5ml)中的4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物(DMTMM，52mg，0.189mmol)。将混合物在0-5℃搅拌30min。然后加入3-甲氧基苯胺(21mg，0.172mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入乙酸乙酯中并且用稀盐酸和盐水萃取。将有机层在真空中浓缩。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，20g，己烷中的0％至70％乙酸乙酯)纯化，得到白色固体(64mg，94％)。MS(ISP)：341.2([M-tBu+H]+)。
b)6-氨基-N-(3-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酰胺盐酸盐
将6-(3-甲氧基苯基氨甲酰基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.151mmol)溶解在二烷(2ml)中并且加入二烷中的4M氯化氢溶液(0.57ml，2.27mmol)。将反应混合物在60℃震荡过夜。在减压下去除二烷并且加入二乙醚。将固体过滤并用更多二乙醚洗涤。通过将该固体在乙酸乙酯和氢氧化钠溶液(0.5N)之间分配，获得进一步纯化。将有机层用盐水洗底，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将产物通过反相HPLC(柱YMC Triart C18，乙腈/含0.1％三乙胺的水)纯化。将获得的产物在真空中浓缩并溶解在乙酸乙酯(1ml)中。加入盐酸在二乙醚中的溶液(2N，1ml)。在真空中浓缩后，获得黄色固体(6mg，12％)。MS(ISP)：297.1([M+H]+)。
实施例55
6-氨基-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酰胺
a)6-(3-(三氟甲氧基)苯基氨甲酰基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯
在密封管中，将6-(叔丁氧基羰基氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸(50mg，0.172mmol)溶解在甲醇(1ml)中并且将溶液冷却至0-5℃。通过注射器加入甲醇(0.5ml)中的4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物(DMTMM，52mg，0.189mmol)。将混合物在0-5℃搅拌30min。然后加入3-(三氟甲氧基)苯胺(30mg，0.172mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入乙酸乙酯中并用稀盐酸和盐水萃取。将有机层在真空中浓缩。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，20g，己烷中的0％至70％乙酸乙酯)纯化，得到白色固体(76mg，98％)。MS(ISP)：395.2([M-tBu+H]+)。
b)6-氨基-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酰胺盐酸盐
将6-(3-(三氟甲氧基)苯基氨甲酰基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.155mmol)溶解在二烷(2ml)中并且加入二烷中的4M氯化氢溶液(0.58ml，2.33mmol)。将反应混合物在60℃震荡过夜。在减压下去除二烷并且加入二乙醚。将固体过滤并用更多二乙醚洗涤。白色固体(48mg，80％)。MS(ISP)：351.1([M+H]+)。
实施例56
6-氨基-N-(4-乙基苯基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酰胺
类似于实施例55，在步骤a)中使用4-乙基苯胺替代3-(三氟甲氧基)苯胺，获得标题化合物。白色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：295.2([M+H]+)。
实施例57
6-氨基-N-(4-氯苯基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酰胺
类似于实施例55，在步骤a)中使用4-氯苯胺替代3-(三氟甲氧基)苯胺，获得标题化合物。白色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：301.1({35Cl}[M+H]+)，303.1({37Cl}[M+H]+)。
实施例58
6-氨基-N-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酰胺
类似于实施例55，在步骤a)中使用4-氟苯胺替代3-(三氟甲氧基)苯胺，获得标题化合物。白色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：285.1([M+H]+)。
实施例59
6-氨基-N-(3-氯苯基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酰胺
类似于实施例55，在步骤a)中使用4-氯苯胺替代3-氯苯胺，获得标题化合物。白色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：301.1({35Cl}[M+H]+)，303.1({37Cl}[M+H]+)。
实施例60
6-氨基-N-(4-环丙基苯基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酰胺
类似于实施例55，在步骤a)中使用4-氟苯胺替代3-(三氟甲氧基)苯胺，获得标题化合物。白色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：307.2([M+H]+)。
实施例61
(S)-N6-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2，6-二胺
