相关申请的交叉引用本申请根据35u.s.c.§119(e)要求2014年12月23日提交的美国临时申请62/096,406，和2015年12月17提交的美国临时申请62/269,066的优先权，将它们在此引入作为参考。本发明大体涉及化合物5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺(本文称为化合物i)的结晶形式、其药物组合物、其治疗用途、以及制备该结晶形式的方法。
背景技术：
：：用作ask1信号传导抑制剂的治疗剂具有以下潜力：治疗需要治疗疾病或病症如神经变性疾病、心血管疾病、炎症、自身免疫性疾病和代谢障碍的患者或改善其生活。特别是，ask1抑制剂具有以下潜力：治疗心肾疾病，包括肾脏疾病、糖尿病性肾病、慢性肾病、纤维化疾病(包括肺和肾纤维化)、呼吸系统疾病(包括慢性阻塞性肺病(copd))和急性肺损伤)、急慢性肝病。需要高纯度单一多晶型形式的化合物，其是有效的并且表现出用于治疗与ask1激活相关的疾病的药代动力学和/或药效学特征。技术实现要素：化合物i已知显示ask1抑制活性且描述于，例如，美国专利号8,742,126，将其全文引入本申请作为参考。化合物i具有下式:化合物i可根据美国专利号8,742,126或美国临时申请62/096,391、美国临时申请62/269,064和pct申请pct/us2015/067511(与此同时提交且标题为“processesforpreparingask1inhibitors”)所述的方法合成，将所有这些以其全文引入本申请作为参考。本发明提供化合物i及其盐、共晶、水合物和溶剂合物的形式。本文还描述了制备化合物i的形式的方法，包含化合物i的结晶形式的药物组合物和使用所述形式和药物组合物治疗ask1失调介导的疾病的方法。因此，一个实施方案为结晶5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺(化合物i形式i)，其特征为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：16.7、21.3和22.8°2θ±0.2°2θ，其通过衍射计使用cu-kα辐射在的波长测定。另一实施方案为结晶5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺(化合物i形式ii)，其特征为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：11.2、16.6和17.4°2θ±0.2°2θ，其通过衍射计使用cu-kα辐射在的波长测定。另一实施方案为结晶5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺(化合物i形式iii)，其特征为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：5.1、10.2和25.3°2θ±0.2°2θ，其通过衍射计使用cu-kα辐射在的波长测定。另一实施方案为结晶5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺(化合物i形式iv)，其特征为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：7.2、12.6和19.3°2θ±0.2°2θ，其通过衍射计使用cu-kα辐射在的波长测定。另一实施方案为结晶5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺(化合物i形式v)，其特征为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：9.7、13.3和16.4°2θ±0.2°2θ，其通过衍射计使用cu-kα辐射在的波长测定。另一实施方案为结晶5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺(化合物i形式vi)，其特征为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：8.8、23.2和23.5°2θ±0.2°2θ，其通过衍射计使用cu-kα辐射在的波长测定。另一实施方案为结晶5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺(化合物i形式vii)，其特征为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：8.2、14.2和22.9°2θ±0.2°2θ，其通过衍射计使用cu-kα辐射在的波长测定。另一实施方案为结晶5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺(化合物i形式viii)，其特征为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：8.4、19.3和24.3°2θ±0.2°2θ，其通过衍射计使用cu-kα辐射在的波长测定。另一实施方案为结晶5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺(化合物i形式ix)，其特征为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：6.9、14.3、23.7和24.8°2θ±0.2°2θ，其通过衍射计使用cu-kα辐射在的波长测定。另一实施方案为无定形5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺。本文提供的一些实施方案涉及化合物i的盐或共晶的结晶形式。因此，一个实施方案为结晶5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺乙磺酸盐(化合物i乙磺酸盐形式i)，其特征为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：8.9、23.6和25.9°2θ±0.2°2θ，其通过衍射计使用cu-kα辐射在的波长测定。另一实施方案为结晶5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺富马酸盐(化合物i富马酸盐形式i)，其特征为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：18.9、23.2和25.6°2θ±0.2°2θ，其通过衍射计使用cu-kα辐射在的波长测定。另一实施方案为结晶5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺羟乙酸盐(化合物i羟乙酸盐形式i)，其特征为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：10.9、15.1和25.2°2θ±0.2°2θ，其通过衍射计使用cu-kα辐射在的波长测定。另一实施方案为结晶5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺盐酸盐(化合物ihcl形式i)，其特征为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：8.2、26.0和26.1°2θ±0.2°2θ，其通过衍射计使用cu-kα辐射在的波长测定。另一实施方案为结晶5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺马来酸盐(化合物i马来酸盐形式i)，其特征为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：8.7、25.7和26.5°2θ±0.2°2θ，其通过衍射计使用cu-kα辐射在的波长测定。另一实施方案为结晶5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺甲磺酸盐(化合物i甲磺酸盐形式i)，其特征为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：8.9、24.5和25.6°2θ±0.2°2θ，其通过衍射计使用cu-kα辐射在的波长测定。另一实施方案为结晶5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺草酸盐(化合物i草酸盐形式i)，其特征为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：13.3、13.5和26.0°2θ±0.2°2θ，其通过衍射计使用cu-kα辐射在的波长测定。另一实施方案为结晶5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺硫酸盐(化合物i硫酸盐形式i)，其特征为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：7.1、13.8和25.5°2θ±0.2°2θ，其通过衍射计使用cu-kα辐射在的波长测定。另一实施方案为结晶5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺己二酸盐(化合物i己二酸盐形式i)，其特征为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：6.4、14.6和24.5°2θ±0.2°2θ，其通过衍射计使用cu-kα辐射在的波长测定。另一实施方案为结晶5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺苯磺酸盐(化合物i苯磺酸盐形式i)，其特征为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：6.9、10.8和12.9°2θ±0.2°2θ，其通过衍射计使用cu-kα辐射在的波长测定。另一实施方案为结晶5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺乙二磺酸盐(化合物i乙二磺酸盐形式i)，其特征为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：10.3、16.9、19.5和23.7°2θ±0.2°2θ，其通过衍射计使用cu-kα辐射在的波长测定。另一实施方案为结晶5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺乙二磺酸盐(化合物i乙二磺酸盐形式ii)，其特征为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：14.7、20.6和22.7°2θ±0.2°2θ，其通过衍射计使用cu-kα辐射在的波长测定。另一实施方案为结晶5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺龙胆酸盐(化合物i龙胆酸盐形式i)，其特征为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：9.7、12.5和26.2°2θ±0.2°2θ，其通过衍射计使用cu-kα辐射在的波长测定。另一实施方案为结晶5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺龙胆酸盐(化合物i龙胆酸盐形式ii)，其特征为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：5.2、10.7和12.1°2θ±0.2°2θ，其通过衍射计使用cu-kα辐射在的波长测定。另一实施方案为结晶5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺戊二酸盐(化合物i戊二酸盐形式i)，其特征为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：7.5、20.8和23.3°2θ±0.2°2θ，其通过衍射计使用cu-kα辐射在的波长测定。另一实施方案为结晶5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺戊二酸盐(化合物i戊二酸盐形式ii)，其特征为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：5.1、13.1和16.4°2θ±0.2°2θ，其通过衍射计使用cu-kα辐射在的波长测定。另一实施方案为结晶5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺l-酒石酸盐(化合物il-酒石酸盐形式i)，其特征为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：4.3、12.4和24.8°2θ±0.2°2θ，其通过衍射计使用cu-kα辐射在的波长测定。另一实施方案为结晶5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺l-酒石酸盐(化合物il-酒石酸盐形式ii)，其特征为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：4.7、9.9、11.4和22.0°2θ±0.2°2θ，其通过衍射计使用cu-kα辐射在的波长测定。另一实施方案为结晶5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺没食子酸丙酯盐(5-(4-cyclopropyl-1h-imidazol-1-yl)-n-(6-(4-isopropyl-4h-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)-2-fluoro-4-methylbenzamidepropylgallate)(化合物i没食子酸丙酯盐形式i)，其特征为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：3.8、7.6和24.9°2θ±0.2°2θ，其通过衍射计使用cu-kα辐射在的波长测定。另一实施方案为结晶5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺琥珀酸盐(化合物i琥珀酸盐形式i)，其特征为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：12.7、21.2和24.7°2θ±0.2°2θ，其通过衍射计使用cu-kα辐射在的波长测定。另一实施方案为结晶5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺甲苯磺酸盐(化合物i甲苯磺酸盐形式i)，其特征为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：6.6、12.1和12.8°2θ±0.2°2θ，其通过衍射计使用cu-kα辐射在的波长测定。另一实施方案涉及药物组合物，其包含本文所述的化合物i的一种或多种形式和一种或多种药学上可接受的载体。另一实施方案涉及本文所述的化合物i的形式或本文所述的药物组合物在治疗需要用ask1抑制剂治疗的患者的疾病中的用途。另一实施方案涉及在需要的患者中治疗至少部分由ask1介导的疾病的方法，包括给药治疗有效量的本文所述的化合物i的形式或本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，所述疾病为糖尿病、糖尿病肾病、肾病、肾纤维化、肺纤维化、特发性肺纤维化(ipf)、肝纤维化、肺高血压、非酒精性脂肪性肝炎、肝病、酒精性肝病、酒精性肝炎、炎性病症、自身免疫性疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨代谢受损(impairmentofcartilageturnover)的疾病、先天性软骨畸形、或与il6分泌过多相关的疾病.另一实施方案涉及治疗糖尿病肾病或糖尿病并发症的方法，包括给药治疗有效量的本文所述的化合物i的形式或本文所述的药物组合物。另一实施方案涉及治疗肾病或糖尿病性肾病的方法，包括给药治疗有效量的本文所述的化合物i的形式或本文所述的药物组合物。另一实施方案涉及治疗肾纤维化、肺纤维化或特发性肺纤维化(ipf)的方法，包括给药治疗有效量的本文所述的化合物i的形式或本文所述的药物组合物。另一实施方案涉及治疗糖尿病性肾病、糖尿病肾病、肾纤维化、肝纤维化或肺纤维化的方法，包括给药治疗有效量的本文所述的化合物i的结晶形式或本文所述的药物组合物。另一实施方案涉及在需要的患者中治疗肺高血压的方法，所述方法包括向患者给药治疗有效量的本文所述的化合物i的形式或本文所述的药物组合物。在一方面，所述肺高血压为肺动脉高血压(pah)，其可选自特发性pah、家族性pah、肺静脉闭塞性疾病(pvod)、肺毛细管血管瘤病(pch)、新生儿持续性肺高血压、或与另一疾病或病症相关的pah。在一些实施方案中，所述肺高血压为肺动脉高血压。另一实施方案涉及治疗非酒精性脂肪性肝炎(nash)的方法，包括给药治疗有效量的本文所述的化合物i的形式或本文所述的药物组合物。另一实施方案涉及治疗肝纤维化的方法，包括给药治疗有效量的本文所述的化合物i的形式或本文所述的药物组合物。另一实施方案涉及治疗肝病的方法，包括给药治疗有效量的本文所述的化合物i的形式或本文所述的药物组合物。另一实施方案涉及治疗酒精性肝病的方法，包括给药治疗有效量的本文所述的化合物i的形式或本文所述的药物组合物。另一实施方案涉及治疗酒精性肝炎的方法，包括给药治疗有效量的本文所述的化合物i的形式或本文所述的药物组合物。另一实施方案涉及预防和/或治疗哺乳动物(包括人)的炎性病症、自身免疫性疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨代谢受损的疾病、先天性软骨畸形、和与il6分泌过多相关的疾病的方法，包括给药治疗有效量的本文所述的化合物i的形式与治疗有效量的filgotinib的组合。在一个实施方案中，所述炎性病症为类风湿性关节炎。在一个实施方案中，所述炎性病症为克罗恩病。另一实施方案涉及预防和/或治疗哺乳动物(包括人)的炎性病症、自身免疫性疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨代谢受损的疾病、先天性软骨畸形和与il6分泌过多相关的疾病的方法，包括给药治疗有效量的包含本文所述的化合物i的形式和filgotinib的药物组合物。在一个实施方案中，所述炎性病症为类风湿性关节炎。在一个实施方案中，所述炎性病症为克罗恩病。在一个实施方案中，所述疾病为炎性肠病。另一实施方案涉及本文所述的化合物i的形式或本文所述的药物组合物在需要的患者中治疗至少部分由ask1介导的疾病的用途。另一实施方案涉及本文所述的化合物i的形式或本文所述的药物组合物治疗慢性肾病的用途。另一实施方案涉及本文所述的化合物i的形式或本文所述的药物组合物治疗糖尿病性肾病的用途。另一实施方案涉及本文所述的化合物i的形式或本文所述的药物组合物在制备用于治疗慢性肾病的药物中的用途。另一实施方案涉及本文所述的化合物i的形式或本文所述的药物组合物在制备用于治疗糖尿病性肾病的药物中的用途。另一实施方案涉及本文所述的化合物i的形式或本文所述的药物组合物在制备用于治疗肺高血压的药物中的用途。另一实施方案涉及本文所述的化合物i的形式或本文所述的药物组合物在制备用于治疗肝病的药物中的用途。另一实施方案涉及本文所述的化合物i的形式或本文所述的药物组合物在制备用于治疗酒精性肝病的药物中的用途。另一实施方案涉及本文所述的化合物i的形式或本文所述的药物组合物在制备用于治疗酒精性肝炎的药物中的用途。另一实施方案涉及本文所述的化合物i的形式与filgotinib的组合在制备在制备用于预防或治疗哺乳动物(包括人)的炎性病症、自身免疫性疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨代谢受损的疾病、先天性软骨畸形和与il6分泌过多相关的疾病的药物中的用途。另一实施方案涉及包含本文所述的化合物i的形式与filgotinib的组合的药物组合物在制备用于预防或治疗哺乳动物(包括人)的炎性病症、自身免疫性疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨代谢受损的疾病、先天性软骨畸形和与il6分泌过多相关的疾病的药物中的用途。