类似于实施例44，在步骤a)中使用1-碘-3-(三氟甲氧基)-苯替代1-碘-4-(三氟甲基)苯，获得标题化合物。白色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：323.1([M+H]+)。
实施例62
(S)-1-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3-((5-氯吡啶-2-基)甲基)脲
a)(S)-6-(3-((5-氯吡啶-2-基)甲基)脲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯
在25mL圆底烧瓶中，将(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.267mmol)溶解在二氯乙烷(2ml)中。加入三乙胺(81mg，112μl，0.8mmol)。将反应混合物冷却至0℃并且加入三光气(29.3mg，0.1mmol)。在室温搅拌混合物30min后，加入(5-氯吡啶-2-基)甲胺盐酸盐(48mg，0.267mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，50g，己烷中的0％至80％乙酸乙酯)纯化，得到灰白色固体(38mg，33％)。MS(ISP)：431.2({35Cl}[M+H]+)，433.2({37Cl}[M+H]+)。
b)(S)-1-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3-((5-氯吡啶-2-基)甲基)脲
将(S)-6-(3-((5-氯吡啶-2-基)甲基)脲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(38mg，0.051mmol)溶解在二烷(2ml)中，得到黄色溶液。加入盐酸在二烷中的溶液(4M，0.44ml，1.76mmol)并且将溶液在60℃震荡过夜。将反应混合物在真空中浓缩并将残留物在乙酸乙酯和稀氢氧化钠溶液之间分配。将有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物通过反相HPLC(柱YMC Triart C18，乙腈/含0.1％三乙胺的水)纯化，得到灰白色固体(4mg，14％)。MS(ISP)：331.1({35Cl}[M+H]+)，333.1({37Cl}[M+H]+)。
实施例63
(S)-1-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3-(3-(三氟甲氧基)苄基)脲
类似于实施例16，在步骤a)中使用(3-(三氟甲氧基)-苄基胺替代6-(三氟甲基)吡啶-3-胺，获得标题化合物。灰白色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：380.1([M+H]+)。
实施例64
(S)-1-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3-(4-乙基苯基)脲
a)(S)-6-(3-(4-乙基苯基)脲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯
将(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.267mmol)用二氯乙烷(2ml)溶解。加入1-乙基-4-异氰酸基苯(43.2mg，0.294mmol)。将反应混合物在室温震荡2h并在50℃震荡1h。将反应混合物倒入乙酸乙酯中并用稀氢氧化钠溶液，稀盐酸和盐水萃取。将有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，50g，庚烷/二氯甲烷/甲醇)纯化，得到白色固体(100mg，92％)。MS(ISP)：354.2([M-tBu+H]+)。
b)(S)-1-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3-(4-乙基苯基)脲盐酸盐
将(S)-6-(3-(4-乙基苯基)脲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.244mmol)溶解在二烷(4ml)中并加入二烷中的4M氯化氢溶液(1.22ml，4.88mmol)。将澄清反应混合物在60℃震荡过夜。在减压下去除二烷并且加入二乙醚。将固体过滤出并在真空中干燥。获得(S)-1-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3-(4-乙基苯基)脲，为盐酸盐，浅棕色固体(71mg，84％)。MS(ISP)：310.2([M+H]+)。
实施例65
(S)-1-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲
类似于实施例64，在步骤a)中使用1-异氰酸基-4-(三氟甲氧基)苯替代1-乙基-4-异氰酸基苯，获得标题化合物。浅棕色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：366.1([M+H]+)。
实施例66
(S)-N6-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2，6-二胺
类似于实施例44，在步骤a)中使用1-碘-4-(三氟甲基)苯替代1-氟-4-碘苯，获得标题化合物。灰白色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：257.1([M+H]+)。
实施例67
(S)-1-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3-(3-甲氧基苯基)脲
类似于实施例64，在步骤a)中使用1-异氰酸基-3-甲氧基苯替代1-乙基-4-异氰酸基苯，获得标题化合物。浅棕色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：312.1([M+H]+)。
实施例68
(S)-N6-(3-氯苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2，6-二胺