附图简述图1显示化合物i形式i的x-射线粉末衍射(xrpd)。图2显示化合物i形式i的差示扫描量热(dsc)曲线。图3显示化合物i形式i的热重量分析(tga)。图4显示化合物i形式ii的x-射线粉末衍射(xrpd)。图5显示化合物i形式ii的差示扫描量热(dsc)曲线.图6显示化合物i形式ii的热重量分析(tga)。图7显示化合物i形式iii的x-射线粉末衍射(xrpd)。图8显示化合物i形式iii的差示扫描量热(dsc)曲线.图9显示化合物i形式iii的热重量分析(tga)。图10显示化合物i形式iv的x-射线粉末衍射(xrpd)。图11显示化合物i形式iv的差示扫描量热(dsc)曲线。图12显示化合物i形式iv的热重量分析(tga)。图13显示化合物i形式v和化合物i形式ii的x-射线粉末衍射(xrpd)。图14显示化合物i形式v和化合物i形式ii的差示扫描量热(dsc)曲线。图15显示化合物i形式v和化合物i形式ii的热重量分析(tga)。图16显示化合物i形式vi的x-射线粉末衍射(xrpd)。图17显示化合物i形式vi的差示扫描量热(dsc)曲线。图18显示化合物i形式vi的热重量分析(tga)。图19显示化合物i乙磺酸盐形式i的x-射线粉末衍射(xrpd)。图20显示化合物i乙磺酸盐形式i的差示扫描量热(dsc)曲线。图21显示化合物i乙磺酸盐形式i的热重量分析(tga)。图22显示化合物i富马酸盐形式i的x-射线粉末衍射(xrpd)。图23显示化合物i富马酸盐形式i的差示扫描量热(dsc)曲线。图24显示化合物i富马酸盐形式i的热重量分析(tga)。图25显示化合物i羟乙酸盐形式i的x-射线粉末衍射(xrpd)。图26显示化合物i羟乙酸盐形式i的差示扫描量热(dsc)曲线。图27显示化合物i羟乙酸盐形式i的热重量分析(tga)。图28显示化合物ihcl形式i的x-射线粉末衍射(xrpd)。图29显示化合物ihcl形式i的差示扫描量热(dsc)曲线。图30显示化合物ihcl形式i的热重量分析(tga)。图31显示化合物i马来酸盐形式i的x-射线粉末衍射(xrpd)。图32显示化合物i马来酸盐形式i的差示扫描量热(dsc)曲线。图33显示化合物i马来酸盐形式i的热重量分析(tga)。图34显示化合物i甲磺酸盐形式i的x-射线粉末衍射(xrpd)。图35显示化合物i甲磺酸盐形式i的差示扫描量热(dsc)曲线。图36显示化合物i甲磺酸盐形式i的热重量分析(tga)。图37显示化合物i草酸盐形式i的x-射线粉末衍射(xrpd)。图38显示化合物i草酸盐形式i的差示扫描量热(dsc)曲线。图39显示化合物i草酸盐形式i的热重量分析(tga)。图40显示化合物i硫酸盐形式i的x-射线粉末衍射(xrpd)。图41显示化合物i形式vii的x-射线粉末衍射(xrpd)。图42显示化合物i形式vii的差示扫描量热(dsc)曲线。图43显示化合物i形式vii的热重量分析(tga)。图44显示化合物i形式viii的x-射线粉末衍射(xrpd)。图45显示化合物i形式viii的差示扫描量热(dsc)曲线。图46显示化合物i形式viii的热重量分析(tga)。图47显示化合物i形式ix的x-射线粉末衍射(xrpd)。图48显示化合物i形式ix的差示扫描量热(dsc)曲线。图49显示化合物i形式ix的热重量分析(tga)。图50显示化合物i(无定形)的x-射线粉末衍射(xrpd)。图51显示化合物i己二酸盐形式i的x-射线粉末衍射(xrpd)。图52显示化合物i己二酸盐形式i的差示扫描量热(dsc)曲线。图53显示化合物i己二酸盐形式i的热重量分析(tga)。图54显示化合物i苯磺酸盐形式i的x-射线粉末衍射(xrpd)。图55显示化合物i乙二磺酸盐形式i的x-射线粉末衍射(xrpd)。图56显示化合物i乙二磺酸盐形式i的差示扫描量热(dsc)曲线。图57显示化合物i乙二磺酸盐形式i的热重量分析(tga)。图58显示化合物i乙二磺酸盐形式ii的x-射线粉末衍射(xrpd)。图59显示化合物i乙二磺酸盐形式ii的差示扫描量热(dsc)曲线。图60显示化合物i乙二磺酸盐形式ii的热重量分析(tga)。图61显示化合物i龙胆酸盐形式i的x-射线粉末衍射(xrpd)。图62显示化合物i龙胆酸盐形式ii的x-射线粉末衍射(xrpd)。图63显示化合物i龙胆酸盐形式ii的差示扫描量热(dsc)曲线。图64显示化合物i龙胆酸盐形式ii的热重量分析(tga)。图65显示化合物i戊二酸盐形式i的x-射线粉末衍射(xrpd)。图66显示化合物i戊二酸盐形式i的差示扫描量热(dsc)曲线。图67显示化合物i戊二酸盐形式i的热重量分析(tga)。图68显示化合物i戊二酸盐形式ii的x-射线粉末衍射(xrpd)。图69显示化合物i戊二酸盐形式ii的差示扫描量热(dsc)曲线。图70显示化合物i戊二酸盐形式ii的热重量分析(tga)。图71显示化合物il-酒石酸盐形式i的x-射线粉末衍射(xrpd)。图72显示化合物il-酒石酸盐形式i的差示扫描量热(dsc)曲线。图73显示化合物il-酒石酸盐形式i的热重量分析(tga)。图74显示化合物il-酒石酸盐形式ii的x-射线粉末衍射(xrpd)。图75显示化合物il-酒石酸盐形式ii的差示扫描量热(dsc)曲线。图76显示化合物il-酒石酸盐形式ii的热重量分析(tga)。图77显示化合物i没食子酸丙酯盐形式i的x-射线粉末衍射(xrpd)。图78显示化合物i没食子酸丙酯盐形式i的差示扫描量热(dsc)曲线。图79显示化合物i没食子酸丙酯盐形式i的热重量分析(tga)。图80显示化合物i琥珀酸盐形式i的x-射线粉末衍射(xrpd)。图81显示化合物i琥珀酸盐形式i的差示扫描量热(dsc)曲线。图82显示化合物i琥珀酸盐形式i的热重量分析(tga)。图83显示化合物i甲苯磺酸盐形式i的x-射线粉末衍射(xrpd)。图84显示化合物i甲苯磺酸盐形式i的差示扫描量热(dsc)曲线。图85显示化合物i甲苯磺酸盐形式i的热重量分析(tga)。发明详述所述化合物，5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺(也称为5-((4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-2-氟-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯甲酰胺))，在本文称为化合物i，具有下式:化合物i在基于ask1293细胞的测试中显示的ec50值为约2纳摩尔浓度。该测试的实验方案是本领域已知的且描述于美国专利号8,742,126，将其全文引入本申请作为参考。本发明涉及化合物i的多种结晶形式，以及制备所述结晶形式的方法。化合物i还提供在本文进一步描述的形式，如“化合物i形式i”、“化合物i形式ii”、“化合物i形式iii”、“化合物i形式iv”、“化合物i形式v”、“化合物i形式vi”、“化合物i形式vii”、“化合物i形式viii”、“化合物i形式ix”和“无定形化合物i”。在一些实施方案中，这些化合物i的形式可为溶剂合物或水合物。化合物i的其它结晶形式也在本文进一步描述。在一些实施方案中，化合物i的结晶形式可包括化合物i的盐或共晶。化合物i的盐或共晶可具有下式:在一些实施方案中，x可为乙磺酸盐、富马酸盐、羟乙酸盐、盐酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、草酸盐、硫酸盐、己二酸盐、苯磺酸盐、乙二磺酸盐、龙胆酸盐、戊二酸盐、l-酒石酸盐、没食子酸丙酯盐、琥珀酸盐和甲苯磺酸盐。以下示例性形式进一步在本文描述：“化合物i乙磺酸盐形式i”、“化合物i富马酸盐形式i”、“化合物i羟乙酸盐形式i”、“化合物ihcl形式i”、“化合物i马来酸盐形式i”、“化合物i甲磺酸盐形式i”、“化合物i草酸盐形式i”、“化合物i硫酸盐形式i”、“化合物i己二酸盐形式i”、“化合物i苯磺酸盐形式i”、“化合物i乙二磺酸盐形式i”、“化合物i乙二磺酸盐形式ii”、“化合物i龙胆酸盐形式i”、“化合物i龙胆酸盐形式ii”、“化合物i戊二酸盐形式i”、“化合物i戊二酸盐形式ii”、“化合物il-酒石酸盐形式i”、“化合物il-酒石酸盐形式ii”、“化合物i没食子酸丙酯盐形式i”、“化合物i琥珀酸盐形式i”和“化合物i甲苯磺酸盐形式i”。定义如本说明书中所用，除非在使用其的上下文中另有指示，否则以下词语及短语通常意欲具有如下文所述的含义。如本文所用，用于定量测量背景下的术语“约”意指所指示量±10％，或者为所指示量±5％或±1％。术语“复合物”是指因化合物i与另一分子之间之相互作用产生的形成物。术语“溶剂合物”是指通过组合化合物i和溶剂形成的复合物。如本文所用的术语“溶剂合物”包括水合物(即，当溶剂为水时的溶剂合物)。术语“共晶(co-crystal)”是指经由非共价相互作用连接的离子化或非离子化化合物i(或本文所公开的任何其它化合物)和一或多种非离子化共晶形成剂(例如药学上可接受的盐)的分子复合物。在某些实施方案中，共晶可具有与游离形式(即，游离分子、两性离子、水合物、溶剂合物等)或盐(其包括盐水合物和溶剂合物)相比经改良的性质。在其它实施方案中，经改良的性质选自：增加的溶解度、增加的溶出、增加的生物利用度、增加的剂量反应、减小的吸湿性、通常无定形化合物的结晶形式、难以成盐或无法成盐(unsaltable)化合物的结晶形式、降低的形式多样性、更合意的形态等等。术语“共晶形成剂”或“共形成剂”是指与化合物i或本文所公开的任何其它化合物缔合的一或多种本文所公开的药学上可接受的碱和/或药学上可接受的酸。本文所给出的任一式或结构(包括化合物i)亦欲表示该化合物的未经标记形式以及经同位素标记的形式。经同位素标记的化合物具有由本文所给出的式所示的结构，只是一或多个原子经具有所选原子质量或质量数的原子替代。可掺入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，例如，但不限于2h(氘、d)、3h(氚)、11c、13c、14c、15n、18f、31p、32p、35s、36cl和125i。可制备本发明的多种经同位素标记的化合物，例如其中掺入诸如3h、13c和14c等同位素的那些。经同位素标记的化合物可用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术(例如正电子发射断层扫描术(pet)或单光子发射计算机断层扫描术(spect)，包括药物或底物组织分布测试)或患者的放射性治疗。本发明亦包括其中1至“n”个连接至碳原子的氢经氘替代的化合物i，其中n为分子中氢的数量。该化合物展现增加的代谢抗性，且因此可在给予哺乳动物时用于延长任何化合物i的半衰期。例如，参见foster,“deuteriumisotopeeffectsinstudiesofdrugmetabolism”，trendspharmacol.sci.5(12)：524-527(1984)。该化合物通过本领域所熟知的方式、例如通过采用其中一或多个氢原子已经被氘替代的起始材料来合成。氘标记的或取代的本发明治疗性化合物可具有改善的dmpk(药物代谢和药代动力学)性质，其涉及分布、代谢和排泄(adme)。由于更高的代谢稳定性，被较重的同位素(例如氘)取代可提供一定的治疗优势，例如增加的体内半衰期、减少的剂量需求。18f标记的化合物可用于pet或spect研究。同位素标记的本发明化合物及其前药通常可通过实施下述方案或实施例及制备中公开的操作制备，其用易得的同位素标记试剂取代非同位素标记试剂。此外，用较重同位素、尤其氘(即，2h或d)取代因更强代谢稳定性而可提供某些治疗优势，例如增加的体内半衰期、减少的剂量需求或治疗指数的改善。应理解，氘在此背景下视为化合物i中的取代基。这种较重的同位素(尤其是氘)的浓度可用同位素富集因子来定义。在本发明化合物中，没有具体用特定同位素指示的任何原子意指该原子的任何稳定的同位素。除非另外提及，当一个位置被具体指定为“h”或“氢”时，则该位置应理解为具有其天然丰度同位素组成的氢。因此，在本发明的化合物或其盐中，被具体指示为氘(d)的任何原子意指氘。如本文所用的“药学上可接受的载体”包括赋形剂或对本发明化合物或其用途无害的试剂，诸如溶剂、稀释剂、分散介质、涂层、抗细菌及抗真菌剂、等渗剂及吸收延迟剂等。使用该载体及试剂来制备药物活性物质的组合物为本领域所熟知(例如，参见remington'spharmaceuticalsciences，macepublishingco.，philadelphia，pa.17thed.(1985)；和modernpharmaceutics，marceldekker，inc.3rded.(g.s.banker&c.t.rhodes，eds.)。术语“治疗有效量”是指如本文所述的化合物在以一或多个剂量给予需要该治疗的患者(具体而言人类)时足以实现如下文所定义的治疗的量。治疗有效量将视患者、所治疗的疾病、患者的体重及/或年龄、疾病的严重程度或如由合格处方医师或护理者确定的给予方式而变化。术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”意指出于以下目的给予如本文所述的化合物：(i)延迟疾病的发作，即，使疾病的临床症状不发生或延迟其发生；(ii)抑制疾病，即阻止临床症状的发生；和/或(iii)减轻疾病，即使临床症状或其严重程度消退。另外，如本文所用的缩写具有如下各自含义：化合物i的形式如以上总体描述，本发明提供如本文所指定的化合物i和化合物i的盐/共晶的结晶形式。其它形式亦进一步论述于本文中。结晶5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺(化合物i形式i)的特征为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：16.7、21.3和22.8°2θ±0.2°2θ，其通过衍射计使用cu-kα辐射在的波长测定。该衍射图在以下位置包括其它的峰：8.9、10.0、13.9和29.0°2θ±0.2°2θ。化合物i形式i的特征还在于其基本上如图1所示的全(full)x-射线粉末衍射图。在一些实施方案中，化合物i形式i的衍射图包括以下峰：8.9、10.0、13.1、13.9、15.0、16.7、17.8、18.6、18.8、21.3、21.6、22.2、22.8、23.7和29.0°2θ±0.2°2θ。在一些实施方案中，化合物i形式i的特征为差示扫描量热(dsc)曲线包含在约202℃的吸热。化合物i形式i的特征还在于其基本上如图2所示的全dsc曲线。结晶5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺(化合物i形式ii)的特征为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：11.2、16.6和17.4°2θ±0.2°2θ，其通过衍射计使用cu-kα辐射在的波长测定。该衍射图在以下位置包括其它的峰：4.9、23.7和27.4°2θ±0.2°2θ。化合物i形式ii的特征还在于其基本上如图4所示的全x-射线粉末衍射图。在一些实施方案中，化合物i形式ii的衍射图包括以下峰：4.9、10.0、11.2、11.7、11.8、12.6、14.3、15.6、16.6、17.4、17.8、18.3、18.8、22.5、22.8、23.7、27.1、27.4、28.2和28.4°2θ±0.2°2θ。在一些实施方案中，化合物i形式ii的特征为差示扫描量热(dsc)曲线包含在约92℃的吸热，在约160℃的吸热，在约166℃的放热，和在约200℃的吸热。化合物i形式ii的特征还在于其基本上如图5所示的全dsc曲线。结晶5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺(化合物i形式iii)的特征为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：5.1、10.2和25.3°2θ±0.2°2θ，其通过衍射计使用cu-kα辐射在的波长测定。该衍射图在以下位置包括其它的峰：11.4、18.4和21.9°2θ±0.2°2θ。化合物i形式iii的特征还在于其基本上如图7所示的全x-射线粉末衍射图。在一些实施方案中，化合物i形式iii的衍射图包括以下峰：5.1、10.2、11.4、16.9、18.4、19.5、21.1、21.6、21.9、22.2、23.9、24.5、25.3、26.3和26.6°2θ±0.2°2θ。在一些实施方案中，化合物i形式iii的特征为差示扫描量热(dsc)曲线包含在约92℃的吸热，在约150℃的放热，和在约203℃的吸热。化合物i形式iii的特征还在于其基本上如图8所示的全dsc曲线。结晶5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺(化合物i形式iv)的特征为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：7.2、12.6和19.3°2θ±0.2°2θ，其通过衍射计使用cu-kα辐射在的波长测定。该衍射图在以下位置包括其它的峰：13.8、25.9和28.6°2θ±0.2°2θ。化合物i形式iv的特征还在于其基本上如图10所示的全x-射线粉末衍射图。在一些实施方案中，化合物i形式iv的衍射图包括以下峰：7.2、12.6、13.8、14.3、14.8、15.9、17.7、18.0、18.4、19.2、19.3、21.5、23.4、23.9、25.2、25.9、27.3和28.6°2θ±0.2°2θ。在一些实施方案中，化合物i形式iv的特征为差示扫描量热(dsc)曲线包含在约62℃的吸热，在约147℃的吸热，在约153℃的放热，和在约204℃的吸热。化合物i形式iv的特征还在于其基本上如图11所示的全dsc曲线。结晶5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺(化合物i形式v)的特征为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：9.7、13.3和16.4°2θ±0.2°2θ，其通过衍射计使用cu-kα辐射在的波长测定。该衍射图在以下位置包括其它的峰：13.3、17.2、19.3和22.2°2θ±0.2°2θ。化合物i形式v和化合物i形式ii的混合物的特征还在于其基本上如图13所示的全x-射线粉末衍射图。在一些实施方案中，化合物i形式v的衍射图包括以下峰：9.7、12.4、13.3、16.4、17.2、19.3、22.2、24.9和27.9°2θ±0.2°2θ。在一些实施方案中，化合物i形式v和化合物i形式ii的混合物的特征为差示扫描量热(dsc)曲线包含在约164℃的吸热。在另一实施方案中，化合物i形式v和化合物i形式ii的混合物的特征为差示扫描量热(dsc)曲线进一步包含在约91℃的吸热。化合物i形式v和化合物i形式ii的混合物的特征还在于其基本上如图14所示的全dsc曲线。结晶5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺(化合物i形式vi)的特征为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：8.8、23.2和23.5°2θ±0.2°2θ，其通过衍射计使用cu-kα辐射在的波长测定。该衍射图在以下位置包括其它的峰：10.3、15.2、18.6和28.8°2θ±0.2°2θ。化合物i形式vi的特征还在于其基本上如图16所示的全x-射线粉末衍射图。在一些实施方案中，化合物i形式vi的衍射图包括以下峰：8.8、10.3、10.9、15.2、16.1、18.1、18.3、18.6、23.2、23.3、23.5、26.1、28.5和28.8°2θ±0.2°2θ。在一些实施方案中，化合物i形式vi的特征为差示扫描量热(dsc)曲线包含在约202℃的吸热。化合物i形式vi的特征还在于其基本上如图17所示的dsc曲线。结晶5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺(化合物i形式vii)的特征为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：8.2、14.2和22.9°2θ±0.2°2θ，其通过衍射计使用cu-kα辐射在的波长测定。该衍射图在以下位置包括其它的峰：18.0和21.7°2θ±0.2°2θ。化合物i形式vii的特征还在于其基本上如图41所示的全x-射线粉末衍射图。在一些实施方案中，化合物i形式vi的衍射图i包括以下峰：8.2、14.2、18.0、21.7和22.9°2θ±0.2°2θ。在一些实施方案中，化合物i形式vii的特征为差示扫描量热(dsc)曲线包含在约202℃的吸热。在一些实施方案中，化合物i形式vii的特征为差示扫描量热(dsc)曲线进一步包含在约147℃的吸热。化合物i形式vii的特征还在于其基本上如图42所示的全dsc曲线。结晶5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺(化合物i形式viii)的特征为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：8.4、19.3和24.3°2θ±0.2°2θ，其通过衍射计使用cu-kα辐射在的波长测定。该衍射图在以下位置包括其它的峰：14.6、15.0、16.8和20.4°2θ±0.2°2θ。化合物i形式viii的特征还在于其基本上如图44所示的全x-射线粉末衍射图。在一些实施方案中，化合物i形式vi的衍射图ii包括以下峰：8.4、14.6、15.0、16.8、19.3、20.4和24.3°2θ±0.2°2θ。在一些实施方案中，化合物i形式viii的特征为差示扫描量热(dsc)曲线包含在约203℃的吸热。在一些实施方案中，化合物i形式viii的特征为差示扫描量热(dsc)曲线还包含在约75℃的小吸热。化合物i形式viii的特征还在于其基本上如图45所示的全dsc曲线。结晶5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺(化合物i形式ix)的特征为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：6.9、14.3、23.7和24.8°2θ±0.2°2θ，其通过衍射计使用cu-kα辐射在的波长测定。该衍射图在以下位置包括其它的峰：10.1、21.0和26.9°2θ±0.2°2θ。化合物i形式ix的特征还在于其基本上如图47所示的全x-射线粉末衍射图。在一些实施方案中，化合物i形式ix的衍射图包括以下峰：6.9、10.1、14.3、21.0、23.7、24.8和26.9°2θ±0.2°2θ。在一些实施方案中，化合物i形式ix的特征为差示扫描量热(dsc)曲线包含在约91℃的吸热。化合物i形式ix的特征还在于其基本上如图48所示的全dsc曲线。在一些实施方案中，化合物i为无定形。在某些实施方案中，无定形化合物i的特征为其基本上如图50所示的全x-射线粉末衍射图。结晶5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺乙磺酸盐(化合物i乙磺酸盐形式i)的特征为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：8.9、23.6和25.9°2θ±0.2°2θ，其通过衍射计使用cu-kα辐射在的波长测定。该衍射图在以下位置包括其它的峰：16.0和24.7°2θ±0.2°2θ。化合物i乙磺酸盐形式i的特征还在于其基本上如图19所示的全x-射线衍射图。在一些实施方案中，化合物i乙磺酸盐形式i的衍射图包括以下峰：8.9、10.5、10.6、11.4、12.9、14.5、16.0、17.6、18.6、19.8、20.9、21.3、23.6、24.7、25.9和29.3°2θ±0.2°2θ。在一些实施方案中，化合物i乙磺酸盐形式i的特征为差示扫描量热(dsc)曲线包含在约221℃的吸热。化合物i乙磺酸盐形式i的特征还在于其基本上如图20所示的全dsc曲线。结晶5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺富马酸盐(化合物i富马酸盐形式i)的特征为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：18.9、23.2和25.6°2θ±0.2°2θ，其通过衍射计使用cu-kα辐射在的波长测定。该衍射图在以下位置包括其它的峰：7.5和26.1°2θ±0.2°2θ。化合物i富马酸盐形式i的特征还在于其基本上如图22所示的全x-射线衍射图。在一些实施方案中，化合物i富马酸盐形式i的衍射图包括以下峰：7.5、8.0、10.2、11.8、12.1、14.6、16.0、16.6、16.8、18.6、18.9、19.5、20.1、23.2、23.6、23.8、24.3、24.6、25.6、26.1、27.8和30.3°2θ±0.2°2θ。在一些实施方案中，化合物i富马酸盐形式i的特征为差示扫描量热(dsc)曲线包含在约130℃的吸热。化合物i富马酸盐形式i的特征还在于其基本上如图23所示的全dsc曲线。结晶5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺羟乙酸盐(化合物i羟乙酸盐形式i)的特征为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：10.9、15.1和25.2°2θ±0.2°2θ，其通过衍射计使用cu-kα辐射在的波长测定。该衍射图在以下位置包括其它的峰：22.2和24.6°2θ±0.2°2θ。化合物i羟乙酸盐形式i的特征还在于其基本上如图25所示的全x-射线衍射图。在一些实施方案中，化合物i羟乙酸盐形式i的衍射图包括以下峰：7.5、10.9、14.8、15.1、17.1、17.2、20.4、20.8、21.6、21.8、22.0、22.2、23.1、23.6、24.6、25.2、25.5和28.6°2θ±0.2°2θ。在一些实施方案中，化合物i羟乙酸盐形式i的特征为差示扫描量热(dsc)曲线包含在约148℃的吸热。化合物i羟乙酸盐形式i的特征还在于其基本上如图26所示的全dsc曲线。结晶5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺盐酸盐(化合物ihcl形式i)的特征为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：8.2、26.0和26.1°2θ±0.2°2θ，其通过衍射计使用cu-kα辐射在的波长测定。该衍射图在以下位置包括其它的峰：12.0和19.6°2θ±0.2°2θ。化合物ihcl形式i的特征还在于其基本上如图28所示的全x-射线衍射图。在一些实施方案中，化合物ihcl形式i的衍射图包括以下峰：8.2、9.7、12.0、14.1、14.4、14.6、15.3、19.3、19.6、19.8、21.6、23.9、26.0、26.1、26.3和28.8°2θ±0.2°2θ。在一些实施方案中，化合物ihcl形式i的特征为差示扫描量热(dsc)曲线包含在约77℃的吸热和在约191℃的吸热。化合物ihcl形式i的特征还在于其基本上如图29所示的全dsc曲线。结晶5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺马来酸盐(化合物i马来酸盐形式i)的特征为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：8.7、25.7和26.5°2θ±0.2°2θ，其通过衍射计使用cu-kα辐射在的波长测定。该衍射图在以下位置包括其它的峰：17.9和26.6°2θ±0.2°2θ。化合物i马来酸盐形式i的特征还在于其基本上如图31所示的全x-射线衍射图。在一些实施方案中，化合物i马来酸盐形式i的衍射图包括以下峰：8.7、9.0、9.1、10.4、13.0、13.5、14.2、14.9、16.8、17.9、18.4、19.7、20.0、23.2、23.5、25.5、25.7、26.5和26.6°2θ±0.2°2θ。在一些实施方案中，化合物i马来酸盐形式i的特征为差示扫描量热(dsc)曲线包含在约152℃的吸热。化合物i马来酸盐形式i的特征还在于其基本上如图32所示的全dsc曲线。结晶5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺甲磺酸盐(化合物i甲磺酸盐形式i)的特征为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：8.9、24.5和25.6°2θ±0.2°2θ，其通过衍射计使用cu-kα辐射在的波长测定。该衍射图在以下位置包括其它的峰：10.7和21.6°2θ±0.2°2θ。化合物i甲磺酸盐形式i的特征还在于其基本上如图34所示的全x-射线衍射图。在一些实施方案中，化合物i甲磺酸盐形式i的衍射图包括以下峰：8.9、10.5、10.7、11.9、12.8、14.9、16.3、17.4、18.4、20.1、20.9、21.2、21.6、23.9、24.5、25.6、25.8、26.8和30.1°2θ±0.2°2θ。在一些实施方案中，化合物i甲磺酸盐形式i的特征为差示扫描量热(dsc)曲线包含在低于0℃的吸热，在低于100℃的吸热，和在约232℃的吸热。化合物i甲磺酸盐形式i的特征还在于其基本上如图35所示的全dsc曲线。结晶5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺草酸盐(化合物i草酸盐形式i)的特征为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：13.3、13.5和26.0°2θ±0.2°2θ，其通过衍射计使用cu-kα辐射在的波长测定。该衍射图在以下位置包括其它的峰：7.3和24.5°2θ±0.2°2θ。化合物i草酸盐形式i的特征还在于其基本上如图37所示的全x-射线衍射图。在一些实施方案中，化合物i草酸盐形式i的衍射图包括以下峰：7.3、9.5、12.1、12.2、13.3、13.5、13.9、17.9、19.9、20.3、20.8、21.4、21.6、22.2、23.9、24.5、25.5、25.7和26.0°2θ±0.2°2θ。在一些实施方案中，化合物i草酸盐形式i的特征为差示扫描量热(dsc)曲线包含在约216℃的吸热。化合物i草酸盐形式i的特征还在于其基本上如图38所示的全dsc曲线。结晶5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺硫酸盐(化合物i硫酸盐形式i)的特征为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：7.1、13.8和25.5°2θ±0.2°2θ，其通过衍射计使用cu-kα辐射在的波长测定。该衍射图在17.0和21.2°2θ±0.2°2θ包括其它的峰。化合物i硫酸盐形式i的特征还在于其基本上如图40所示的全x-射线粉末衍射图。在一些实施方案中，化合物i硫酸盐形式i的衍射图包括以下峰：7.1、9.1、9.3、10.8、12.2、13.1、13.4、13.8、17.0、18.1、18.2、20.4、21.0、21.2、25.4、25.5、26.9、27.8和26.9°2θ±0.2°2θ。结晶5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺己二酸盐(化合物i己二酸盐形式i)的特征为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：6.4、14.6和24.5°2θ±0.2°2θ，其通过衍射计使用cu-kα辐射在的波长测定。该衍射图在以下位置包括其它的峰：9.7、12.1和19.3°2θ±0.2°2θ。化合物i己二酸盐形式i的特征还在于其基本上如图51所示的全x-射线衍射图。在一些实施方案中，化合物i己二酸盐形式i的衍射图包括以下峰：6.4、8.1、9.7、12.1、14.6、17.4、19.3和24.5°2θ±0.2°2θ。在一些实施方案中，化合物i己二酸盐形式i的特征为差示扫描量热(dsc)曲线包含在约151℃的吸热。化合物i己二酸盐形式i的特征还在于其基本上如图52所示的全dsc曲线。结晶5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺苯磺酸盐(化合物i苯磺酸盐形式i)的特征为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：6.9、10.8和12.9°2θ±0.2°2θ，其通过衍射计使用cu-kα辐射在的波长测定。该衍射图在以下位置包括其它的峰：10.2、20.9和25.4°2θ±0.2°2θ。化合物i苯磺酸盐形式i的特征还在于其基本上如图54所示的全x-射线衍射图。在一些实施方案中，化合物i苯磺酸盐形式i的衍射图包括以下峰：6.9、10.2、10.8、12.9、16.4、20.9、25.4和25.9°2θ±0.2°2θ。结晶5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺乙二磺酸盐(化合物i乙二磺酸盐形式i)的特征为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：10.3、16.9、19.5和23.7°2θ±0.2°2θ，其通过衍射计使用cu-kα辐射在的波长测定。该衍射图在以下位置包括其它的峰：15.6和26.0°2θ±0.2°2θ。化合物i乙二磺酸盐形式i的特征还在于其基本上如图55所示的全x-射线衍射图。在一些实施方案中，化合物i乙二磺酸盐形式i的衍射图包括以下峰：8.3、10.3、15.6、16.9、19.5、23.7和26.0°2θ±0.2°2θ。在一些实施方案中，化合物i乙二磺酸盐形式i的特征为差示扫描量热(dsc)曲线包含在约240℃的吸热。在一些实施方案中，化合物i乙二磺酸盐形式i的特征为差示扫描量热(dsc)曲线进一步包含在低于100℃的吸热。化合物i乙二磺酸盐形式i的特征还在于其基本上如图56所示的全dsc曲线。结晶5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺乙二磺酸盐(化合物i乙二磺酸盐形式ii)的特征为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：14.7、20.6和22.7°2θ±0.2°2θ，其通过衍射计使用cu-kα辐射在的波长测定。该衍射图在以下位置包括其它的峰：12.1、17.3和23.6°2θ±0.2°2θ。化合物i乙二磺酸盐形式ii的特征还在于其基本上如图58所示的全x-射线衍射图。在一些实施方案中，化合物i乙二磺酸盐形式ii的衍射图包括以下峰：8.1、9.4、12.1、14.7、17.3、20.6、22.7和23.6°2θ±0.2°2θ。在一些实施方案中，化合物i乙二磺酸盐形式ii的特征为差示扫描量热(dsc)曲线包含在约178℃的吸热。在一些实施方案中，化合物i乙二磺酸盐形式ii的特征为差示扫描量热(dsc)曲线进一步包含在约91℃和约150℃的吸热。化合物i乙二磺酸盐形式ii的特征还在于其基本上如图59所示的全dsc曲线。结晶5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺龙胆酸盐(化合物i龙胆酸盐形式i)的特征为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：9.7、12.5和26.2°2θ±0.2°2θ，其通过衍射计使用cu-kα辐射在的波长测定。该衍射图在以下位置包括其它的峰：18.9和20.4°2θ±0.2°2θ。化合物i龙胆酸盐形式i的特征还在于其基本上如图61所示的全x-射线衍射图。在一些实施方案中，化合物i龙胆酸盐形式i的衍射图包括以下峰：9.7、12.5、18.9、20.4和26.2°2θ±0.2°2θ。结晶5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺龙胆酸盐(化合物i龙胆酸盐形式ii)的特征为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：5.2、10.7和12.1°2θ±0.2°2θ，其通过衍射计使用cu-kα辐射在的波长测定。该衍射图在以下位置包括其它的峰：14.4、16.9和26.3°2θ±0.2°2θ。化合物i龙胆酸盐形式ii的特征还在于其基本上如图62所示的全x-射线衍射图。在一些实施方案中，化合物i龙胆酸盐形式ii的衍射图包括以下峰：5.2、10.7、12.1、14.4、16.9和26.3°2θ±0.2°2θ。在一些实施方案中，化合物i龙胆酸盐形式ii的特征为差示扫描量热(dsc)曲线包含在约95℃和约134℃的吸热。化合物i龙胆酸盐形式ii的特征还在于其基本上如图63所示的全dsc曲线。结晶5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺戊二酸盐(化合物i戊二酸盐形式i)的特征为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：7.5、20.8和23.3°2θ±0.2°2θ，其通过衍射计使用cu-kα辐射在的波长测定。该衍射图在以下位置包括其它的峰：14.7、15.8和26.1°2θ±0.2°2θ。化合物i戊二酸盐形式i的特征还在于其基本上如图65所示的全x-射线衍射图。在一些实施方案中，化合物i戊二酸盐形式i的衍射图包括以下峰：7.5、10.6、14.7、15.8、18.0、20.8、23.3和26.1°2θ±0.2°2θ。在一些实施方案中，化合物i戊二酸盐形式i的特征为差示扫描量热(dsc)曲线包含在约129℃的吸热。在一些实施方案中，化合物i戊二酸盐形式i的特征为差示扫描量热(dsc)曲线进一步包含在约66℃和约89℃的吸热。化合物i戊二酸盐形式i的特征还在于其基本上如图66所示的全dsc曲线。结晶5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺戊二酸盐(化合物i戊二酸盐形式ii)的特征为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：5.1、13.1和16.4°2θ±0.2°2θ，其通过衍射计使用cu-kα辐射在的波长测定。该衍射图在以下位置包括其它的峰：11.0、12.6和24.4°2θ±0.2°2θ。化合物i戊二酸盐形式ii的特征还在于其基本上如图68所示的全x-射线衍射图。在一些实施方案中，化合物i戊二酸盐形式ii的衍射图包括以下峰：5.1、11.0、12.6、13.1、16.4、21.1和24.4°2θ±0.2°2θ。在一些实施方案中，化合物i戊二酸盐形式ii的特征为差示扫描量热(dsc)曲线包含在约106℃和约127℃的吸热。化合物i戊二酸盐形式ii的特征还在于其基本上如图69所示的全dsc曲线。结晶5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺l-酒石酸盐(化合物il-酒石酸盐形式i)的特征为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：4.3、12.4和24.8°2θ±0.2°2θ，其通过衍射计使用cu-kα辐射在的波长测定。该衍射图在以下位置包括其它的峰：9.1、21.2和27.4°2θ±0.2°2θ。化合物il-酒石酸盐形式i的特征还在于其基本上如图71所示的全x-射线衍射图。在一些实施方案中，化合物il-酒石酸盐形式i的衍射图包括以下峰：4.3、9.1、12.4、18.3、21.2、24.8和27.4°2θ±0.2°2θ。在一些实施方案中，化合物il-酒石酸盐形式i的特征为差示扫描量热(dsc)曲线包含在约61℃的吸热。在一些实施方案中，化合物il-酒石酸盐形式i的特征为差示扫描量热(dsc)曲线进一步包含在约128℃的吸热。化合物il-酒石酸盐形式i的特征还在于其基本上如图72所示的全dsc曲线。结晶5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺l-酒石酸盐(化合物il-酒石酸盐形式ii)的特征为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：4.7、9.9、11.4和22.0°2θ±0.2°2θ，其通过衍射计使用cu-kα辐射在的波长测定。该衍射图在以下位置包括其它的峰：7.1、24.2和25.2°2θ±0.2°2θ。