类似于实施例44，在步骤a)中使用1-氯-3-碘苯替代1-氟-4-碘苯，获得标题化合物。浅棕色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：273.1({35Cl}[M+H]+)，275.1({37Cl}[M+H]+)。
实施例69
(S)-1-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3-(4-氯苄基)脲
类似于实施例64，在步骤a)中使用1-氯-4-(异氰酸基甲基)苯替代1-乙基-4-异氰酸基苯，获得标题化合物。浅棕色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：330.1({35Cl}[M+H]+)，332.1({37Cl}[M+H]+)。
实施例70
6-氨基-N-(3-氯苯基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酰胺
类似于实施例55，在步骤a)中使用4-氨基苯甲腈替代3-氯苯胺，获得标题化合物。白色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：292.1([M+H]+)。
实施例71
(S)-1-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3-(4-氰基苯基)脲
类似于实施例64，在步骤a)中使用4-异氰酸基苯甲腈替代1-乙基-4-异氰酸基苯，获得标题化合物。棕色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：306.1([M+H]+)。
实施例72
(S)-1-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3-(4-环丙基苯基)脲
类似于实施例62，在步骤a)中使用3-环丙基苯胺替代(5-氯吡啶-2-基)甲胺盐酸盐，获得标题化合物。白色固体，MS(ISP)：322.2([M+H]+)。
实施例73
(S)-N6-(4-环丙基苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2，6-二胺
类似于实施例44，在步骤a)中使用1-环丙基-4-碘苯替代1-氟-4-碘苯，获得标题化合物。灰白色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：279.2([M+H]+)。
实施例74
(S)-1-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3-(4-氯苯基)脲
类似于实施例64，在步骤a)中使用1-氯-4-异氰酸基苯替代1-乙基-4-异氰酸基苯，获得标题化合物。灰白色固体，MS(ISP)：316.2({35Cl}[M+H]+)，318.1({37Cl}[M+H]+)。
实施例75
(S)-N6-(4-氯苄基)-1，2，3，4-四氢萘-2，6-二胺
a)(S)-6-(4-氯苄基氨基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯
在25mL圆底烧瓶中，将(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.38mmol)用甲醇(6ml)溶解。加入4-氯苯甲醛(64mg，0.45mmol)和氰基硼氢化钠(36mg，0.57mmol)。将反应混合物在40℃搅拌过夜。将反应混合物倒入乙酸乙酯中并用稀盐酸和盐水萃取。将有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，50g，己烷中的0％至40％乙酸乙酯)纯化，得到白色固体，(72mg，49％)。MS(ISP)：331.3({35Cl}[M+H-tBu]+)，333.1({37Cl}[M+H-tBu]+)。
b)(S)-N6-(4-氯苄基)-1，2，3，4-四氢萘-2，6-二胺
将(S)-6-(4-氯苄基氨基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.181mmol)溶解在乙腈(2ml)中。加入水(3ml)和三氟乙酸(206mg，139μl，1.81mmol)。将反应混合物在80℃震荡2h。将反应混合物倒入乙酸乙酯中并用1M氢氧化钠溶液和盐水萃取。将有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。
将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，20g，庚烷/二氯甲烷/氨水/甲醇)纯化，得到白色固体(40mg，77％)。MS(ISP)：287.1({35Cl}[M+H]+)，289.1({37Cl}[M+H]+)。
实施例76
(S)-N-(6-氨基-1-氯-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-6-氯烟酰胺
a)(S)-6-氨基-5-氯-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯
将(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.762mol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml)中。在0℃加入N-氯琥珀酰亚胺(102mg，0.762mmol)。将反应混合物在室温搅拌3h。将反应混合物倒入乙酸乙酯中并用水和盐水萃取。将有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，50g，己烷中的0％至60％乙酸乙酯)纯化，得到黄色固体(55mg，24％)。MS(ISP)：241.1({35Cl}[M+H-tBu]+)，243.1({37Cl}[M+H-tBu]+)。
b)(S)-5-氯-6-(6-氯烟酰胺基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯
将6-氯烟酸(42.2mg，0.268mmol)溶解在二氯乙烷(2ml)中。加入草酰氯(113mg，78.2μl，0.893mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)。将反应混合物在室温搅拌30min，得到黄色溶液。将反应混合物在真空中浓缩。将该酰氯溶解在二氯乙烷(1ml)中，加入至(S)-6-氨基-5-氯-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(53mg，0.179mmol)，N，N-二异丙基乙胺(46.2mg，62.4μl，0.357mmol)在二烷(2ml)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入乙酸乙酯中并用0.5M碳酸氢钠溶液，0.5M盐酸和盐水萃取。将有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，20g，己烷中的0％至70％乙酸乙酯)纯化，得到灰白色固体(47mg，60％)。MS(ISP)：434.3({35Cl，35Cl}[M-H]-)，436.4({35Cl，37Cl}[M-H]-)。
c)(S)-N-(6-氨基-1-氯-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-6-氯烟酰胺
将(S)-5-氯-6-(6-氯烟酰胺基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(46mg，0.105mmol)溶解在乙腈(2ml)和水(4ml)中。加入三氟乙酸(240mg，162μl，2.11mmol)。将反应混合物在80℃震荡过夜，得到无色溶液。将反应混合物倒入乙酸乙酯中并用1M氢氧化钠溶液和盐水萃取。将有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，20g，庚烷/二氯甲烷/氨水/甲醇)纯化，得到灰白色固体(47mg，53％)。MS(ISP)：336.1({35Cl，35Cl}[M+H]+)，338.1({35Cl，37Cl}[M+H]+)。
实施例77
(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4-氯苯磺酰胺
a)(S)-6-(4-氯苯基磺酰胺基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯
在密封管中，将(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.267mmol)和4-氯苯-1-磺酰氯(56.3mg，0.267μmol)与二烷(2ml)合并，得到浅黄色溶液。加入二异丙基胺(38mg，51.3μl，0.294mmol)并将反应混合物加热至60℃并搅拌6h。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，50g，庚烷中的0％至70％乙酸乙酯)纯化，得到灰白色固体。通过反相HPLC(柱YMC Triart C18，梯度乙腈/含0.1％三乙胺的水)进一步纯化，得到白色固体(38mg，33％)。MS(ISP)：435.1({35Cl}[M-H]-)，437.1({37Cl}[M-H]-)。
b)(S)-N-(6-氨基-6，6，7，8-四氢萘-2-基)-4-氯苯磺酰胺
将(S)-6-(4-氯苯基磺酰胺基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(38mg，0.087mmol)溶解在乙腈(2ml)中。加入水(4ml)和三氟乙酸(222mg，150μl，1.95mmol)。将反应混合物在80℃震荡2h。将反应混合物倒入乙酸乙酯中并用1M氢氧化钠溶液和盐水萃取。将有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。
将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，20g，庚烷/二氯甲烷/氨水/甲醇)纯化，得到灰白色固体(7mg，23％)。MS(ISP)：337.1({35Cl}[M+H]+)，339.1({37Cl}[M+H]+)。
实施例78
(R)-6-氨基-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酰胺
类似于实施例55，在步骤a)中使用(R)-6-(叔丁氧基羰基氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸替代6-(叔丁氧基羰基氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸，获得标题化合物。为了获得(R)-6-(叔丁氧基羰基氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸，使用柱Reprosil Chiral NR和15％异丙醇/庚烷梯度进行6-(叔丁氧基羰基氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯的手性分离。
白色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：351.3([M+H]+)。
实施例79
(S)-6-氨基-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酰胺
类似于实施例55，在步骤a)中使用(S)-6-(叔丁氧基羰基氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸替代6-(叔丁氧基羰基氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸，获得标题化合物。为了获得(S)-6-(叔丁氧基羰基氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸，使用柱Reprosil Chiral NR和15％异丙醇/庚烷梯度进行6-(叔丁氧基羰基氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯的手性分离。
白色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：351.3([M+H]+)。