化合物il-酒石酸盐形式ii的特征还在于其基本上如图74所示的全x-射线衍射图。在一些实施方案中，化合物il-酒石酸盐形式ii的衍射图包括以下峰：4.7、7.1、9.9、11.4、22.0、24.2和25.2°2θ±0.2°2θ。在一些实施方案中，化合物il-酒石酸盐形式ii的特征为差示扫描量热(dsc)曲线包含在约121℃的吸热。在一些实施方案中，化合物il-酒石酸盐形式ii的特征为差示扫描量热(dsc)曲线进一步包含在低于110℃的吸热。化合物il-酒石酸盐形式ii的特征还在于其基本上如图75所示的全dsc曲线。结晶5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺没食子酸丙酯盐(化合物i没食子酸丙酯盐形式i)的特征为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：3.8、7.6和24.9°2θ±0.2°2θ，其通过衍射计使用cu-kα辐射在的波长测定。该衍射图在以下位置包括其它的峰：8.7，15.1和25.8°2θ±0.2°2θ。化合物i没食子酸丙酯盐形式i的特征还在于其基本上如图77所示的全x-射线衍射图。在一些实施方案中，化合物i没食子酸丙酯盐形式i的衍射图包括以下峰：3.8、7.6、8.7、11.5、15.1、20.4、24.9和25.8°2θ±0.2°2θ。在一些实施方案中，化合物i没食子酸丙酯盐形式i的特征为差示扫描量热(dsc)曲线包含在约164℃的吸热。在一些实施方案中，化合物i没食子酸丙酯盐形式i的特征为差示扫描量热(dsc)曲线进一步包含在低于100℃的吸热。化合物i没食子酸丙酯盐形式i的特征还在于其基本上如图78所示的全dsc曲线。结晶5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺琥珀酸盐(化合物i琥珀酸盐形式i)的特征为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：12.7、21.2和24.7°2θ±0.2°2θ，其通过衍射计使用cu-kα辐射在的波长测定。该衍射图在以下位置包括其它的峰：7.6，12.4和16.3°2θ±0.2°2θ。化合物i琥珀酸盐形式i的特征还在于其基本上如图80所示的全x-射线衍射图。在一些实施方案中，化合物i琥珀酸盐形式i的衍射图包括以下峰：7.6、12.4、12.7、16.3、20.3、21.2和24.7°2θ±0.2°2θ。在一些实施方案中，化合物i琥珀酸盐形式i的特征为差示扫描量热(dsc)曲线包含在约152℃的吸热。在一些实施方案中，化合物i琥珀酸盐形式i的特征为差示扫描量热(dsc)曲线进一步包含在低于120℃的吸热。化合物i琥珀酸盐形式i的特征还在于其基本上如图81所示的全dsc曲线。结晶5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰胺甲苯磺酸盐(化合物i甲苯磺酸盐形式i)的特征为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：6.6、12.1和12.8°2θ±0.2°2θ，其通过衍射计使用cu-kα辐射在的波长测定。该衍射图在以下位置包括其它的峰：10.3、16.0和25.2°2θ±0.2°2θ。化合物i甲苯磺酸盐形式i的特征还在于其基本上如图83所示的全x-射线衍射图。在一些实施方案中，化合物i甲苯磺酸盐形式i的衍射图包括以下峰：5.6、6.6、10.3、12.1、12.8、16.0和25.2°2θ±0.2°2θ。在一些实施方案中，化合物i甲苯磺酸盐形式i的特征为差示扫描量热(dsc)曲线包含在约131℃的吸热。在一些实施方案中，化合物i甲苯磺酸盐形式i的特征为差示扫描量热(dsc)曲线进一步包含在低于120℃的吸热。化合物i甲苯磺酸盐形式i的特征还在于其基本上如图84所示的全dsc曲线。一些实施方案涉及包含本文所述的化合物i的形式且剩余物不含有化合物i的任何其它形式的组合物。在一些实施方案中，组合物包含大于95％的本文所述的化合物i的形式且剩余物不含有化合物i的任何其它形式。在一些实施方案中，组合物包含大于97％的本文所述的化合物i的形式且剩余物不含有化合物i的任何其它形式。在一些实施方案中，组合物包含大于99％本文所述的化合物i的形式且剩余物不含有化合物i的任何其它形式。一些实施方案涉及包含本文所述的化合物i形式i的结晶形式且剩余物不含有化合物i的任何其它形式的组合物。在一些实施方案中，组合物包含大于95％的本文所述的化合物i形式i的结晶形式且剩余物不含有化合物i形式i的任何其它形式。在一些实施方案中，组合物包含大于97％的本文所述的化合物i形式i的结晶形式且剩余物不含有化合物i形式i的任何其它形式。在一些实施方案中，组合物包含大于99％的本文所述的化合物i形式i的结晶形式且剩余物不含有化合物i的任何其它形式。一些实施方案涉及制备本文所述的化合物i的形式的方法。在一些实施方案中，这些方法如本文提供的实施例中所述。在另一实施方案中，本发明提供制备化合物i形式i的方法。该方法包括将化合物i与选自以下的溶剂接触的步骤：乙醇、甲醇和水的混合物、甲醇和甲基叔丁基醚的混合物、异丙基乙酸酯和正庚烷的混合物、甲基叔丁基醚和正庚烷的混合物、和乙醇和正庚烷的混合物，由此形成化合物i形式i。在另一实施方案中，本发明提供制备化合物i形式v的方法。该方法包括将化合物i与二氯甲烷和正庚烷接触的步骤，由此形成化合物i形式v。另一实施方案为制备化合物i形式ii的方法。该方法包括将化合物i形式v去溶剂化的步骤，由此形成化合物i形式ii。另一实施方案为制备化合物i形式iii的方法。该方法包括将化合物i与甲醇和水的混合物接触的步骤，由此形成化合物i形式iii。在一些实施方案中，甲醇与水的比例可为约1:4。另一实施方案为制备化合物i形式iv的方法。该方法包括将化合物i与甲醇和水的混合物接触的步骤，由此形成化合物i形式iv。在一些实施方案中，甲醇与水的比例可为约4:3。在另一实施方案中，本发明提供制备化合物i形式vi的方法。该方法包括将化合物i从溶剂蒸发的步骤，由此形成化合物i形式vi。所述溶剂可为乙腈，乙醇，四氢呋喃，甲醇/甲基异丁基酮和meoh/1-丁醇。在一些实施方案中，该方法还包括加热。在一些实施方案中，制备化合物i形式vi的方法包括将乙醇中的化合物i与庚烷接触，由此形成化合物i形式vi。另一实施方案为制备化合物i形式vii的方法。该方法包括将化合物i形式iv脱水的步骤，由此形成化合物i形式vii。另一实施方案为制备化合物i形式vii的方法。该方法包括将化合物i形式iv脱水的步骤，由此形成化合物i形式vii。另一实施方案为制备化合物i形式viii的方法。该方法包括使化合物i形式vi在潮湿条件平衡的步骤，由此形成化合物i形式viii。在其它实施方案中，该方法包括将化合物i形式vi与乙醇和水接触，由此形成化合物i形式viii。另一实施方案为制备化合物i形式的方法ix。该方法包括将化合物i与乙酸接触的步骤，由此形成化合物i形式ix。另一实施方案为制备无定形化合物i的方法。该方法包括将化合物i从二氯甲烷或甲醇蒸发的步骤。另一实施方案为化合物i乙磺酸盐形式i制备的方法。该方法包括将化合物i与乙醇和乙磺酸接触的步骤，由此形成化合物i乙磺酸盐形式i。另一实施方案为制备化合物i富马酸盐形式i的方法。该方法包括将化合物i与乙醇和富马酸接触的步骤，由此形成化合物i富马酸盐形式i。另一实施方案为制备化合物i羟乙酸盐形式i的方法。该方法包括将化合物i与乙醇和羟乙酸接触的步骤，由此形成化合物i羟乙酸盐形式i。另一实施方案为制备化合物ihcl形式i的方法。该方法包括将化合物i与乙醇和盐酸接触的步骤，由此形成化合物ihcl形式i。另一实施方案为制备化合物i马来酸盐形式i的方法。该方法包括将化合物i与乙腈和马来酸接触的步骤，由此形成化合物i马来酸盐形式i。另一实施方案为制备化合物i草酸盐形式i的方法。该方法包括将化合物i与乙醇和草酸接触的步骤，由此形成化合物i草酸盐形式i。另一实施方案为制备化合物i硫酸盐形式i的方法。该方法包括将化合物i与二氯甲烷和硫酸接触的步骤，由此形成化合物i硫酸盐形式i。另一实施方案为制备化合物i己二酸盐形式i的方法。该方法包括将化合物i与乙腈和己二酸接触的步骤，由此形成化合物i己二酸盐形式i。另一实施方案为制备化合物i苯磺酸盐形式i的方法。该方法包括将化合物i与乙醇和苯磺酸接触的步骤，由此形成化合物i苯磺酸盐形式i。另一实施方案为制备化合物i乙二磺酸盐形式i的方法。该方法包括将化合物i与乙醇和乙二磺酸接触的步骤，由此形成化合物i乙二磺酸盐形式i。另一实施方案为制备化合物i乙二磺酸盐形式ii的方法。该方法包括将化合物i与乙醇和乙二磺酸接触的步骤，由此形成化合物i乙二磺酸盐形式ii。另一实施方案为制备化合物i龙胆酸盐形式i的方法。该方法包括将化合物i与乙醇和龙胆酸接触的步骤，由此形成化合物i龙胆酸盐形式i。另一实施方案为制备化合物i龙胆酸盐形式ii的方法。该方法包括将化合物i与乙醇和龙胆酸接触的步骤，由此形成化合物i龙胆酸盐形式ii。另一实施方案为制备化合物i戊二酸盐形式i的方法。该方法包括将化合物i与二氯甲烷和戊二酸接触的步骤，由此形成化合物i戊二酸盐形式i。另一实施方案为制备化合物i戊二酸盐形式ii的方法。该方法包括将化合物i与乙醇和戊二酸接触的步骤，由此形成化合物i戊二酸盐形式ii。另一实施方案为制备化合物il-酒石酸盐形式i的方法。该方法包括将化合物i与乙醇和l-酒石酸接触的步骤，由此形成化合物il-酒石酸盐形式i。另一实施方案为制备化合物il-酒石酸盐形式ii的方法。该方法包括将化合物i与乙醇和l-酒石酸接触的步骤，由此形成化合物il-酒石酸盐形式ii。另一实施方案为制备化合物i没食子酸丙酯盐形式i的方法。该方法包括将化合物i与乙醇和没食子酸丙酯盐接触的步骤，由此形成化合物i没食子酸丙酯盐形式i。另一实施方案为制备化合物i琥珀酸盐形式i的方法。该方法包括将化合物i与乙腈和琥珀酸接触的步骤，由此形成化合物i琥珀酸盐形式i。另一实施方案为制备化合物i甲苯磺酸盐形式i的方法。该方法包括将化合物i与乙醇和对甲苯磺酸接触的步骤，由此形成化合物i甲苯磺酸盐形式i。药物组合物和给药方式本文所述的化合物i的形式可以药物组合物形式给药。因此，本文还提供了药物组合物，其包含一种或多种本文所述的化合物i的形式，以及一种或多种药学上可接受的选自载体、辅料和赋形剂的媒介物。合适的药学上可接受的载体可包括，例如，惰性固体稀释剂和填充剂，稀释剂(包括无菌水溶液和多种有机溶剂)，渗透增强剂，增溶剂和辅料。此类组合物以药学领域公知的方式制备。参见，例如，remington’spharmaceuticalsciences，macepublishingco.，philadelphia，pa.17thed.(1985)和modernpharmaceutics，marceldekker，inc.3rded.(g.s.banker&c.t.rhodes，eds.)。所述药物组合物可以单独施用或与其它治疗剂组合施用。药物组合物可以单一剂量或多剂量形式给药。药物组合物可通过各种方法给药，包括例如经直肠、经颊、鼻内以及经皮途径。在某些实施方案中，药物组合物可藉由动脉内注射、静脉内、腹膜内、肠胃外、肌肉内、皮下、口服、局部或以吸入剂形式给药。一种给药模式是肠胃外，例如通过注射给药。可并入本文所述的药物组合物用于通过注射给药的形式包括例如水性或油性悬浮液或乳液，其含芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油，以及酏剂、甘露糖醇、右旋糖或无菌水溶液以及类似药物媒介物。口服给药可为用于给药一种或多种本文所述的化合物i的形式的另一途径。举例来说，可通过胶囊或肠溶包衣的片剂给药。在制造包括一种或多种本文所述的化合物i的形式的药物组合物中，通常通过赋形剂稀释活性成分和/或将其包封于可呈胶囊、囊袋、纸张或其它容器形式的载体内。当赋形剂用作稀释剂时，其可以呈固体、半固体或液体材料(如上文所述)形式，其充当活性成分的媒介物、载体或介质。因此，组合物可以呈以下形式：片剂、丸剂、粉剂、锭剂、囊袋剂、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气雾剂(呈固体形式或于液体介质中)、含有例如高达10重量％的活性成分的软膏、软和硬明胶胶囊、无菌可注射溶液以及无菌封装粉末。合适的赋形剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆以及甲基纤维素。制剂可以另外包括：润滑剂，例如滑石、硬脂酸镁以及矿物油；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，例如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；以及调味剂。包括一种或多种本文所述的化合物i的形式的组合物可经配制以便在通过采用本领域中已知的操作向受试者给药之后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。用于口服给药的控制释放药物递送系统包括渗透泵系统和溶出系统，其含有聚合物涂布的贮库(reservoir)或药物-聚合物基质制剂。控制释放系统的实例在美国专利第3,845,770号、第4,326,525号、第4,902,514号以及第5,616,345号中给出。用于本发明公开的方法中的另一种制剂采用经皮递送装置(“贴剂”)。可以使用此类经皮贴剂以提供本文所述的化合物i的形式以控制量连续或不连续输注。用于递送药剂的经皮贴剂的构建和使用是本领域中所熟知的。参看例如美国专利第5,023,252号、第4,992,445号以及第5,001,139号。可以构建此类贴剂以连续、脉冲式或按需递送药剂。关于制备例如片剂的固体组合物，主要活性成分可与药物赋形剂混合，以形成含有本文所述的化合物i的形式的均匀混合物的固体预配制组合物。当提到这些预配制组合物为均匀组合物时，活性成分可均匀分散在整个组合物中，以便组合物可以容易地再分成同等有效的单位剂型，例如片剂、丸剂和胶囊。本文所述的化合物i的形式的片剂或丸剂可以经包衣或以其它方式混配以提供剂型，其具有作用时间延长或保护免受胃的酸性条件的作用的优势。例如，片剂或丸剂可以包括内部剂量和外部剂量成分，后者为在前者上的包封形式。两种成分可以由肠衣层分开，以抵抗在胃中的崩解和允许内部成分完整地进入十二指肠或使之延迟释放。许多材料可以用作该肠衣层或包衣，所述材料包括许多聚合物酸，和聚合物酸与诸如虫胶、鲸腊醇和乙酸纤维素的材料的混合物。用于吸入或吹入的组合物可包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液，以及粉剂。液体或固体组合物可以含有本文所描述的适合的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，组合物通过口服或经鼻呼吸道途径给药，用于局部或全身作用。在其它实施方案中，药学上可接受的溶剂中的组合物可以通过使用惰性气体来雾化。雾化溶液可以直接从雾化装置吸入或所述雾化装置可以连接到面罩托上或间歇性正压呼吸机上。可以优选地以适当的方式口服或经鼻从递送制剂的装置给药溶液、悬浮液或粉剂组合物。如本文所述化合物i的形式可以药物有效量来给予。对于口服给予，每一剂量单位可含有1mg至2克，1mg至1克，或1mg至500mg化合物i。在一些实施方案中，剂量为1mg至250mg化合物i。在一些实施方案中，化合物i的剂量介于约20mg每天两次至约50mg每天两次范围内。在一些实施方案中，剂量为2mg、4mg、6mg、8mg、10mg、12mg、14mg、16mg、18mg、20mg、25mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、75mg、100mg、200mg、或500mg化合物i。然而应理解，化合物的实际给予量通常将由医师根据相关情况来确定，包括欲治疗的病症、所选给予途径、共给予化合物，且若适用，包括个体患者的年龄、体重、响应、患者症状的严重程度等。本申请化合物i的形式或其组合物可使用上述任何适宜方式每天一次、两次、三次或四次给予。另外，本申请化合物i的形式或其组合物可每周一次或两次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次给予。在一些实施方案中，本申请化合物i的形式或其组合物可视需要每天一次给予持续4周、8周、12周、16周、20周、24周、28周、32周、36周、40周、44周、48周、52周或更长。本申请化合物i的形式或其组合物可在进食条件下给予。术语“进食条件”或其变化形式是指在给予活性成分之前或同时消耗或摄取呈固体或液体形式的食物或呈任何适宜形式的卡路里。举例而言，本申请化合物i的形式或其组合物可在消耗卡路里(例如膳食)的数分钟或数小时内给予受试者(例如人类)。在一些实施方案中，本申请化合物i的形式或其组合物可在消耗卡路里的5-10分钟、约30分钟或约60分钟内给予受试者(例如人类)。ask1和使用方法细胞凋亡信号调节激酶1(ask1)是促分裂原活化蛋白激酶(“map3k”)家族的成员，该map3k家族激活c-junn-末端蛋白激酶(“jnk”)和p38map激酶(ichijo，h.，nishida，e.，irie，k.，dijke，p.t.，saitoh，m.，moriguchi，t.，matsumoto，k.，miyazono，k.，andgotoh，y.(1997)science，275，90-94)。ask1被多种刺激激活，包括氧化应激、活性氧类(ros)、lps、tnf-α、fasl、er应激和细胞内钙浓度升高(hattori，k.，naguro，i.，runchel，c.，andichijo，h.(2009)细胞comm.signal.7:1-10；takeda，k.，noguchi，t.，naguro，i.，andichijo，h.(2007)annu.rev.pharmacol.toxicol.48：1-8.27；nagai，h.，noguchi，t.，takeda，k.，andichijo，i.(2007)j.biochem.mol.biol.40:1-6)。ask1蛋白的磷酸化可以导致细胞凋亡或其它细胞反应，取决于细胞类型。据报告，ask1的激活和信号传导在许多疾病中都扮演了重要角色，包括神经变性疾病、心血管疾病、炎症、自身免疫性疾病和代谢障碍。此外，ask1还涉及到介导心脏、脑和肾脏局部缺血和再灌注后的器官损伤(watanabe等人(2005)bbrc333，562-567；zhang等人，(2003)lifesci74-37-43；terada等人(2007)bbrc364：1043-49)。据报告，ros与肾脏内炎性细胞因子的生成增加、纤维化、细胞凋亡和坏死有关(singhdk,winocourp,farringtonk.oxidativestressinearlydiabeticnephropathy:fuelingthefire.natrevendocrinol2011march；7(3):176-184；brownleem.biochemistryandmolecularcellbiologyofdiabeticcomplications.nature2001dec.13；414(6865):813-820；mimurai,nangakum.thesuffocatingkidney:tubulointerstitialhypoxiainend-stagerenaldisease.natrevnephrol2010november；6(11):667-678)。此外，氧化应激促进晚期糖化终产物(ages)的形成，其导致进一步肾损伤和ros生成(hungky等人，n-acetylcysteine-mediatedantioxidationpreventshyperglycemia-inducedapoptosisandcollagensynthesisinratmesangialcells.amjnephrol2009；29(3):192-202)。肾脏的肾小管间质纤维化是慢性肾病患者肾衰竭有力的重要预测因子(schainuckli等人，structural-functionalcorrelationsinrenaldisease.partii:thecorrelations.humpathol1970；1:631-641)。大鼠单侧输尿管梗阻(uuo)是广泛应用的肾小管间质纤维化模型。uuo导致肾小管间质炎症、转化生长因子β(tgf-β)表达增加以及成纤维细胞积累，而成纤维细胞分泌基质蛋白，例如胶原蛋白和纤连蛋白。