实施例80
(R)-N7-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)色满-3，7-二胺
a)7-溴-2H-色烯-3-甲酰胺
将7-溴-2H-色烯-3-甲腈(9g，38.1mmol)溶解在乙酸(72.0ml，1.26mol)中并且向搅拌的溶液中加入浓硫酸(33.7g，18.3ml，343mmol)。将反应混合物在100℃搅拌一小时。在30℃，逐滴加入1.2ml异丙醇水溶液(2∶1，水∶异丙醇)并将反应混合物冷却至0℃并在该温度搅拌2小时。将固体过滤并用冷水洗涤，并且随后在40℃在高真空下干燥，得到7-溴-2H-色烯-3-甲酰胺(9.48g，37.3mmol，98％产率)，为黄色固体。MS(ISP)：254.0({79Br}[M+H]+)，256.0({81Br}[M+H]+)。
b)7-溴-2H-色烯-3-基氨基甲酸甲酯
将7-溴-2H-色烯-3-甲酰胺(8.3g，32.7mmol)溶解在热甲醇(325ml)中。将溶液冷却至室温并且加入次氯酸钠溶液(10％，26.7g，22.2ml，35.9mmol)。将混合物在70℃加热30min，然后将混合物倒入水中并让其在室温搅拌10min，之后将固体过滤并用水洗涤。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，330g，庚烷中的0％至40％乙酸乙酯)纯化，并且随后从乙醇/水重结晶，得到7-溴-2H-色烯-3-基氨基甲酸甲酯(5.7g，20.1mmol，61％产率)，为浅棕色固体。MS(ISP)：284.0({79Br}[M+H]+)，286.0({81Br}[M+H]+)。
c)(R)-7-溴色满-3-基氨基甲酸甲酯
在手套箱中将高压釜充以7-溴-2H-色烯-3-基氨基甲酸甲酯(2.29g，8mmol)和甲醇(25ml)。加入二乙酸根合[(R)-(-)-2，2-双(二甲苯基-膦基)-1，1’-联萘]钌(II)(Ru(OAc)2((R)-p-Tol-BINAP)，72mg，80μmol)在甲醇(3ml)中的溶液和硫酸(165mg，90μl，1.61mmol)。将混合物在20巴H2气氛下在室温氢化4小时。为了处理，将反应混合物转移至圆底烧瓶，并将溶剂蒸发。将残留物在乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤并且经硫酸镁干燥。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，50g，庚烷中的10％至40％乙酸乙酯)纯化，得到(R)-7-溴色满-3-基氨基甲酸甲酯(2.26g，99％产率)，为绿色固体。MS(ISP)：286.1({79Br}[M+H]+)，288.1({81Br}[M+H]+)。
d)(R)-7-溴色满-3-基氨基甲酸叔丁酯
将(R)-7-溴色满-3-基氨基甲酸甲酯(3.19g，11.1mmol)溶解在甲醇(50ml)中并且加入水中的40％KOH(15.6g，111mmol)。将反应混合物在70℃加热92h。在真空中去除甲醇并将残留物在水和二氯甲烷之间分配。合并有机萃取物，经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗制(R)-7-溴色满-3-胺(2.45g)，将其溶解在二氯甲烷(36.5ml)中。在室温加入二碳酸二叔丁酯(2.39g，11.0mmol)和二异丙基乙胺(2.12g，2.81ml，16.4mmol)。将混合物搅拌过夜并在减压下蒸发溶剂。将残留物用乙酸乙酯萃取并用1N盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将其用硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，50g，庚烷中的10％至30％乙酸乙酯)纯化，得到(R)-7-溴色满-3-基氨基甲酸叔丁酯(3.16g，88％产率)，为白色固体。MS(ISP)：272.1({79Br}[M-tBu+H]+)，274.1({81Br}[M-tBu+H]+)。
e)(R)-7-(二苯基亚甲基氨基)色满-3-基氨基甲酸叔丁酯
类似于实施例10d，使用(R)-7-溴色满-3-基氨基甲酸叔丁酯替代7-溴色满-3-基氨基甲酸叔丁酯，获得标题化合物。黄色泡沫。MS(ISP)：429.4([M+H]+)。
f)(R)-7-氨基色满-3-基氨基甲酸叔丁酯
类似于实施例10e，使用(R)-7-(二苯基亚甲基氨基)色满-3-基氨基甲酸叔丁酯替代7-(二苯基亚甲基氨基)色满-3-基氨基甲酸叔丁酯，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：209.1([M-tBu+H]+)。
g)(R)-7-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)色满-3-基氨基甲酸叔丁酯
在密封管中，将(R)-7-氨基色满-3-基氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.19mmol)，2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(38mg，0.21mmol)和二异丙基乙胺(39mg，0.053ml，0.30mmol)溶解在2-丙醇(1ml)中。将反应混合物加盖并在90℃搅拌4h。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，50g，己烷中的10％至30％乙酸乙酯)纯化，得到黄色固体(58mg，74％)。MS(ISP)：355.1([M-tBu+H]+)。
h)(R)-N7-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)色满-3，7-二胺
在密封管中，将(R)-7-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)色满-3-基氨基甲酸叔丁酯(53mg，0.129mmol)与二烷(0.5ml)合并，得到黄色溶液。加入盐酸在二烷中的溶液(4M，0.48ml，1.9mmol)并将溶液在60℃震荡2.5小时。将反应混合物在真空中浓缩并且加入二乙醚。将固体通过烧结玻璃过滤来分离并且在真空中干燥，得到(R)-N7-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)色满-3，7-二胺，为盐酸盐，黄色固体(35mg，77％)。MS(ISP)：311.1([M+H]+)。