该uuo模型可用于测试药物通过抑制肾纤维化来治疗慢性肾病的潜力(chevalier等人，ureteralobstructionasamodelofrenalinterstitialfibrosisandobstructivenephropathy,kidneyinternational(2009)75,1145-1152)。因此，用作ask1信号传导抑制剂的治疗剂具有以下潜力：治疗需要治疗疾病或病症的患者的神经变性疾病、心血管疾病、炎症、自身免疫性疾病和代谢障碍或改善其生活。特别是，ask1抑制剂具有以下潜力：治疗心肾疾病，包括肾脏疾病、糖尿病性肾病、慢性肾病、纤维化疾病(包括肺和肾纤维化)、扩张性心肌病、呼吸系统疾病(包括慢性阻塞性肺病(copd))和急性肺损伤)、急慢性肝病(如非酒精性脂肪性肝炎和酒精性肝炎)。用于鉴定化合物抑制ask1激酶活性的能力及其作为ask1抑制剂的有效性的多种测试是本领域已知的且描述于，例如，美国专利号8,742,126。本文所述的一些实施方案涉及本文所述的化合物i的形式或本文所述的药物组合物治疗需要用ask1抑制剂治疗的患者的疾病的用途。本文所述的一些实施方案为治疗糖尿病肾病或糖尿病并发症的方法，包括给药治疗有效量的本文所述的化合物i的形式或本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，糖尿病包括1型和2型糖尿病、妊娠糖尿病、前驱糖尿病、胰岛素抵抗、代谢综合征、空腹血糖受损和葡萄糖耐量受损。1型糖尿病也称为胰岛素依赖型糖尿病(iddm)。2型也称为非胰岛素-依赖型糖尿病(niddm)。另一实施方案涉及治疗肾病或糖尿病性肾病的方法，包括给药治疗有效量的本文所述的化合物i的形式或本文所述的药物组合物。另一实施方案涉及治疗肾纤维化、肺纤维化或特发性肺纤维化(ipf)的方法，包括给药治疗有效量的本文所述的化合物i的形式或本文所述的药物组合物。另一实施方案涉及治疗糖尿病性肾病、糖尿病肾病、肾纤维化、肝纤维化或肺纤维化的方法，包括给药治疗有效量的本文所述的化合物i的结晶形式或本文所述的药物组合物。肝病是在疾病持续期间对肝脏的急性或慢性损害。肝损伤可以由感染、损伤、暴露于药物或有毒化合物例如酒精或食物中的杂质、血液中正常物质的异常积累、自身免疫过程、遗传缺陷(例如血色素沉着病)或其它未知原因引起。示例性肝病包括但不限于肝硬化、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、肝缺血再灌注损伤、原发性胆汁性肝硬化(pbc)和肝炎，包括病毒性和酒精性肝炎。非酒精性脂肪性肝病(nafld)是并非由酒精引起的肝细胞中额外脂肪的积聚。nafld可能导致肝脏肿胀(即脂肪性肝炎)，这本身又可能随着时间而引起瘢痕(即肝硬化)，并可能导致肝癌或肝衰竭。nafld的特征在于脂肪在肝细胞中的积累，并且通常与代谢综合征(例如2型糖尿病、胰岛素抵抗、高脂血症、高血压)的一些方面相关。由于消耗富含碳水化合物和高脂肪的饮食，这种疾病的发病率已经变得越来越常见。nafld患者的一个亚组(～20％)发展为非酒精性脂肪性肝炎(nash)。nash是脂肪肝病的亚型，是更严重的nafld形式。其特征在于大泡性脂肪变性、肝细胞的球囊变性和/或最终导致肝瘢痕形成(即纤维化)的炎症。诊断为nash的患者进展到晚期肝纤维化并最终肝硬化。目前对具有晚期疾病的肝硬化nash患者的治疗是肝移植。一项研究显示，大部分比例的已诊断的nash患者(39％)没有进行肝活检以确认诊断。相比于文献报道，更大比例的诊断的nash患者具有代谢综合征参数(ii型糖尿病54％，肥胖71％，代谢综合征59％)。与实践指南建议相比，82％的医生使用较低的阈值来定义显著的酒精消耗。88％的医生为nash开具某种形式的药物治疗(维生素e：为53％的nash患者开具，他汀类药物：57％，二甲双胍：50％)。因此，绝大多数患者被开具药物，尽管缺乏确证的或显著数据支持该干预，且排除nash的酒精阈值低于预期。另一种常见的肝病是原发性硬化性胆管炎(psc)。它是慢性或长期肝病，慢慢损伤肝脏内部和外部的胆管。在患有psc的患者中，胆汁由于胆管堵塞而积聚在肝脏中，其逐渐损伤肝细胞并引起肝硬化或肝脏瘢痕形成。目前，没有有效的治疗方法来治愈psc。许多患有psc的患者由于肝衰竭最终需要肝移植，通常在被诊断患有该疾病大约10年后。psc也可能导致胆管癌。肝纤维化是在大多数类型的慢性肝病中发生的细胞外基质蛋白(包括胶原)的过度积累。晚期肝纤维化导致肝硬化、肝衰竭和门静脉高血压，并且通常需要肝移植。本文公开了在需要的患者中治疗和/或预防肝病的方法，包括向患者给药治疗有效量的本文所述的化合物i的形式或其组合物，任选与治疗有效量的loxl2抑制剂组合。活动性肝病的存在可以通过血液中升高的酶水平的存在来检测。具体来说，已知高于临床上接受的正常范围的丙氨酸氨基转移酶(alt)和天冬氨酸转氨酶(ast)的血液水平指示正在进行的肝损伤。对肝病患者的alt和ast的血液水平的常规监测在临床上用于测量在医疗治疗时肝病的进展。将升高的alt和ast降低到接受的正常范围内作为临床证据，反映患者正在进行的肝损伤的严重性的降低。在某些实施方案中，肝病是慢性肝病。慢性肝病涉及肝实质的进行性破坏和再生，导致纤维化和肝硬化。一般来说，慢性肝病可由病毒(例如乙型肝炎、丙型肝炎、巨细胞病毒(cmv)或epsteinbarr病毒(ebv))、毒性剂或药物(例如酒精、甲氨蝶呤或呋喃妥因)、代谢性疾病(例如非酒精性脂肪性肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、血色素沉着病或威尔逊氏病)、自身免疫性疾病(例如自身免疫性慢性肝炎、原发性胆汁性肝硬化或原发性硬化性胆管炎)或其它原因(例如右心衰竭)引起。本文所述的一些实施方案涉及治疗肝病的方法，包括给药治疗有效量的本文所述的化合物i的形式或本文所述的药物组合物。肝病可分为4个阶段：f0指示无纤维化；f1指示弱纤维化；f2指示中等纤维化；f3指示严重纤维化；且f4指示肝硬化。本文所述的一些实施方案涉及治疗纤维化f2或f3阶段的方法，包括给药治疗有效量的本文所述的化合物i的形式或本文所述的药物组合物。在一个实施方案中，本文提供了用于降低肝硬化水平的方法。在一个实施方案中，肝硬化在病理上的特征为正常显微小叶结构的损失、伴有纤维化和结节再生。测量肝硬化程度的方法是本领域熟知的。在一个实施方案中，肝硬化水平降低约5％至约100％。在一个实施方案中，在受试者中肝硬化水平降低至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少50％，至少约55％，至少约60％，至少约65％，至少约70％，至少约75％，至少约80％，至少约85％，至少约90％，至少约95％，或约100％。在具体实施方案中，所述肝病为代谢性肝病。在一个实施方案中，所述肝病为非酒精性脂肪性肝病(nafld)。nafld与胰岛素抵抗和代谢综合征(肥胖症、混合型高脂血症、糖尿病(ii型)和高血压)相关。认为nafld涵盖一系列疾病活性，且开始为在肝中的脂肪累积(肝脏脂肪变性)。已经显示，肥胖和胰岛素抵抗可能在nafld的疾病过程中发挥强烈的作用。除了饮食不良之外，nafld还有几种其它已知的原因。例如，nafld可由某些药物引起，例如胺碘酮，抗病毒药物(例如核苷类似物)，阿司匹林(作为儿童瑞氏综合征的一部分，很罕见)，皮质类固醇，甲氨蝶呤，他莫昔芬或四环素。nafld还通过高果糖玉米糖浆的存在与软饮料的消耗相关，这可能引起脂肪在腹部增加的沉积，尽管蔗糖的消耗显示类似的效果(可能是由于其分解成果糖)。遗传学也被认为发挥了作用，因为已经确定了这种易感性的两个基因突变。如果不治疗，nafld可以发展成非酒精性脂肪性肝炎(nash)，其是nafld的最极端形式，其中脂肪变性与炎症和纤维化结合的状态。nash被认为是未知原因的肝硬化的主要原因。因此，本文提供在需要的患者中治疗和/或预防非酒精性脂肪性肝炎(nash)的方法，包括向患者给药治疗有效量的本文所述的化合物i的形式或其组合物，任选与治疗有效量的loxl2抑制剂组合。本文还提供在需要的患者中治疗和/或预防肝纤维化的方法，包括向患者给药治疗有效量的本文所述的化合物i的形式或其组合物，任选与治疗有效量的loxl2抑制剂组合。肝纤维化是在大多数类型的慢性肝病中发生的细胞外基质蛋白(包括胶原)的过度积累。在具体实施方案中，晚期肝纤维化导致肝硬化和肝衰竭。用于测量肝组织学的方法，例如纤维化程度、小叶性肝炎和门静脉周围桥接坏死的变化是本领域公知的。在一个实施方案中，肝纤维化(其为纤维组织形成、类纤维瘤或纤维变性)的水平降低超过约90％。在一个实施方案中，肝纤维化(其为纤维组织形成、类纤维瘤或纤维变性)的水平降低至少约90％，至少约80％，至少约70％，至少约60％，至少约50％，至少约40％，至少约30％，至少约20％，至少约10％，至少约5％或至少约2％。在一个实施方案中，本文提供的化合物降低肝脏中的纤维形成水平。肝纤维形成是导致称为纤维化的肝中过量细胞外基质组分沉积的过程。它在诸如慢性病毒性乙型肝炎和丙型肝炎，酒精性肝病，药物诱导的肝病，血色素沉着病，自身免疫性肝炎，威尔逊氏病，原发性胆汁性肝硬化，硬化性胆管炎，肝血吸虫病等许多病症中观察到。在一个实施方案中，纤维形成水平降低超过约90％。在一个实施方案中，纤维形成水平降低至少约90％，至少约80％，至少约70％，至少约60％，至少约50％，至少40％，至少约30％，至少约20％，至少约10％，至少约5％或至少2％。在其它实施方案中，本文提供在需要的患者中治疗和/或预防原发性硬化性胆管炎(psc)的方法，包括向患者给药治疗有效量的本文所述的化合物i的形式或其组合物，任选与治疗有效量的loxl2抑制剂组合。用于本文所述方法及药物组合物中的loxl2抑制剂可为能够使赖氨酰氧化酶样2(loxl2)蛋白失活的任何药剂。该药剂可为化学化合物或生物分子(例如蛋白质或抗体)。这些抑制剂容易地通过已知方法来鉴定(参见例如，u.s.8,461,303、u.s.2009/0053224及u.s.2011/0044907，将它们全文并入本文作为参考)。在某些实施方案中，所述loxl2抑制剂为抗loxl2抗体(参见，例如，u.s.8,461,303、u.s.2012/0309020、u.s.2013/0324705和u.s.2014/0079707，将将全文并入本文作为参考)。该抗loxl2抗体可为单克隆抗体(包括全长单克隆抗体)、多克隆抗体、人抗体、人源化抗体、嵌合抗体、双特异抗体、多特异性抗体(例如，双特异性抗体)、或抗体片段，包括，但不限于，单链结合多肽，只要其显示所需生物活性。在某些实施方案中，所述抗loxl2抗体为单克隆抗loxl2抗体，或其抗原结合片段。在其它实施方案中，所述抗loxl2抗体为多克隆抗loxl2抗体，或其抗原结合片段。这些抗体为本领域已知或可自商业来源获得。在一个实施方案中，抗loxl2抗体或其抗原结合片段特异性结合至具有如seqidno：1中所述的氨基酸序列的表位。在一些实施方案中，抗loxl2抗体为经分离抗体或其抗原结合片段，其包含重链可变区(包括如seqidno：2、3、4或5所述的氨基酸序列)的互补决定区(cdr)cdr1、cdr2及cdr3，及包含轻链可变区(包括如seqidno：6、7或8所述的氨基酸序列)的cdr、cdr1、cdr2及cdr3，其中该经分离抗体或其抗原结合片段特异性结合赖氨酰氧化酶样2(loxl2)蛋白。在其它实施方案中，重链可变区的cdr1、cdr2及cdr3分别包含如seqidno：9、10及11所述的氨基酸序列，且轻链可变区的cdr1、cdr2及cdr3分别包含如seqidno：12、13及14所述的氨基酸序列。在一些其它实施方案中，抗loxl2抗体具有包含如seqidno：2、3、4或5中所述的氨基酸序列的重链可变区及包含如seqidno：6、7或8中所述的氨基酸序列的轻链可变区，其中经分离抗体或其抗原结合片段特异性结合赖氨酰氧化酶样2(loxl2)蛋白。在另一实施方案中，loxl2抑制剂为具有包含seqidno：4中所述的氨基酸序列的重链可变区及包含seqidno：7中所述的氨基酸序列的轻链可变区的抗loxl2抗体。在其它实施方案中，loxl2抑制剂为包含与seqidno：4具有约85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列的抗loxl2抗体。在一些其它实施方案中，loxl2抑制剂为包含与seqidno：7具有约85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列的抗loxl2抗体。在某些实施方案中，经分离抗体或抗原结合片段是人源化的。在另一实施方案中，loxl2抑制剂为具有包含seqidno：15中所述的氨基酸序列的重链可变区及包含seqidno：16中所述的氨基酸序列的轻链可变区的抗loxl2抗体ab0023。产生ab0023及其它抗loxl2抗体的方法通常公开于‘303专利中。在某些实施方案中，经分离抗体或抗原结合片段是人源化的。在其它实施方案中，loxl2抑制剂为包含与seqidno：15具有约85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列的抗loxl2抗体。在一些其它实施方案中，loxl2抑制剂为包含与seqidno：16具有约85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列的抗loxl2抗体。在一些实施方案中，loxl2抑制剂可以以药物有效量口服给药。对于口服给药，每个剂量单位可以含有1mg至2g，1mg至1g，或1mg至500mg的loxl2抑制剂。在一些实施方案中，该剂量为1mg至250mg或1mg至350mg的loxl2抑制剂。loxl2抑制剂的剂量可以单次剂量或每天两次、三次、四次、五次或六次分次给药。然而，应当理解，实际施用的loxl2抑制剂的量通常将由医师根据相关情况来确定，包括待治疗的病症、所选择的给药途径和共同给药化合物，如果适用，还包括个体患者的年龄、体重、响应、患者症状的严重程度等。本文还提供在需要的患者中治疗肝病的方法，包括向患者给药治疗有效量的本文所述的化合物i的形式或其组合物，任选与治疗有效量的fxr激动剂组合。本文还提供在需要的患者中治疗和/或预防非酒精性脂肪性肝炎的方法(nash)，包括向患者给药治疗有效量的本文所述的化合物i的形式或其组合物，任选与治疗有效量的fxr激动剂组合。fxr为细胞核受体超家族的成员。法尼醇x受体(fxr)的药理学活化可攻击nafld及nash的潜在病因。用于本文所述方法及组合物中的fxr激动剂可为能够结合至fxr且活化fxr以产生生物响应的任何药剂。fxr激动剂可包括(但不限于)：胆酸；奥贝胆酸(obeticholicacid)、鹅去氧胆酸(chenodeoxycholicacid)、鹅去氧胆酸盐、px-102、px-104、way-362450(fxr-450或xl335)、齐墩果酸及gw-4064。在一些实施方案中，所述fxr激动剂为下式的化合物:或其盐、立体异构体或立体异构体的混合物。在一些实施方案中，所述fxr激动剂为下式的化合物:或其盐。替代的fxr激动剂描述于美国专利号9,139,539，将其全文引入本申请作为参考。在一些实施方案中，fxr激动剂可以以药物有效量口服给药。对于口服给药，每个剂量单位可以含有1mg至2g，1mg至1g，或1mg至500mg的fxr激动剂。在一些实施方案中，该剂量为1mg至250mg或1mg至350mg的fxr激动剂。fxr激动剂的剂量可以单次剂量或每天两次、三次、四次、五次或六次分次给药。然而，应当理解，实际施用的fxr激动剂的量通常将由医师根据相关情况来确定，包括待治疗的病症、所选择的给药途径和共同给药化合物，如果适用，还包括个体患者的年龄、体重、响应、患者症状的严重程度等。本文还公开了在有需要的患者中治疗和/或预防酒精性肝病的方法，包括向患者施用治疗有效量的本文所述的化合物i的形式或其组合物，任选地与治疗有效量的另外的治疗剂组合。在一些实施方案中，酒精性肝病是酒精性肝炎。在一些实施方案中，另外的治疗剂是皮质类固醇(包括但不限于泼尼松龙和泼尼松)、己酮可可碱或具有抗氧化作用的其他药物(包括但不限于n-乙酰半胱氨酸(nac))。额外的治疗剂可以以1mg至2g，1mg至1g或1mg至500mg的剂量施用，并且可以单次剂量或每天两次、三次、四次、五次或六次分次给药。然而，应当理解，实际施用的另外的治疗剂的量通常将由医师根据相关情况来确定，包括待治疗的病症、所选择的给药途径和共同给药化合物，如果适用，还包括个体患者的年龄、体重、响应、患者症状的严重程度等。用化合物i的形式抑制ask1及导致的氧化应激诱导的肝细胞凋亡及坏死(其二者为酒精性肝病发病机制的关键介导剂)的减少可改善患有酒精性肝病的患者中的效能及安全性。预期ask1抑制会减少与酒精性肝病严重程度相关联的病理学肝细胞凋亡及坏死。啮齿类动物模型中的研究及人类中的组织病理学研究表明脂多糖(lps)诱导的炎症及氧化应激为酒精性肝炎中肝细胞死亡的关键驱动因素。乙醇消耗增加肠通透性及细菌至肝的移位，从而导致lps诱导的肝炎症。后续肝细胞损伤为通过嗜中性粒细胞氧化爆发以及fas配体及tnf-α诱导的肝细胞凋亡而发生。另外，乙醇强烈诱导cyp2e1的表达，此产生活性氧类(ros)作为乙醇代谢的副产物，且降低肝抗氧化能力。氧化应激作为这些变化的结果发生且直接诱导肝细胞线粒体功能障碍及坏死，且亦将肝细胞敏化至由tnf-α及fas配体诱导的凋亡[14]。ask1为由氧化应激活化且诱导p38及jnk激酶的活化，p38及jnk激酶促进线粒体功能障碍从而导致细胞凋亡及坏死。展示氧化应激、cyp2e1、fas配体及tnf-α信号传导活化小鼠肝中的ask1的非临床研究支持了ask1在酒精性肝病中的潜在作用。另外，ask1-/-小鼠对由fas活化、tnf-α(由lps加d半乳胺糖诱导)、胆管结扎或对乙酰氨基酚过量引起的急性肝损伤有抗性。此外，小鼠中ask1的药理学抑制减少由对乙酰氨基酚过量引起的肝细胞损伤及坏死以及由急性缺血/再灌注损伤引起的心脏及肾细胞凋亡及坏死。这些效应与降低的ask1、p38及jnk活化/磷酸化及降低的线粒体功能障碍相关联。已发现，ask1抑制并不直接减少lps介导的信号传导及巨噬细胞引起的细胞因子释放，且亦不减少嗜中性粒细胞引起的氧化爆发。这些通路视为重度酒精性肝炎的病理生理学中的重要机制。泼尼松龙为重度酒精性肝炎的护理标准且已展示在患有重度酒精性肝炎的患者中降低细胞因子(即tnf-α、il-8)的全身性水平且降低嗜中性粒细胞活性(氧化爆发)。化合物i的形式及泼尼松龙以及已知可用于酒精性肝炎的其它治疗剂的互补作用机制表明经由其组合可获得潜在益处。亦已发现，ask1活化的下游标记物磷酸-p38(p-p38)的肝表达在患有酒精性肝炎的患者中升高。这表明用化合物i的形式治疗可能有益于患有酒精性肝病的患者。因酒精性肝炎所致的死亡率与急性肝功能损失及晚期肝病的伴随并发症(包括脑病、败血症及/或多器官功能衰竭，包括肾衰竭)相关。人们认为，化合物i的保肝效应可转化成患有酒精性肝病的患者中经改善的肝功能及导致的经改善的死亡率。肝功能的早期改善与更好存活期(例如出现后1-6个月)相关。预期ask1抑制并不直接改善继发性并发症，例如由终末期血液动力学变化或败血症驱动的那些。本文亦提供治疗病因与异常jak活性相关或可归因于其的疾病或病症、且具体而言与异常jak1及/或jak2活性相关的病症的方法，其通过给予治疗有效量的如本文所述化合物i的形式及治疗有效量的filgotinib。在其它实施方案中，本文提供治疗病因与异常jak活性相关或可归因于其的疾病或病症、且具体而言与异常jak1及/或jak2活性相关的病症的方法，其通过给予治疗有效量的包含化合物i的形式及filgotinib的药物组合物来实施。在一些实施方案中，包含化合物i的形式和filgotinib的药物组合物可口服给药。在一些实施方案中，包含化合物i的形式和filgotinib的药物组合物为片剂。因此，所公开的方法包括预防和/或治疗哺乳动物包括人的炎性病症、自身免疫性疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨代谢受损的疾病、先天性软骨畸形和与il6分泌过多相关的疾病。预期化合物i的形式和filgotinib的组合可产生协同作用。filgotinib描述于美国专利号8,563,545。在一个实施方案中，还提供治疗易受炎性病症侵袭或患有该病症的哺乳动物的方法，其通过给药治疗有效量的本文所述的化合物i的形式和治疗有效量的filgotinib或治疗有效量的包含化合物i的形式和filgotinib的药物组合物。在一个具体实施方案中，所述炎性病症选自类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性呼吸道疾病(例如哮喘)和炎性肠病。在一个实施方案中，通过给药治疗有效量的本文所述的化合物i的形式和治疗有效量的filgotinib或治疗有效量的包含化合物i的形式和filgotinib的药物组合物治疗的疾病或病症为自身免疫性疾病。在一个具体实施方案中，所述自身免疫性疾病选自copd、哮喘、系统性红斑狼疮、i型糖尿病和炎性肠病。在一个实施方案中，通过给药治疗有效量的本文所述的化合物i的形式和治疗有效量的filgotinib或治疗有效量的包含化合物i的形式和filgotinib的药物组合物治疗的疾病或病症为增殖性疾病，特别是癌症(例如实体瘤如子宫平滑肌肉瘤或前列腺癌)，白血病(例如aml或all)，多发性骨髓瘤和/或牛皮癣。在一个实施方案中，通过给药治疗有效量的本文所述的化合物i的形式和治疗有效量的filgotinib或治疗有效量的包含化合物i的形式和filgotinib的药物组合物治疗的疾病或病症为移植排斥，如器官移植排斥.在一个实施方案中，通过给药治疗有效量的本文所述的化合物i的形式和治疗有效量的filgotinib或治疗有效量的包含化合物i的形式和filgotinib的药物组合物治疗的疾病或病症为涉及软骨代谢受损的疾病。在一个实施方案中，通过给药治疗有效量的本文所述的化合物i的形式和治疗有效量的filgotinib或治疗有效量的包含化合物i的形式和filgotinib的药物组合物治疗的疾病或病症为先天性软骨畸形。在一个实施方案中，通过给药治疗有效量的本文所述的化合物i的形式和治疗有效量的filgotinib或治疗有效量的包含化合物i的形式和filgotinib的药物组合物治疗的疾病或病症为与il6分泌过多相关的疾病，特别是卡斯尔曼病(castleman'sdisease)或系膜增生性肾小球性肾炎。在一些实施方案中，filgotinib可以药物有效量口服给药。对于口服给药，各剂量单元可包含1mg至2克，1mg至1克，或1mg至500mgfilgotinib。在一些实施方案中，该剂量为1mg至250mgfilgotinib。在一些实施方案中，filgotinib的剂量范围为约20mg一天两次至约50mg一天两次。在一些实施方案中，该剂量为2mg、4mg、6mg、8mg、10mg、12mg、14mg、16mg、18mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、75mg、100mg、200mg、或500mgfilgotinib。然而，应当理解，实际施用的filgotinib的量通常将由医师根据相关情况来确定，包括待治疗的病症、所选择的给药途径和共同给药化合物，如果适用，还包括个体患者的年龄、体重、响应、患者症状的严重程度等。在一些实施方案中，可给予filgotinib以达成介于约0.1mg/kg/小时至至少10mg/kg/小时范围内、所有皆介于约1小时至约120小时且尤其24小时至96小时的注射剂量水平。亦可给予约0.1mg/kg至约10mg/kg或更大的预装载快速注射(bolus)以达成足够稳态水平。对于40kg至80kg的人类患者而言，预期最大总剂量不超过约2g/天。为预防及/或治疗长期病症(例如退化性病症)，治疗方案通常延长至数月或数年，因此口服给药对患者的便利性及耐受性而言是优选的。对于filgotinib的口服给药而言，代表性方案为每天1至5次、且尤其为2至4次且通常为3次口服给药。使用这些给药模式，每一剂量提供约0.01mg/kg至约20mg/kg的本发明化合物，其中具体剂量各自提供约0.1mg/kg至约10mg/kg且尤其约1mg/kg至约5mg/kg本发明化合物。通常选择filgotinib的经皮给药以提供类似于或低于使用注射给药达成的血液水平。当用于预防炎性病症的发作时，通常可根据建议及在医师监督下、以上述剂量水平向具有发展该病症的风险的患者给予filgotinib。具有发展具体病症的风险的患者通常包括那些具有该病症的家族病史者或那些已通过遗传测试或筛选鉴定为尤其易于发展该病症者。本文公开的化合物i的形式，任选与filgotinib组合，可用于治疗疾病或病症，其包括，但不限于，癌症、糖尿病、和炎性疾病如类风湿性关节炎(ra)、多发性硬化(ms)、炎性肠病(ibd)、败血症、牛皮癣、失调的tnf表达及移植物排斥。本文公开的化合物i的形式可用于缓解疾病或病症的症状，该疾病或病症包括，但不限于，癌症、糖尿病、和炎性疾病如类风湿性关节炎(ra)、多发性硬化(ms)、炎性肠病(ibd)、败血症、牛皮癣、失调的tnf表达及移植物排斥。在一些实施方案中，这些方法包括鉴定出具有该疾病或病症的症状的哺乳动物，及向该哺乳动物提供一定量的可有效地改善该症状(即，减轻其严重程度)的如本文所述化合物i的形式。在一些实施方案中，本文公开的化合物i的形式，任选与filgotinib组合，可用于治疗实体瘤。在具体实施方案中，该实体瘤源自胰腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、子宫颈癌、胃癌、食管癌、头颈部癌症、黑素瘤、神经内分泌癌、cns癌、脑肿瘤(例如，神经胶质瘤、间变性少突胶质细胞瘤、成人多形性成胶质细胞瘤、和成人多形性星形细胞瘤)、骨癌、或软组织肉瘤。在一些实施方案中，该实体瘤源自非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结肠癌、cns癌、黑素瘤、卵巢癌、肾癌、前列腺癌、或乳腺癌。在一些实施方案中，本文公开的化合物i的形式，任选与filgotinib组合，可用于治疗糖尿病，其包括特征在于胰岛素产生及葡萄糖耐受受损的任何代谢疾病。在一些实施方案中，糖尿病包括1型及2型糖尿病、妊娠糖尿病、前驱型糖尿病、胰岛素抗性、代谢综合征、空腹血糖受损及葡萄糖耐量受损。1型糖尿病亦称为胰岛素依赖性糖尿病(iddm)。2型亦称为非胰岛素依赖性糖尿病(niddm)。在一些实施方案中，本文公开的化合物i的形式，任选与filgotinib组合，可用于治疗炎性疾病或lps诱导的内毒素休克。在一些实施方案中，所述疾病为自身免疫性疾病。在具体实施方案中，所述自身免疫性疾病为系统性红斑狼疮(sle)、重症肌无力、类风湿性关节炎(ra)、急性播散性脑脊髓炎、特发性血小板减少性紫癜、多发性硬化(ms)、炎性肠病(ibd)、败血症、牛皮癣、斯耶格伦综合征、牛皮癣、自身免疫溶血性贫血、哮喘、或慢性阻塞性肺疾病(copd)。在其它实施方案中，所述疾病为炎症。在其它实施方案中，所述疾病为过度或破坏性免疫反应、如哮喘、类风湿性关节炎、多发性硬化、慢性阻塞性肺疾病(copd)、和狼疮。本文所述的一些实施方案为治疗炎性肠病(ibd)的方法，其包含给予治疗有效量的如本文所述化合物i的形式或如本文所述的药物组合物，任选与filgotinib组合。如本文使用的术语“炎性肠病”或“ibd”为描述炎性胃肠道病症的通用术语，其为溃疡性结肠炎及克罗恩病的最常见形式。可用本发明所公开的化合物、组合物及方法治疗的ibd的其它形式包括改道性结肠炎、缺血性结肠炎、传染性结肠炎、化学结肠炎、镜下结肠炎(包括胶原性结肠炎及淋巴细胞性结肠炎)、不确定结肠炎、假膜性结肠炎、暴发性结肠炎、自闭性小肠结肠炎、未定型结肠炎、贝赛特氏病(disease)、胃十二指肠cd、空肠回肠炎、回肠炎、回结肠炎、克罗恩(肉芽肿)结肠炎、肠易激综合征、粘膜炎、辐射诱导的肠炎、短肠综合征、乳糜泻、胃溃疡、憩室炎、结肠袋炎、直肠炎及慢性腹泻。治疗或预防ibd还包括改善或减轻ibd的一或多种症状。如本文所用的术语“ibd的症状”是指所检测症状，例如腹痛、腹泻、直肠出血、体重损失、发热、食欲不振及其它更严重的并发症，例如脱水、贫血及营养不良。使多种这些症状经历定量分析(例如体重损失、发热、贫血等)。一些症状容易地根据血液测试(例如贫血)或检测血液存在的测试(例如直肠出血)来确定。术语“其中减轻这些症状”是指可检测症状的定性或定量减轻，包括(但不限于)对自疾病恢复的速率(例如增重速率)的可检测影响。诊断通常为藉助粘膜的内窥镜观察及内窥镜活检样本的病理学检查来确定。ibd的进程有所变化，且通常与疾病缓解及疾病加重的间歇时段相关。已阐述多种方法来表征ibd的疾病活动及严重程度以及对患有ibd的个体的治疗的反应。根据本发明方法的治疗通常适用于患有任何疾病活动等级或程度的ibd的个体。可用于评价患有溃疡性结肠炎的个体的疾病活动的标准可参见例如truelove等人(1955)brmedj2：1041-1048。使用这些标准，疾病活动在患有ibd的个体中可表征为轻度疾病活动或重度疾病活动。不符合所有重度疾病活动标准且超出轻度疾病活动标准的个体分类为具有中度疾病活动。本发明所公开的治疗方法亦可应用于疾病进程中的任一点。在某些实施方案中，这些方法应用于患有ibd的受试者的缓解(即无活动性疾病)时间段期间。在这些实施方案中，本发明方法通过延长缓解时间段(例如，延长无活动性疾病的时段)或通过预防、减少或延迟活动性疾病的发作来提供益处。在其它实施方案中，方法可应用于患有ibd的受试者的活动性疾病期间。这些方法通过缩短活动性疾病时段的持续时间、减轻或改善ibd的一或多种症状或治疗ibd来提供益处。已阐述确定ibd治疗在临床实践中的功效的量度且包括(例如)以下各项：症状控制；瘘管闭合；所需皮质类固醇疗法的程度；及生活品质的改善。健康相关的生活品质(hrql)可使用炎性肠病问卷(ibdq)来评价，该问卷广泛用于临床实践中来评价患有ibd的个体的生活品质。(参见guyatt等人(1989)gastroenterology96：804-810)。本发明的方法尤其提供任一前述响应标准的改善。本文所述的一些实施方案涉及在需要的患者中治疗肺动脉高血压的方法，所述方法包括向患者给药治疗有效量的本文所述的化合物i的形式或本文所述的药物组合物。通过本发明方法治疗的肺高血压病症可包括根据世界卫生组织(who)或venice(2003)分类识别的病症中的任一者或多者(例如，参见rubin(2004)chest126：7-10)：第1组：肺动脉高血压(pah)1.1特发性pah1.2家族性pah1.3与以下相关的pah：1.3.1胶原血管疾病1.3.2先天性体动脉至肺动脉分流(congenitalsystemic-to-pulmonaryshunts)(包括艾森门格综合征)1.3.3门静脉高血压1.3.4hiv感染1.3.5药物及毒素1.3.6其它(甲状腺病症、糖原贮积疾病、戈谢病、遗传性出血性毛细血管扩张症、血红蛋白病、脊髓增生性病症、脾切除术)1.4与显著静脉或毛细血管受累相关的pah(pahassociatedwithsignificantvenousorcapillaryinvolvement)1.4.1肺静脉阻塞性疾病(pvod)1.4.2肺毛细管血管瘤病(pch)1.5新生儿持续性肺高血压第2组：肺高血压伴随左心疾病2.1左房或左室性心脏病2.2左侧瓣膜性心脏病第3组：与肺病及/或低血氧症相关的肺高血压3.1慢性阻塞性肺病(copd)3.2间质性肺病3.3睡眠障碍性呼吸3.4肺泡换气不足病症3.5慢性高原缺氧暴露(chronicexposuretohighaltitude)3.6发育异常第4组：因慢性血栓性及/或栓塞性疾病所致的肺高血压4.1近端肺动脉血栓栓塞4.2远端肺动脉血栓栓塞4.3非血栓性肺栓塞(肿瘤、寄生物、异物)第5组：混杂病症(结节病、组织细胞增多症x、淋巴管瘤病、肺血管压迫(腺病、肿瘤、纤维性纵隔炎))在一些实施方案中，所述肺高血压为肺动脉高血压。所述肺动脉高血压，在一方面，可选自特发性pah、家族性pah、肺静脉闭塞性疾病(pvod)、肺毛细管血管瘤病(pch)、新生儿持续性肺高血压、或与另一疾病或病症相关的pah。组合治疗接受心肾疾病(如慢性肾病)治疗的患者，可能从组合药物治疗中受益。例如，本发明的化合物可以与以下药物组合：一种或多种血管紧张素转化酶(ace)抑制剂，例如依那普利、卡托普利、雷米普利、赖诺普利和喹那普利；或血管紧张素ii受体阻断剂(arb)，例如氯沙坦、奥美沙坦和厄贝沙坦；或抗高血压剂，如氨氯地平、硝苯地平和非洛地平。组合的益处可为对组分而言增加的功效及/或减少的副作用，因为可调低该组分的剂量以减少其副作用，同时受益于其因化合物i及/或其它活性成分的功效而加强的功效。可用ask1抑制剂如化合物i治疗的呈现慢性肾脏疾病的患者，也可以表现出受益于一种或多种治疗剂(其为抗生素、镇痛剂、抗抑郁剂和/或抗焦虑剂)与化合物i的组合共同给药(由合格的护理人员指导)。组合治疗可同时给予或在如由合格护理者所指示的间隔内依序给予或经由两种或更多种活性剂的固定剂量(所有活性成份组合成单一剂型(例如片剂))形式来给予。通过给药ask1抑制剂治疗急性心血管疾病事件的冠心病患者通常展现出疾病或病症受益于组合使用其它治疗剂的治疗。这些疾病或病症可以具有心血管性质或可以与肺部病症、代谢病症、胃肠病症等相关。另外，一些通过给药ask1抑制剂治疗急性心血管疾病事件的冠状动脉患者展现出病症可以受益于组合使用抗生素、镇痛剂和/或抗抑郁剂以及抗焦虑剂的治疗剂的治疗。可以受益于ask1抑制剂与其它治疗剂的组合治疗的心血管相关疾病或病症包括(但不限于)心绞痛，包括稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛(ua)、运动诱发的心绞痛、变异型心绞痛；心律不齐；间歇性跛行；心肌梗塞，包括非ste心肌梗塞(nstemi)；心力衰竭，包括充血性(或慢性)心力衰竭、急性心力衰竭；或复发性局部缺血。适用于治疗心血管相关疾病或病症的治疗剂包括抗心绞痛剂、抗心力衰竭剂、抗血栓形成剂、抗心律失常剂、抗高血压剂以及降脂剂。ask1抑制剂与适用于治疗心血管相关病症的治疗剂共同给药允许增强患者目前正在接受的护理标准疗法。抗心绞痛剂包括β-阻断剂、钙通道阻断剂以及硝酸酯。β阻断剂通过减轻心脏的工作负荷来减少心脏对氧的需求，使心率降低并且使剧烈的心脏收缩减少。β-阻断剂的实例包括醋丁洛尔(sectral)、阿替洛尔(tenormin)、倍他洛尔(kerlone)、比索洛尔/氢氯噻嗪(ziac)、比索洛尔(zeβ)、卡替洛尔(cartrol)、艾司洛尔(brevibloc)、拉贝洛尔(normodyne、trandate)、美托洛尔(lopressor、toprolxl)、纳多洛尔(corgard)、普萘洛尔(inderal)、索他洛尔(βpace)和噻吗洛尔(blocadren)。硝酸酯使动脉和静脉扩张，从而提高冠状动脉血流并且降低血压。硝酸酯的实例包括硝酸甘油、硝酸酯贴片、异山梨醇二硝酸酯以及异山梨醇-5-单硝酸酯。钙通道阻断剂阻止钙正常流动到心脏和血管的细胞中，使得血管舒张，从而增加血液和氧向心脏的供应。钙通道阻断剂的实例包括氨氯地平(norvasc、lotrel)、苄普地尔(vascor)、地尔硫卓(cardizem、tiazac)、非洛地平(plendil)、硝苯地平(adalat、procardia)、尼莫地平(nimotop)、尼索地平(sular)、维拉帕米(calan、isoptin、verelan)和尼卡地平。用于治疗心力衰竭的药剂包括利尿剂、ace抑制剂、血管扩张剂以及强心苷。利尿剂消除组织和循环中的过量流体，从而缓解心力衰竭的多种症状。利尿剂的实例包括氢氯噻嗪、美托拉宗(zaroxolyn)、呋塞米(lasix)、布美他尼(bumex)、螺内酯(aldactone)和依普利酮(inspra)。血管紧张素转化酶(ace)抑制剂通过扩张血管并且减小血流阻力来减轻心脏的工作负荷。ace抑制剂的实例包括贝那普利(lotensin)、卡托普利(capoten)、依那普利(vasotec)、福辛普利(monopril)、赖诺普利(prinivil、zestril)、莫昔普利(univasc)、培哚普利(aceon)、喹那普利(accupril)、雷米普利(altace)和群多普利(mavik)。血管扩张剂通过使血管舒张和扩张来减少血管上的压力。血管扩张剂的实例包括肼屈嗪、二氮嗪、哌唑嗪、可乐定以及甲基多巴。ace抑制剂、硝酸酯、钾通道活化剂以及钙通道阻断剂同样充当血管扩张剂。强心苷是提高心脏收缩力的化合物。这些化合物增强心脏的泵送能力并且改善不规律心跳活动。强心苷的实例包括洋地黄、地高辛以及洋地黄毒苷。抗血栓形成剂抑制血液的凝固能力。存在三种主要类型的抗血栓形成剂：血小板抑制剂、抗凝血剂以及血栓溶解剂。血小板抑制剂抑制血小板的凝固活性，从而减少动脉凝固。血小板抑制剂的实例包括乙酰水杨酸(阿司匹林)、噻氯匹啶、氯吡格雷(plavix)、双嘧达莫、西洛他唑、潘生丁、苯磺唑酮、双嘧达莫、吲哚美辛以及糖蛋白llb/llla抑制剂(如阿昔单抗、替罗非班以及依替巴肽(integrelin))。β阻断剂和钙通道阻断剂同样具有血小板抑制作用。抗凝血剂防止血块生长变大并且防止形成新血块。抗凝血剂的实例包括比伐卢定(angiomax)、华法林(coumadin)、未分级肝素(unfractionatedheparin)、低分子量肝素、达那肝素、来匹卢定以及阿加曲班。血栓溶解剂起分解现有血块的作用。血栓溶解剂的实例包括链激酶、尿激酶以及替奈普酶(tnk)以及组织纤溶酶原活化因子(t-pa)。抗心律失常剂用于治疗心率和心律的病症。抗心律失常剂的实例包括胺碘酮、奎尼丁、普鲁卡因胺、利多卡因以及普罗帕酮。强心苷和β阻断剂同样用作抗心律失常剂。抗高血压剂用于治疗高血压，其为血压始终高于正常血压的病症。高血压与包括充血性心力衰竭、动脉粥样硬化以及血块形成的许多方面的心血管疾病相关。抗高血压剂的实例包括α-1-肾上腺素拮抗剂，如哌唑嗪(minipress)、甲磺酸多沙唑嗪(cardura)、盐酸哌唑嗪(minipress)、哌唑嗪、多噻嗪(minizide)以及盐酸特拉唑嗪(hytrin)；β-肾上腺素拮抗剂，如普萘洛尔(inderal)、纳多洛尔(corgard)、地莫洛尔(blocadren)、美托洛尔(lopressor)以及品多洛尔(visken)；中心α-肾上腺素受体激动剂，如盐酸可乐定(catapres)、盐酸可乐定以及氯噻酮(clorpres,combipres)、乙酸胍那苄(wytensin)、盐酸胍法新(tenex)、甲基多巴(aldomet)、甲基多巴和氯噻嗪(aldoclor)、甲基多巴和氢氯噻嗪(aldoril)；组合的α/β-肾上腺素拮抗剂，如拉贝洛尔(normodyne,trandate)、卡维地洛(coreg)；肾上腺素能神经元阻断剂，如胍乙啶(ismelin)、蛇根素碱(serpasil)；中枢神经系统作用抗高血压剂，如可乐定(catapres)、甲基多巴(aldomet)、胍那苄(wytensin)；抗血管紧张素ii药剂；ace抑制剂，如培哚普利(aceon)、卡托普利(capoten)、依那普利(vasotec)、赖诺普利(prinivil,zestril)；血管紧张素-ii受体拮抗剂，如坎地沙坦(atacand)、依普罗沙坦(teveten)、依贝沙坦(avapro)、氯沙坦(cozaar)、替米沙坦(micardis)、维沙坦(diovan)；钙通道阻断剂，如维拉帕米(calan,isoptin)、地尔硫卓(cardizem)、硝苯地平(adalat,procardia)；利尿剂；直接血管扩张剂，如硝普钠(nipride)、二氮嗪(hyperstativ)、肼酞嗪(apresoline)、米诺地尔(loniten)、维拉帕米；以及钾通道活化剂，如阿普卡林、比卡林、色满卡林(cromakalim)、依马卡林、尼可地尔以及吡那地尔。降脂剂用于较低血液中存在的胆固醇或脂肪糖的量。降脂剂的实例包括苯扎贝特(bezalip)；环丙贝特(modalim)以及他汀类(statins)，如阿托伐他汀(lipitor)、氟伐他汀(lescol)、洛伐他汀(mevacor,altocor)、美伐他汀、匹伐他汀(livalo,pitava)、普伐他汀(lipostat)、罗苏伐他汀(crestor)以及辛伐他汀(zocor)。在本发明中，需要ask1抑制剂的受试者通常罹患继发性医学病症，如代谢病症、肺部病症、外周血管病症或胃肠病症中的一或多者。此类患者可以受益于包含向患者给药与至少一种治疗剂组合的本发明化合物的组合疗法的治疗。肺部病症指的是与肺脏相关的任何疾病或病症。肺部病症的实例包括(但不限于)哮喘、慢性阻塞性肺病(copd)、支气管炎以及肺气肿。用于治疗肺部病症的治疗剂的实例包括支气管扩张剂，包括β2激动剂和抗胆碱能药、皮质类固醇以及电解质补充剂。