实施例81
(R)-N-(3-氨基色满-7-基)-5-乙氧基-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
类似于实施例39，在步骤a)中使用5-乙氧基-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸替代2-氟烟酸和使用(R)-7-氨基色满-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯，获得标题化合物。浅黄色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：317.2([M+H]+)。
实施例82
(R)-N-(3-氨基色满-7-基)-4-氯嘧啶-2-甲酰胺
类似于实施例39，在步骤a)中使用4-氯嘧啶-2-甲酸替代2-氟烟酸和(R)-7-氨基色满-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯，获得标题化合物。浅黄色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：305.1({35Cl}[M+H]+)，307.1({37Cl}[M+H]+)。
实施例83
(R)-N-(3-氨基色满-7-基)-4-(2-甲基噻唑-4-基)苯甲酰胺
类似于实施例39，在步骤a)中使用4-(2-甲基噻唑-4-基)苯甲酸替代2-氟烟酸和使用(R)-7-氨基色满-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯，获得标题化合物。灰白色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：366.2([M+H]+)。
实施例84
(R)-N-(3-氨基色满-7-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-甲酰胺
类似于实施例39，在步骤a)中使用5-(三氟甲基)嘧啶-2-甲酸替代2-氟烟酸和使用(R)-7-氨基色满-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯，获得标题化合物。浅黄色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：339.1([M+H]+)。
实施例85
(R)-N-(3-氨基色满-7-基)-1-甲基-5-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
类似于实施例39，在步骤a)中使用1-甲基-5-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸替代2-氟烟酸和使用(R)-7-氨基色满-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯，获得标题化合物。浅黄色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：355.1([M+H]+)。
实施例86
(R)-N-(3-氨基色满-7-基)-4-氰基-3-氟苯甲酰胺
类似于实施例39，在步骤a)中使用4-氰基-3-氟苯甲酸替代2-氟烟酸和(R)-7-氨基色满-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯，获得标题化合物。橙色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：312.1([M+H]+)。
实施例87
(R)-N-(3-氨基色满-7-基)-3，4-二氟苯甲酰胺
类似于实施例39，在步骤a)中使用3，4-二氟苯甲酸替代2-氟烟酸和使用(R)-7-氨基色满-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯，获得标题化合物。浅棕色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：305.2([M+H]+)。
实施例88
(R)-N-(3-氨基色满-7-基)-3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例39，在步骤a)中使用3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸替代2-氟烟酸和使用(R)-7-氨基色满-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯，获得标题化合物。灰白色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：301.2([M+H]+)。
实施例89
(R)-N-(3-氨基色满-7-基)-2-氯-6-甲基异烟酰胺
类似于实施例39，在步骤a)中使用2-氯-6-甲基异烟酸替代2-氟烟酸和使用(R)-7-氨基色满-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯，获得标题化合物。黄色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：318.2({35Cl}[M+H]+)，320.2({37Cl}[M+H]+)。
实施例90
(R)-N-(3-氨基色满-7-基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
类似于实施例39，在步骤a)中使用2-(三氟甲基)异烟酸替代2-氟烟酸和使用(R)-7-氨基色满-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯，获得标题化合物。灰白色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：338.2([M+H]+)。