用于治疗肺部病症的治疗剂的具体实例包括肾上腺素、特布他林(brethaire、bricanyl)、沙丁胺醇(proventil)、沙美特罗(serevent、sereventdiskus)、茶碱、异丙托溴化铵(atrovent)、噻托溴铵(spiriva)、甲基泼尼松龙(solu-medrol、medrol)、镁、和钾。代谢病症的实例包括(但不限于)糖尿病，包括i型和ii型糖尿病；代谢综合症；血脂异常；肥胖症；葡萄糖不耐受；高血压；高血清胆固醇；以及高甘油三酯。用于治疗代谢病症的治疗剂的实例包括抗高血压剂和降脂剂，如上文“心血管药剂组合疗法”部分中所描述。用于治疗代谢病症的其它治疗剂包括胰岛素、磺酰脲、双胍、α-葡糖苷酶抑制剂以及肠促胰岛素模拟物。外周血管病症是与位于心脏和大脑外部的血管(动脉和静脉)相关的病症，包括例如外周动脉疾病(pad)，其为当向内脏、手臂以及腿供血的动脉由于动脉粥样硬化而变得完全或部分堵塞时产生的病症。胃肠病症指的是与胃肠道相关的疾病和病症。胃肠病症的实例包括胃食道逆流病(gerd)、炎性肠病(ibd)、肠胃炎、胃炎和消化性溃疡疾病以及胰腺炎。用于治疗胃肠病症的治疗剂的实例包括质子泵抑制剂，如泮托拉唑(protonix)、兰索拉唑(prevacid)、埃索美拉唑(nexium)、奥美拉唑(prilosec)、雷贝拉唑；h2阻断剂，如西咪替丁(tagamet)、雷尼替丁(zantac)、法莫替丁(pepcid)、尼沙替丁(axid)；前列腺素，如迷索前列醇(cytotec)；硫糖铝；以及抗酸药。在一个实施方案中，本文公开的化合物i的形式可与一种或多种正被使用和/或开发以治疗胃肠疾病的其它治疗剂组合使用。在一个实施方案中，本文公开的化合物i的形式可与一种或多种正被使用和/或开发以治疗炎性疾病(例如，ibd)的其它治疗剂组合使用。在这些实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂可为α4β7抑制剂、类固醇、mmp-9抗体、s1p1激动剂、tnf生物制品，或其任意组合。在一些实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂可为α4β7整联蛋白抑制剂，或抑制α4β7整联蛋白的表达和/或活性的试剂。该抑制剂可为小分子或生物制品。例如，α4β7整联蛋白抑制剂可为那他珠单抗或维多珠单抗。在一些实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂可为类固醇，包括但不限于，皮质类固醇。皮质类固醇可通过多种途径给药、包括静脉内(即甲基泼尼松龙、氢化可的松)、口服(即泼尼松、泼尼松龙、布地奈德、地塞米松)、或局部(即灌肠剂、栓剂、或泡沫制剂)。在一些实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂可为mmp9抑制剂，或抑制mmp9的表达和/或活性的试剂。mmp9的代表性蛋白序列为genbankaccessionno.np_004985。该抑制剂可为小分子或生物制品。例如，gu等人，thejournalofneuroscience,25(27)：6401-6408(2005)公开了具体的mmp9抑制剂，sb-3ct(cas292605-14-2)。而且，sirna、反义rna和抗体也已证实抑制mmp9的表达或活性且在本发明的范围内。在一个实施方案中，mmp9抑制剂为单克隆抗mmp9抗体。在一些实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂包括mmp9抑制剂和核苷类似物如吉西他滨。在一些实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂可为鞘氨醇1-磷酸受体(s1p1)抑制剂，或抑制s1p1的表达和/或活性的试剂。该抑制剂可为小分子或生物制品。例如，该s1p1抑制剂可为rpc1063。在一些实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂可为tnf抑制剂，或抑制tnf的表达和/或活性的试剂。该抑制剂可为小分子或生物制品。例如，该tnf抑制剂可为戈利木单抗。在一些实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂正被使用和/或开发以治疗溃疡性结肠炎(uc)和/或克罗恩病(cd)。该试剂可为生物制品或小分子。在一些实施方案中，该试剂为s1p1、il-6、cx3cl1、dhodh、α4、β7、jak、tnf、cb、il-12/il-23、ccl20、tlr9、madcam、ccr9、cxcl10、smad7、pde4、mc、vla-1、gc、gata-3、eotaxin、ffa2、light、fms、mmp9、cd40、类固醇、5-asa、immunomod、stat3、和/或ep4的调节剂(例如,激动剂或拮抗剂)。在一些实施方案中，该jak抑制剂为filgotinib。正被使用和/或开发以治疗溃疡性结肠炎(uc)的试剂的非限制性实例包括gsk3050002(ccl20调节剂，来自gsk)、gs-5745(mmp9调节剂，来自gilead)、avx-470(tnf调节剂，来自avaxia)、柏替木单抗(bertilimumab)(eotaxin调节剂，来自immunepharma)、simponi(tnf调节剂，来自johnson&johnson和merck)、rx-10001(产自resolvyx)、ibd-98(5-asa调节剂，来自holystone)、sp-333(gc调节剂，来自synergy)、kag-308(ep4调节剂，来自kaken)、sb012(gata-3调节剂，来自sterna)、ajm300(α4调节剂，来自ajinomoto)、bl-7040(tlr9调节剂，来自biolinerx)、tak-114(sat3调节剂，来自takeda)、cycol(产自sigmoid)、gwp-42003(cb调节剂，来自gwpharma)、asp3291(mc调节剂，来自drais)、glpg0974(ffa2调节剂，来自galapagos)、ozanimod(s1p1调节剂，来自receptos)、asp015k(jak调节剂，来自astellas)、阿普斯特(pde4调节剂，来自celgene)、zoenasa(产自altheus)、kappaproct(tlr9调节剂，来自index)、磷脂酰胆碱(产自drfalk/lipidtx)、托法替尼(jak调节剂，来自pfizer)、cortment(类固醇调节剂，来自ferring)、uceris(类固醇调节剂，来自salix)、和5-asa调节剂如delzicol(产自actavis)、canasa(产自aptalis)、asacol(产自actavis)、pentasa(产自shire/ferring)、lialda(产自shire)、mezavant(产自shire)、apriso(产自salix)、colazal(产自salix)、giazo(产自salix)和salofalk(产自drfalk)。正被使用和/或开发以治疗克罗恩病(cd)的试剂的非限制性实例包括ffp102(cd40调节剂，来自fastforward)、e6011(cx3cl1调节剂，来自eisai)、pf-06480605(产自pfizer)、qbecossi(immunomod调节剂，来自qubiologics)、pda-001(产自celgene)、bi655066(il-12/il-23调节剂，来自boehringer)、tnfαkinoid(tnf调节剂，来自neovacs)、amg139/medi-2070(il-12/il-23调节剂，来自astrazeneca)、pf-04236921(il-6调节剂，来自pfizer)、tysabri(β7调节剂，美国biogenidec销售)、cimzia(美国ucb销售)、jnj-40346527(fms调节剂，来自j&j)、sgx-203(类固醇调节剂，来自solgenix)、cycron(产自sigmoid)、ccx507(ccr9调节剂，来自chemocentryx)、mt1303(s1p1调节剂，来自mitsubishi)、6-mp(产自teva)、abt-494(jak调节剂，来自abbvie)、托法替尼(jak调节剂，来自pfizer)、trk-170(β7调节剂，来自toray)、mongersen(smad7调节剂，来自celgene)、rhb-104(产自redhill)、rifaxmineir(产自salix)、budenofalk(产自drfalk)，和entocort(产自astrazeneca)。正被使用和/或开发以治疗溃疡性结肠炎(uc)和克罗恩病(cd)的试剂的非限制性实例包括pf-06410293(产自pfizer)、san-300(vla-1调节剂，来自salix)、sar252067(light调节剂，来自sanofi)、pf-00547659(madcam调节剂，来自pfizer)、eldelumab(smad7调节剂，来自bms)、amg181/medi-7183(β7调节剂，来自amgen/astrazeneca)、etrolizumab(β7调节剂，来自roche)、优特克单抗(il-12/il-23调节剂，来自j&j)、remicade(tnf调节剂，来自j&jandmerck)、entyvio(β7调节剂，来自takeda)、humira(tnf调节剂，来自abbvie)、英夫利昔单抗(产自celtrion)、pf-06651600(产自pfizer)、gsk2982772(产自gsk)、glpg1205(ffa2调节剂，来自galapagos)、ag014(产自intrexon)和vidofludimus(dhodh调节剂，来自4sc)。在一些实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂可为jak抑制剂，特别是jak-1选择性抑制剂。该抑制剂可为小分子或生物制品。例如，该jak抑制剂可为filgotinib、glpg0634(jak调节剂，来自galápagos)。患有急性冠心病事件的患者呈现的病症可受益于一种或多种治疗剂(其为抗生素、止痛药、抗抑郁药和抗焦虑药)与雷诺嗪的组合给药。抗生素是杀死微生物(包括细菌和真菌)或使其停止生长的治疗剂。抗生素的实例包括：β-内酰胺抗生素，包括青霉素类(阿莫西林)；头孢菌素类，如头孢唑啉、头孢呋辛、头孢羟氨苄头孢氨苄头孢拉定头孢克洛头孢呋辛酯头孢丙烯氯碳头孢头孢克肟头孢泊肟酯头孢布坦头孢地尼头孢曲松碳青霉烯类和单环β内酰胺类；四环素类，如四环素；大环内酯抗生素，如红霉素；氨基糖苷类，如庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星；喹诺酮类，如环丙沙星；环肽类，如万古霉素、链阳菌素类、多粘菌素类；林可酰胺类，如克林霉素；噁唑烷酮类，如利奈唑胺；和磺胺抗生素类，如磺胺异噁唑。镇痛剂是用于缓解疼痛的治疗剂。镇痛剂的实例包括阿片类和吗啡模拟物，如芬太尼和吗啡；对乙酰氨基酚；nsaid和cox-2抑制剂。抗抑郁药和抗焦虑药包括用于治疗焦虑障碍、抑郁的那些药剂以及用作镇静药和安定药的那些药剂。抗抑郁药和抗焦虑药的实例包括苯并二氮类，如地西泮、劳拉西泮和咪达唑仑；苯并二氮类(enzodiazepines)；巴比妥酸盐类；格鲁米特；水合氯醛；甲丙氨酯；舍曲林(zoloft、lustral、apo-sertral、asentra、gladem、serlift、stimuloton)；依他普仑(lexapro、cipralex)；氟西汀(prozac、sarafem、fluctin、fontex、prodep、fludep、lovan)；文拉法辛(effexorxr、efexor)；西酞普兰(celexa、cipramil、talohexane)；帕罗西汀(paxil、seroxat、aropax)；曲唑酮(desyrel)；阿米替林(elavil)；和安非他酮(wellbutrin、zyban)。实施例通过xrpd、dsc及tga分析化合物i的结晶形式。用panalyticalx'pertprompd衍射计来收集化合物i的xrpd图谱，主要使用以下实验设置：45kv,40ma,扫描范围2-40°2θ，步长0.0167°2θ。在ta仪器q2000差式扫描量热计上使用2-3mg材料、10℃/min加热速率在(-30℃)-300℃的范围内实施dsc分析。在ta仪器2950及q5000热重分析仪上使用2-5mg材料、10℃/min加热速率在25℃-350℃的范围内获得tga数据。1.1化合物i形式i化合物i形式i为无水化合物i的形式，且预期其为在大于0.6的水分活度下在环境条件下自大多数有机溶剂/溶剂混合物(除dcm外)及水性混合物获得的化合物i中热力学最稳定的多晶型物。化合物i形式i通过xrpd证实为晶体(图1)且其特征可为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：8.9、10.0、13.9、16.7、21.3、22.8和29.0°2θ±0.2°2θ。表1总结了化合物i形式i的单晶数据。化合物i形式i基于dsc显示熔化发生温度为约202℃(图2)。tga分析显示在低于150℃约0.1％重量损失，对应于残余溶剂的损失(图3)。起初，化合物i形式i使用以下步骤分离：5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲酸盐酸盐(30g，102mmol)在室温悬浮于无水1,2-二氯甲烷(900ml)。添加草酰氯(18ml，205mmol)同时在氮气下搅拌，然后添加n,n-二甲基甲酰胺(0.783ml，10.2mmol)。将混合物在室温搅拌约4hr，然后在减压下去除溶剂。将残余物溶于约600ml无水二氯甲烷。在搅拌下在氮气下快速添加6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-胺(22.9g，113mmol)和4-二甲基氨基吡啶(12.5g，102mmol)。将反应在室温搅拌约2小时且将二氯甲烷蒸发。将残余物溶于500ml水且添加固体nahco3直到混合物ph为约7。添加二氯甲烷(约500ml)且分离层。水层用二氯甲烷(2x300ml)萃取。合并的有机物用水(2x200ml)洗涤，用mgso4干燥，过滤且浓缩。将残余物溶于最少量的thf，且缓慢添加水直到形成稠的浆液。固体通过过滤收集，用水洗涤，且干燥。所得固体(约72g)从热etoh重结晶(5ml/g固体)且固体通过过滤收集，用2:1乙醚/etoh洗涤，然后用乙醚洗涤且干燥。表1.化合物i形式i的单晶数据化合物i形式i可从多种溶剂体系分离，包括(但不限于)：meoh/水、meoh/mtbe、iproac/正庚烷、mtbe/正庚烷和etoh/正庚烷。以下两种示例性方法可适合分离化合物i形式i。方法1:■将化合物i在dcm中的溶液溶剂交换为etoh(相对于输入化合物i为约3ml/g)且加热至约50℃■经约1h添加庚烷(相对于输入化合物i为约6.7ml/g)，且使所得浆液在约50℃下老化约1h■以约10℃/h将浆液冷却至约0℃且在约0℃下老化约过夜■过滤浆液且用2ml/g(相对于输入化合物i的克数)的1:2v/vetoh/庚烷冲洗湿滤饼■在真空烘箱中在约45℃下干燥经分离的材料，以获得化合物i形式i。方法2：由于化合物i在etoh中的溶解度较低(约20mg/ml)，故化合物i形式i的浆液通常为在如上文所概述实施溶剂交换后形成。在升高温度下实施化合物i于dcm/etoh混合物中的溶解度研究以确定在适于加晶种的溶剂替换中的溶解度范围。使用此数据研发下文所概述的方法，目的为在加晶种时剩余约10％-20％v/vdcm。然后按照上文所概述的方法1继续结晶。过滤后，在真空烘箱中在约45℃-50℃下干燥形式i固体。可实施以下步骤来分离化合物i形式i：■将化合物i于dcm中的最终有机溶液的溶剂部分交换为约7.5ml/g20％v/vdcm/etoh(相对于输入化合物i的克数)，且溶液在约50℃下用约0.5wt/wt％化合物i形式i加晶种并允许在约0.5h内形成晶种床■持续蒸馏以提供约3.3ml/g总反应器体积，主要将etoh作为溶剂■经约2h添加庚烷(相对于输入的化合物i的克数为约6.7ml/g)，且使浆液在约50℃下老化约0.5h■经约1h将浆液冷却至约20℃且在约20℃下老化约0.5h■过滤浆液且用2ml/g(相对于输入的化合物i的克数)1:2v/vetoh/庚烷冲洗湿滤饼■在真空烘箱中在约45℃下干燥经分离材料，以获得化合物i形式i。1.2化合物i形式ii和化合物i形式v在自dcm/正庚烷分离化合物i期间发现化合物i形式ii。实验xrpd显示形式v为不稳定溶剂合物且xrpd不为相纯净的。在室温下风干显示形式v转化成形式ii且存在至少一种中间形式。形式v实际上仅通过单晶的生长来真正分离。化合物i形式ii为化合物i的去溶剂化多晶型物(图4)且特征可在于包含以下峰的x射线粉末衍射图：4.9、11.2、16.6、17.4、23.7、27.4°2θ±0.2°2θ。研究显示，化合物i形式ii源自化合物i形式v(化合物i的dcm溶剂合物)的去溶剂化。dsc数据显示在约92℃下发生的吸热、在约160℃下发生的吸热、然后在约166℃下放热及在约200℃下发生的吸热(图5)。温谱图显示在低于约150℃约0.38％重量损失(图6)。卡尔.费歇尔滴定显示0.33％水。在加热至约110℃后未观察到形式变化。然而，在加热至高达约180℃后，化合物i形式ii重结晶成化合物i形式vi。通过xrpd通过分析源自于dcm或dcm/正庚烷混合物中实施的结晶的化合物i的湿滤饼可瞬时观察到化合物i形式v(图13)。化合物i形式v的特征亦可在于包含以下峰的x-射线粉末衍射图：9.7、12.4、13.3、16.4、17.2、19.3、22.2、24.9及27.9°2θ±0.2°2θ。在干燥后，化合物i形式v容易地去溶剂化成化合物i形式ii，如通过tga所展示(图15)。迄今为止，已自dcm或其它溶剂与dcm的混合物获得化合物i形式ii。在化合物i形式i于dcm中的稳定形式筛选期间亦观察到化合物i形式ii及化合物i形式v(参见下文章节2.1)。通过xrpd，在约24小时后，化合物i形式i于dcm中的浆液产生形式ii及v的混合物。在约14天后，浆液为化合物i形式ii及化合物i形式v的混合物。dsc数据显示在约91℃下发生的吸热及在约164℃下发生的吸热(图14)。在确认化合物idcm溶剂合物的结构的稳定形式筛选(下文章节2.1)期间获得化合物i形式v的单晶。自dcm悬浮液新获取的湿滤饼样品的xrpd与形式v的经计算粉末图谱类似；经计算粉末图谱与实验图谱的差别可归因于部分去溶剂化成中间形式(在室温下完全干燥dcm湿滤饼产生化合物i形式ii)及温度各向异性。若来自dcm的假定中间形式为真实的，则其界定太不明确而不值得被指定为形式。表2概述化合物i形式v的单晶数据。表2.化合物i形式v的单晶数据化合物i形式i与化合物i形式ii之间的热力学关系化合物i形式i与化合物i形式ii之间的竞争性浆液揭露，化合物i形式i在缺乏dcm的溶剂中在环境温度下为更稳定的多晶型物。例如，形式i及ii于meoh/水中的混合物产生形式i，而该两种形式于dcm/正庚烷中制成浆液的混合物产生形式ii。1.3化合物i形式iii化合物i形式iii为水合形式，其通过在约50℃将化合物i(约100mg)悬浮于甲醇/水(0.215:0.785)混合物(1ml)保持约7天而获得(图7)。该固体通过真空过滤分离且在室温真空干燥。化合物i形式iii的特征可为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：5.1、10.2、11.4、18.4、21.9和25.3°2θ±0.2°2θ。化合物i形式iii的tga分析显示在<140℃约7.5％质量损失(图9)。卡尔.费歇尔滴定分析显示约7.0％水。形式iii的dsc显示在约92℃开始的宽的吸热，在约150℃发生的放热，和在约203℃发生的吸热(图8)。1.4化合物i形式iv化合物i形式iv为水合物，当3体积的水添加至化合物i在4体积甲醇中的溶液中时，观察到该水合物从溶液沉淀出来。以下步骤用于获得形式iv：通过加热至约40℃将化合物i(1g)溶于4mlmeoh。添加水(3ml)以产生稠的浆液。将另外的水(11.6ml)添加至混合物，得到0.9水分活度。所得浆液冷却至室温且过滤。将湿的滤饼在室温在真空烘箱干燥，得到化合物i形式iv(0.98g)。