实施例91
(R)-N-(3-氨基色满-7-基)-2，6-二氯异烟酰胺
类似于实施例39，在步骤a)中使用2，6-二氯异烟酸替代2-氟烟酸和使用(R)-7-氨基色满-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯，获得标题化合物。灰白色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：338.2({35Cl}[M+H]+)，340.2({37Cl}[M+H]+)。
实施例92
(R)-N-(3-氨基色满-7-基)-4-溴-5-(2，2-二氟乙氧基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺
类似于实施例39，在步骤a)中使用4-溴-5-(2，2-二氟乙氧基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酸替代2-氟烟酸和使用(R)-7-氨基色满-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯，获得标题化合物。白色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：445.1({79Br}[M+H]+)，447.1({81Br}[M+H]+)。
实施例93
(R)-N7-(5-氯嘧啶-2-基)色满-3，7-二胺
类似于实施例80，在步骤g)中使用2，5-二氯嘧啶替代2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶，获得标题化合物。黄色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：277.1({35Cl}[M+H]+)，279.1({37Cl}[M+H]+)。
实施例94
(S)-N6-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2，6-二胺
类似于实施例44，在步骤a)中使用1-碘-3-甲氧基-苯替代1-碘-4-(三氟甲基)苯，获得标题化合物。浅棕色固体，为盐酸盐。MS(ISP)：269.2([M+H]+)。
材料和方法
TAAR表达质粒和稳定转染的细胞系的构建
为了构建表达质粒，基本上如Lindemann等[14]所述，从基因组DNA扩增人类、大鼠和小鼠TAAR 1的编码序列。以1.5mM Mg2+使用延伸高保真PCR体系(Expand High Fidelity PCR System)(Roche Diagnostics)，并按照制造商的使用说明将纯化的PCR产物克隆至pCR2.1-TOPO克隆载体(Invitrogen)中。将PCR产物亚克隆至pIRESneo2载体(BD Clontech，Palo Alto，California)中，并且在引入细胞系中之前对表达载体进行序列证实。
基本上如Lindemann等(2005)所述，培养HEK293细胞(ATCC#CRL-1573)。为了产生稳定转染的细胞系，用含有TAAR编码序列的pIRESneo2表达质粒(上面描述)与Lipofectamine 2000(Invitrogen)根据制造商的使用说明转染HEK293细胞，并且转染后24小时，用1mg/ml G418(Sigma，Buchs，瑞士)补充培养基。在约10d的培养周期之后，将克隆分离、扩增并用cAMP Biotrak酶免疫测定(EIA)系统(Amersham)，按照由制造商提供的非乙酰化EIA程序对其测定对痕量胺(所有化合物购自Sigma)的反应性。将对于15个传代的培养周期显示出稳定的EC50的单克隆细胞系用于所有随后的研究。
针对大鼠TAAR1的放射性配体结合测定
膜制备和放射性配体结合
将稳定表达大鼠TAAR1的HEK-293细胞在含有胎牛血清(10％，在56℃热灭活30min)，青霉素/链霉素(1％)，和375μg/ml遗传霉素(Gibco)的DMEM高葡萄糖培养基中在37℃和5％CO2保持。使用胰蛋白酶/EDTA将细胞从培养瓶中释放，收获，用冰-冷的PBS(不含Ca2+和Mg2+)洗涤两次，以1’000rpm在4℃沉淀5min，冰冻并保存在-80℃。将冰冻的沉淀悬浮在20ml含有10mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)中，并用Polytron(PT 6000，Kinematica)以14’000rpm匀质化20s。匀浆以48’000xg在4℃离心30min。之后，去除并弃去上清液，并使用Polytron(以14’000rpm，20s)将沉淀重新悬浮在20ml含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)中。重复此程序，并将最终的沉淀重新悬浮在含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH中，并使用Polytron匀质化。典型地，将2ml膜部分的等分试样保存在-80℃。对于每个新的膜批次，通过饱和曲线确定解离常数(Kd)。TAAR1放射性配体3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-唑-2-基胺(在WO 2008/098857中描述)以与计算的Kd值相等的浓度使用，其通常为大约2.3nM，产生约0.2％的该放射性配体的结合，和占总结合的约85％的特异性结合。非特异性结合定义为在10μM未标记配体的存在下结合的3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-唑-2-基胺的量。所有化合物均以宽的浓度范围(10pM至10μM)一式两份地进行测试。将测试化合物(20μl/孔)转移至96深孔板(TreffLab)中，并加入180μl含有MgCl2(10mM)和CaCl2(2mM)的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)(结合缓冲液)，300μl以nM计浓度为3.3x Kd的放射性配体3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-唑-2-基胺和500μl膜(以50μg蛋白/ml重新悬浮)。96深孔板在4℃温育1hr。通过经由在聚乙烯亚胺(0.3％)中预浸1hr并用1ml冷的结合缓冲液洗涤3次的Unifilter-96板(Packard Instrument Company)和玻璃滤器GF/C(Perkin Elmer)迅速过滤终止温育。在添加45μl Microscint 40(PerkinElmer)后，将Unifilter-96板密封，并在1hr后使用TopCount微板闪烁计数仪(Packard Instrument Company)计数放射活性。
针对小鼠TAAR1的放射性配体结合测定
膜制备和放射性配体结合
稳定表达小鼠TAAR1的HEK-293细胞在含有胎牛血清(10％，在56℃热灭活30min)，青霉素/链霉素(1％)，和375μg/ml遗传霉素(Gibco)的DMEM高葡萄糖培养基中在37℃和5％CO2保持。使用胰蛋白酶/EDTA将细胞从培养瓶中释放，收获，用冰-冷的PBS(不含Ca2+和Mg2+)洗涤两次，以1’000rpm在4℃沉淀5min，冰冻并保存在-80℃。将冰冻的沉淀悬浮在20ml含有10mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)中，并用Polytron(PT 6000，Kinematica)以14’000rpm匀质化20s。匀浆以48’000xg在4℃离心30min。之后，去除并弃去上清液，并使用Polytron(以14’000rpm，20s)将沉淀重新悬浮在20ml含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)中。重复此程序，并将最终的沉淀重新悬浮在含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH中，并使用Polytron匀质化。典型地，将2ml膜部分的等分试样保存在-80℃。对于每个新的膜批次，通过饱和曲线确定解离常数(Kd)。TAAR1放射性配体3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-唑-2-基胺(在WO 2008/098857中描述)以与计算的Kd值相等的浓度使用，其通常为大约0.7nM，产生约0.5％的该放射性配体的结合，和占总结合的约70％的特异性结合。非特异性结合定义为在10μM未标记配体的存在下结合的3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-唑-2-基胺的量。所有化合物均以宽的浓度范围(10pM至10μM)一式两份地进行测试。将测试化合物(20μl/孔)转移至96深孔板(TreffLab)中，并加入180μl含有MgCl2(10mM)和CaCl2(2mM)的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)(结合缓冲液)，300μl以nM计浓度为3.3x Kd的放射性配体3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-唑-2-基胺和500μl膜(以60μg蛋白/ml重新悬浮)。96深孔板在4℃温育1hr。通过经由在聚乙烯亚胺(0.3％)中预浸1hr并用1ml冷的结合缓冲液洗涤3次的Unifilter-96板(Packard Instrument Company)和玻璃滤器GF/C(Perkin Elmer)迅速过滤终止温育。在添加45μl Microscint 40(PerkinElmer)后，将Unifilter-96板密封，并在1hr后使用TopCount微板闪烁计数仪(Packard Instrument Company)计数放射活性。
所述化合物在小鼠或大鼠中显示如下表所示的对TAAR1的Ki值(以μM计)。
可以将式I化合物和式I化合物的药用盐用作药物，例如以药物制剂的形式。可以将药物制剂口服给药，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式。然而，给药还可以直肠给药，例如以栓剂形式，或者肠胃外给药，例如以注射液形式。
可以用药学上惰性的无机或有机载体加工式I化合物用于药物制剂的制备。例如，可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等，作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的那些载体。用于软明胶胶囊的合适载体为，例如，植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而，取决于活性物质的本性，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。用于制备溶液和糖浆的合适载体为，例如，水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的合适载体为，例如，天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或者抗氧化剂。它们还可以含有其它的治疗上有价值的物质。
含有式I化合物或其药用盐以及治疗上惰性的载体的药物也是本发明的目的，同样的是用于它们的制备的方法，所述方法包括将一种或多种式I化合物和/或药用酸加成盐以及如果需要，一种或多种其他治疗上有价值的物质，与一种或多种治疗上惰性的载体一起得到盖伦制剂给药形式。
根据本发明的最优选的适应证是包括中枢神经系统的病症的那些，例如抑郁症、精神病、帕金森病、焦虑症、注意缺陷多动障碍(ADHD)以及糖尿病的治疗或预防。
剂量可以在宽限度内变化并且当然应在每个特定的情况下调整以适应个体的需求。在口服给药的情况下，用于成人的剂量可以在以下范围变化：每天约0.01mg至约1000mg的通式I化合物或相应量的其药用盐。每日的剂量可以作为单次剂量给药或以分开的剂量给药，并且此外，当其被认为需要时也可以超过上限。
片剂制剂(湿法制粒)
制备程序
1.将第1、2、3和4项混合，并用纯化水制粒。
2.将颗粒在50℃干燥。
3.使颗粒通过合适的研磨设备。
4.加入第5项并混合三分钟；在合适的压机上压制。
胶囊制剂
制备程序
1.将第1、2和3项在合适的混合器中混合30分钟。
2.加入第4和5项并混合3分钟。
3.填充至合适的胶囊中。