化合物i形式iv的特征可为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：7.2、12.6、13.8、19.3、25.9和28.6°2θ±0.2°2θ(图10)。dsc显示在约62℃发生的宽的吸热，在约147℃发生的尖的吸热，随后是在约153℃发生的放热和在约204℃发生的吸热(图11)。tga显示在低于75℃时7.8％重量损失，对应于损失2当量水(图12)。卡尔.费歇尔滴定分析还显示约7.9％水，表明形式iv为二水合物。1.5化合物i形式vi化合物i形式vi通过快速真空蒸发从多种不同的溶剂或溶剂混合物(乙腈、乙醇、四氢呋喃、甲醇/甲基异丁基酮和甲醇/1-丁醇)产生。起初，化合物i形式vi以不纯的状态分离且这些样品被痕量的化合物i形式i或其它多晶型物污染。然而，纯的形式在将化合物i形式ii在180℃加热约10分钟后分离(图16)，且也通过将化合物i的热乙醇溶液倒入庚烷中得到。化合物i形式vi的特征可为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：8.8、10.3、15.2、18.6、23.2、23.5和28.8°2θ±0.2°2θ。化合物i形式vi的dsc迹线显示单一的在约202℃发生的尖的吸热(图17)。tga温谱图显示在高达约150℃约0.2％的连续重量损失(图18)。karlfisher分析显示约0.1％水。1.6化合物i形式vii化合物i形式vii通过将化合物i形式iv(其根据以上讨论而制备)暴露于低相对湿度条件而产生(图41)。化合物i形式vii为化合物i的形式iv的脱水形式，且其典型kf值为<0.1％.化合物i形式vii在环境温度和湿度快速转化回化合物i形式iv。化合物i形式vii的特征可为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：8.2、14.2、18.0、21.7和22.9°2θ±0.2°2θ。化合物i形式vii也通过以下方式而获得：在低相对湿度下将化合物i形式iv进行dvs分析后，将化合物i形式iv在约110℃在氮气流下加热，且根据xrpd分析将化合物i形式iv在真空烘箱中在约45℃干燥。化合物i形式vii的dsc迹线显示在约147℃发生的尖的吸热，随后是在约153℃发生的放热和在202℃发生的最后的熔融(图42)。tga温谱图显示在低于150℃下在环境条件暴露约30分钟后0.3％的连续重量损失(图43)。该重量损失可对应于在环境湿度再吸收的表面水分。化合物i形式i和化合物i形式vii在乙醇中的竞争性浆液在搅拌过夜后，发生化合物i形式vii至化合物i形式i的完全转化。1.7化合物i形式viii化合物i形式viii为不稳定水合物，其在环境条件快速损失水且转化为化合物i形式vi。化合物i形式viii是在未溶剂化的化合物i形式vi在潮湿箱中在90％rh平衡后从化合物i形式vi在etoh/水中的浆液中以0.9水分活度而获得的(图44)。化合物i形式viii的特征可为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：8.4、14.6、15.0、16.8、19.3、20.4和24.3°2θ±0.2°2θ。分离的固体用滤纸干燥以去除残余溶剂且通过dsc、tga和kf分析。dsc迹线显示在低于75℃宽的吸热和在约203℃发生的尖的吸热(图45)。tga温谱图显示在低于75℃～12.6％重量损失，对应于残余溶剂的损失(图46)。kf分析得到约16.1％水。1.8化合物i形式ix化合物i形式ix为乙酸溶剂合物。化合物i形式ix通过将化合物i溶解于冰醋酸中且在环境温度搅拌而获得(图47)。将另外的化合物i添加至溶液直到其变为粘性很大，但在几天的过程中未实现饱和。将样品搅拌超过两个月，然后在环境条件放置储存而不搅拌。在储存过程中，结晶材料从溶液沉淀。该材料通过真空过滤收集且在环境条件干燥。xrpd分析指示结晶材料。化合物i形式ix的特征可为包含以下峰的x-射线粉末衍射图：6.9、10.1、14.3、21.0、23.7、24.8和26.9°2θ±0.2°2θ。dsc迹线显示在约91℃发生的吸热(图48)。在tga分析中检测到三层(tiered)重量损失(图49)。测量到21.1％的总重量损失。最终重量损失刚好符合分解反应。二乙酸盐或二乙酸溶剂合物将损失21.2％，所损失的为乙酸。1hnmr谱证实每摩尔化合物i存在两摩尔乙酸。形式ix可为二乙酸溶剂合物，其在分离时和在环境条件储存后转化为形式i。1.9无定形化合物i无定形化合物i通过快速真空蒸发dcm溶液、快速蒸发甲醇溶液和通过在110℃干燥化合物i形式iii而获得(图50)。2.1化合物i的稳定形式筛选从化合物i形式i起始，进行化合物i的稳定形式筛选。化合物i形式i在搅拌下在室温悬浮于加盖的玻璃瓶中。将源自悬浮液的样品离心/过滤且分析该分离的固体和液体。固体通过xrpd分析且通过tga分析液体的溶解度。在一天后且在超过14天后进行取样和分析。表3示出了在该研究中考察的溶剂。在该研究中，观察了化合物i形式ii和化合物i形式v。此外，适合化合物i形式v的单晶x-射线分析的晶体获自dcm且适合化合物i形式i的单晶x-射线分析的晶体获自甲醇(如上讨论)。没有从该稳定形式筛选发现到新的化合物i的多晶型物。表3.化合物i稳定形式筛选3.1化合物i的盐和共晶筛选使用高通量及手工技术实施盐/共晶筛选，且如下文所述获得示例性盐。3.1.1化合物i乙磺酸盐形式i在约60℃下将60.4mg化合物i于1ml乙醇中制成浆液。然后，将12μl乙磺酸(约1.1当量)添加至混合物中，且样品变澄清。将样品冷却至环境温度且蒸干燥。所获得固体的xrpd图谱呈现于图19中。dsc温谱图展示在约221℃发生的单一吸热(图20)。tga显示在低于约175℃约0.4％重量损失及介于约175℃至约210℃约1.0％重量损失，然后分解(图27)。1hnmr谱与具有约1：1比例的化合物i：乙磺酸的结构一致。75％rh/rt下的高湿度应力测试并未显示任何潮解证据。3.1.2化合物i富马酸盐形式i在约60℃下将90.8mg化合物i与0.75ml乙醇一起搅拌。然后，将48.2mg富马酸(2摩尔当量)装填至溶液。在升高温度下将样品搅拌约2小时，且然后冷却至环境温度。通过真空过滤收集所得固体且在环境条件下干燥。xrpd图谱呈现于图22中。dsc温谱图显示在约130℃下发生的宽的吸热(图23)。tga迹线显示在约125℃-160℃下的约2.7％重量损失，然后分解(图24)。1hnmr谱与具有约1：1比例的化合物i：富马酸及残余量的etoh的结构一致。75％rh/rt下的高湿度应力测试并未展示任何潮解证据。3.1.3化合物i羟乙酸盐形式i将109.6mg化合物i在约60℃与0.75ml乙醇制成浆液。然后，将38.7mg羟乙酸(2摩尔当量)缓慢添加至混合物。样品在升高的温度搅拌约2小时，然后将其在搅拌下冷却至环境温度。固体通过真空过滤收集且在环境条件干燥。所得固体的xrpd图谱示于图25。dsc温谱图显示在约148℃发生的单一吸热(图26)。tga显示在低于约120℃约1.4％重量损失(图27)。1hnmr谱与具有1:1比例的化合物i:羟乙酸的结构一致。在75％rh/rt的高湿度应力测试并未展示任何潮解证据。3.1.4化合物ihcl形式i142.2mg化合物i与1ml乙醇在约60℃制成浆液。然后，缓慢添加30μl浓hcl水溶液(约1.1摩尔当量)。该混合物变澄清。将样品在搅拌下冷却至环境温度。无固体生成。溶液体积通过蒸发缩减直到固体沉淀。固体通过真空过滤收集且在环境条件干燥。这些固体的xrpd图谱示于图28.该dsc温谱图显示在约77℃发生宽的吸热，然后是在约191℃的吸热(图29)。tga迹线显示在低于约101℃约3.0％重量损失和在约110-180℃约1.7％重量损失(图30)。1hnmr谱与结构一致。在75％rh/rt的高湿度应力测试并未展示任何潮解证据。3.1.5化合物i马来酸盐形式i108.6mg化合物i与1ml乙腈在约40℃制成浆液。然后，添加28.8mg马来酸(1摩尔当量)且在升高的温度搅拌样品。然后在环境温度搅拌样品且缩减体积，得到油状物。添加250μl乙腈且将样品在环境温度制成浆液。固体通过真空过滤收集且在环境条件干燥。所得固体的xrpd图谱示于图31。dsc温谱图显示在约152℃发生尖的吸热(图32)。tga显示在低于约120℃约0.5％重量损失(图33)。1hnmr谱与具有约1:1比例的化合物i:马来酸的结构一致。在75％rh/rt的高湿度应力测试并未展示任何潮解证据。3.1.6化合物i甲磺酸盐形式i58.5mg化合物i与2ml乙腈在约60℃制成浆液。然后，将8.5μl甲磺酸(1摩尔当量)和11.5μl乙腈合并添加至化合物i混合物。该样品立即变澄清。该溶液在搅拌下冷却至环境温度。将样品体积减少约一半且将样品进行探针超声处理。所得固体通过真空过滤收集且在环境条件干燥。这些固体的xrpd图谱示于图34。dsc温谱图显示在低于0℃的小的吸热、在低于约100℃宽的吸热和另一个在约232℃发生的尖的吸热(图35)。tga显示在低于约50℃约1.6％重量损失(图36)。1hnmr谱与具有1:1比例的化合物i:甲磺酸和少量残余etoh的结构一致。在75％rh/rt的高湿度应力测试并未展示任何潮解证据。3.1.7化合物i草酸盐形式i69.5mg化合物i与0.75ml乙醇在约60℃制成浆液。然后，将14.2mg草酸(1摩尔当量)缓慢添加至混合物(固体存留)。将样品在升高的温度保持约2小时，然后以不受控方式在搅拌下冷却至环境温度。固体通过真空过滤收集且在环境条件干燥。所得固体的xrpd图谱示于图37。dsc温谱图显示在约216℃发生的单一尖的吸热(图38)。tga显示在低于约150℃没有重量损失(图39)。1hnmr谱与具有痕量的残余etoh的结构一致。在75％rh/rt的高湿度应力测试并未展示任何潮解证据。3.1.8化合物i硫酸盐形式i将41.6mg化合物i在约45℃溶于400μl二氯甲烷。样品溶液与7.3mg硫酸合并，然后在搅拌下冷却至环境温度。所得溶液蒸干然后在环境条件与100μl乙腈制成浆液。所得固体通过真空过滤收集且在环境条件干燥且通过xrpd分析(图40)。1hnmr谱与化合物i的结构一致。ic分析证实形成了具有约1:1比例的化合物i:硫酸的盐。在75％rh/rt的高湿度应力测试并未展示任何潮解证据。3.1.9化合物i己二酸盐形式i将104.3mg化合物i在1ml乙腈中制成浆液。将样品在约40℃搅拌(固体存留)。然后，将己二酸(34.4mg，1摩尔当量)添加至搅拌的混合物且将混合物温热且搅拌过夜。然后将混浊溶液移至环境温度且搅拌3天。所得固体通过真空过滤收集，在环境条件干燥且通过xrpd、dsc、tga和nmr分析。xrpd图谱示于图51。dsc迹线显示在约151℃发生单一吸热(图52)。在分解之前通过tga未观察到重量损失(图53)。1hnmr显示1:1比例的化合物i:己二酸。3.1.10化合物i苯磺酸盐形式i56.6mg化合物i在约60℃在1ml乙醇中制成浆液(固体存留)。然后将苯磺酸(21.2mg，1.06摩尔当量)添加至溶液，且该溶液立即变澄清。将样品搅拌且冷却至环境温度。无固体生成，因此将溶液蒸干。固体的xrpd分析示于图54，且1hnmr谱显示小于1:1化合物i:盐的比例。3.1.11化合物i乙二磺酸盐形式i将58.9mg化合物i在1ml乙醇中在约60℃制成浆液(固体存留)。然后，将1,2-乙二磺酸(30.1mg，1.2摩尔当量)添加至混合物，且样品变澄清。将溶液在60℃在搅拌下保持约1小时，然后将其在搅拌下冷却至环境温度。没有得到固体，因此将溶液蒸干。所得材料的xrpd图谱示于图55。dsc迹线显示在低于100℃宽的吸热(在约15℃发生)，然后是在约240℃发生的熔化和分解(图56)。tga显示在低于70℃的0.7％重量损失(图57)。1hnmr谱与具有约1:1比例的化合物i:酸和痕量的残余乙醇的结构一致。在75％rh/rt的高湿度应力测试并未展示任何潮解证据。3.1.12化合物i乙二磺酸盐形式ii91.1mg化合物i与0.75ml乙醇在约60℃制成浆液。然后，将1,2-乙二磺酸(49.2mg，1.26摩尔当量)缓慢添加至该混合物，且样品变澄清。样品在60℃在搅拌下保持约2小时，然后将其在搅拌下冷却至环境温度。所得固体通过真空过滤收集且在环境条件干燥。所得固体得到的xrpd图谱(图58)与化合物i乙二磺酸盐形式i不同。dsc显示在约91℃和约150℃发生的多个弱的宽吸热，然后是在约178℃发生的熔化(图59)。tga还显示在低于150℃下0.9％、0.8％和2.5％三步重量损失(图60)。1hnmr谱与具有约1:1比例的化合物i:酸和痕量的残余乙醇的结构一致。3.1.13化合物i龙胆酸盐形式i制备标准乙醇/化合物i溶液且将0.005mmol化合物i置于96-孔板各孔。蒸发去除乙醇，且将1当量龙胆酸(在乙醇或乙醇/水溶液中)添加至孔。将孔板用覆盖且在热板上温热。在升高的温度一段时间后，关闭加热源且将样品缓慢冷却至环境温度。去除且将溶剂在环境条件蒸发。化合物i龙胆酸盐形式i的xrpd图谱示于图61。3.1.14化合物i龙胆酸盐形式ii将76.5mg化合物i与0.75ml乙醇在约60℃搅拌。然后，将龙胆酸(25.2mg，1摩尔当量)添加至该混浊溶液。溶液立即变澄清。该样品在升高的温度搅拌约2小时，然后在搅拌下缓慢冷却至环境温度。固体通过真空过滤收集且在环境条件干燥。相比于化合物i龙胆酸盐形式i，所得固体得到不同的xrpd图谱(图62)。dsc温谱图显示在约95℃和约134℃发生的两个宽的吸热(图63)。tga显示在低于80℃下3.6％重量损失(图64)。1hnmr谱与具有约1:1比例的化合物i:酸和一些残余乙醇的结构一致。在75％rh/rt的高湿度应力测试并未展示任何潮解证据。3.1.15化合物i戊二酸盐形式i将24.9mg化合物i在550μl二氯甲烷中搅拌。将戊二酸(8.0mg，1.08摩尔当量)溶于40μl丙酮且添加至化合物i的溶液。将样品干燥，然后用200μl乙醚制成浆液且使之蒸干。所得固体得到结晶xrpd图谱(图65)。dsc温谱图显示在约66℃发生的小的吸热，在约89℃发生的弱的宽的吸热，和在约129℃发生的熔化(图66)。tga光谱未显示在低于160℃发生重量损失(图67)。1hnmr谱与约1:1.2比例的化合物i:戊二酸的结构一致。在75％rh/rt的高湿度应力测试并未展示任何潮解证据。3.1.16化合物i戊二酸盐形式ii将78.5mg的化合物i在0.75ml乙醇中在约60℃制成浆液。然后，将戊二酸(50.0mg，2摩尔当量)缓慢添加至混合物，且样品变澄清。将样品在搅拌下冷却至环境温度。无固体生成。将样品体积在真空小心缩减，其得到透明的玻璃状物质。将样品完全干燥且在400μl乙腈中制成浆液。所得固体通过真空过滤收集且使之在环境条件干燥。相比化合物i戊二酸盐形式i，所得固体得到独特的xrpd图谱(图68)。dsc温谱图显示在低于100℃弱的宽的吸热，然后是在约106℃发生的尖的吸热和另一在约127℃发生的吸热(图69)。tga光谱显示在低于120℃2.9％重量损失(图70)。1hnmr谱与1:1比例的化合物i:酸的结构一致。在75％rh/rt的高湿度应力测试并未展示任何潮解证据。3.1.17化合物il-酒石酸盐形式i将47.6mg化合物i与1ml乙醇在约60℃制成浆液。然后，添加l-酒石酸(16.8mg，1.05摩尔当量)且样品立即变澄清。该溶液以不受控方式在搅拌下冷却至环境温度。无固体生成。然后将样品蒸干。残余固体的xrpd图谱示于图71。dsc温谱图显示在约61℃发生的宽的吸热和在约128℃发生的另一小的宽的吸热(图72)。tga显示在低于120℃下3.5％重量损失(图73)。1hnmr谱与具有1:1比例的化合物i:酸和存在痕量残余etoh的结构一致。在75％rh/rt的高湿度应力测试并未展示任何潮解证据。3.1.18化合物il-酒石酸盐形式ii将77.7mg化合物i与0.5ml乙醇在约60℃制成浆液。然后，缓慢添加l-酒石酸(26.4mg，1.01摩尔当量)。将混合物在升高的温度搅拌约2小时。该溶液然后在搅拌下冷却至环境温度。没有得到固体，因此将样品蒸干，然后在2ml乙醚中在环境温度制成浆液。固体通过真空过滤收集且在环境条件干燥。所得固体得到独特的xrpd图谱(图74)。dsc温谱图显示在低于110℃宽的吸热(在约55℃发生)和另一在约121℃发生的尖的吸热(图75)。tga显示在低于120℃下6.1％重量损失(图76)。1hnmr谱与具有1:1比例的化合物i:酸和存在痕量残余etoh的结构一致。在75％rh/rt的高湿度应力测试并未展示任何潮解证据。3.1.19化合物i没食子酸丙酯盐形式i将110.3mg化合物i在约60℃溶于1ml乙醇。将样品搅拌。将没食子酸丙酯(57.3mg，1.09摩尔当量)溶于0.5ml乙醇。将各溶液在升高的温度混合且搅拌约5分钟。该溶液然后在搅拌下冷却至环境温度。所得固体通过真空过滤收集且在环境条件干燥。xrpd图谱示于图77。dsc温谱图显示在低于100℃弱的宽的吸热和在约164℃发生的尖的吸热(图78)。tga显示在低于100℃下0.1％重量损失(图79)。1hnmr谱与具有约1:1.5比例的化合物i:共形成剂(co-former)的结构一致。在75％rh/rt的高湿度应力测试并未展示任何潮解证据。3.1.20化合物i琥珀酸盐形式i将106.4mg化合物i与1ml乙腈制成浆液。将样品在约40℃制成浆液。将琥珀酸(27.8mg，1摩尔当量)添加至溶液。固体存留在溶液中。将样品在升高的温度保持过夜。将样品移至环境温度的搅拌器且保持3天。固体通过真空过滤收集且在环境条件干燥。xrpd图谱示于图80。dsc温谱图显示在低于约120℃弱的宽的吸热，然后是在约152℃发生的吸热(图81)。tga显示在低于120℃下0.5％重量损失(图82)。1hnmr谱与具有1:1比例的化合物i:酸与痕量残余etoh的结构一致。在75％rh/rt的高湿度应力测试并未展示任何潮解证据。3.1.21化合物i甲苯磺酸盐形式i将48.3mg化合物i在1ml乙醇中在约60℃制成浆液。将对甲苯磺酸(21.3mg，1.14摩尔当量)缓慢添加至混合物，且得到溶液。将样品在搅拌下缓慢冷却至环境温度。无固体生成。将样品体积缩减直到产生固体。固体通过真空过滤收集且使之在环境条件干燥。xrpd图谱示于图83。dsc温谱图显示在低于120℃的宽广吸热，然后是在约131℃发生的吸热(图84)。tga显示在低于100℃下4.1％重量损失(图85)。1hnmr谱与存在1:1比例的化合物i:酸和0.5当量残余etoh的结构一致。在75％rh/rt的高湿度应力测试并未展示任何潮解证据。4.1用于酒精性肝炎的化合物i基于免疫组织化学使用针对人类p-p38的兔单克隆抗体量化酒精性肝活检中的肝p-p38表达。确定低、中等及高染色的阈值及每一类别内细胞的百分比。染色强度表示为考虑染色的分布及强度的组织学评分(hs)(范围为0至300)。还根据酒精性肝炎组织学评分(ahhs)对肝活检进行分级。确定酒精性肝炎中p-p38表达的强度与临床及组织学特征之间的关联，且与患有nash(n＝60)及原发性硬化性胆管炎(psc,n＝105)的患者进行比较。研究来自9个酒精性肝炎患者的肝活检(中值年龄为42岁；45％男性；中值终末期肝病模型(meld)，24(iqr23-27)；44％患有架桥纤维化(bridgingfibrosis)或肝硬化；且两个死亡，22％)。所有酒精性肝炎活检皆具有p-p38免疫反应性(中值hs为124；范围100154)；显著大于在患有非酒精性脂肪性肝炎(13.4[iqr4.3-30.3])及psc(54.1[27.1-76.9]；二者p<0.001)的患者中所观察到的那些。在酒精性肝炎中，在肝细胞簇中的多个病灶检测到p-p38。肝细胞p-p38的表达在细胞质中为弥漫性地和/或在核中为强烈地。在气囊样肝细胞中，p-p38定位于细胞质聚集物，此与马洛里小体(mallorybody)一致。对p-p38呈阳性的炎性浸润染色主要为巨噬细胞；多型核中性粒细胞(pmn)并不表达p-p38。反应性胆管亦偶尔含有细胞质及/或细胞核p-p38。p-p38表达与meld(ρ＝0.67；p＝0.047)及血细胞比容(ρ＝0.73；p＝0.025)相关联，且与血清碳酸氢盐浓度呈负相关(ρ＝-0.69；p＝0.038)，而非与其它标准实验室参数。p-p38表达在肝细胞中高于在小管或胆管胆红素淤积中(中值hs：133.5vs.103；p＝0.020)。然而，p-p38染色强度并不与总ahhs或其它组织学变量相关。结果展示，p-p38的肝表达与meld及酒精性肝炎严重程度的其它标记物相关联，这表明ask1抑制在患有此疾病的患者中可具有治疗益处。当前第1页12当前第1页12