本发明涉及一种硝基取代化合物的合成方法，更特别地涉及一种硝基取代磺酰类化合物的合成方法，属于医药中间体合成领域。
背景技术：
在有机化学尤其是药物中间体的合成领域中，同时含有硝基和砜类结构的化合物是一类重要的化合物和中间体，其也普遍存在于各类药物化合物之中，同时在构型转换中也被广泛应用。例如，硝基烷烃用于Henry反应和Michael反应中，芳基砜类是Julia烯烃化反应、aldol反应以及Michael反应的底物前体等。正是基于如此原因，发展构建包含硝基烷烃和芳基砜类结构的方法将对有机、药物合成领域产生积极的影响。但迄今为止，目前硝基取代的磺酰类化合物的合成方法仍比较鲜见，因为对于合成该类化合物的新型方法，仍存在迫切的需求和需要，这也正是本发明得以完成的动力所在和基础所倚。
技术实现要素：
为了开发硝基取代磺酰类化合物的新型合成方法，本发明人进行了深入研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种可用作药物中间体的下式(III)所示硝基取代磺酰类化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、硝基源化合物、碱和氧化促进剂存在下，下式式(I)化合物和下式(II)化合物在70-90℃下发生反应，反应时间为4-7小时，结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，其中，R1、R2各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；X为卤素。在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的C1-C6烷基与氧原子相连后得到的基团。在本发明的所述合成方法中，所述卤素为卤族元素，例如可为F、Cl、Br或I。在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为乙酰丙酮铁(Fe(acac)3)、环辛四烯三羰基铁、十二羰基三铁或1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯中的任意一种，最优选为1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯。在本发明的所述合成方法中，所述硝基源化合物为硝酸铁、硝酸铈、硝酸铵或硝酸铈铵中的任意一种，最优选为硝酸铈铵。在本发明的所述合成方法中，所述碱为NaOH、碳酸氢钠、乙醇钠、二甲氨基吡啶(DMPA)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)中的任意一种，最优选为1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)。在本发明的所述合成方法中，所述氧化促进剂为乙酸银或三氟乙酸银，最优选为三氟乙酸银。在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、甲苯、苯、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷(DCE)或乙腈中的任意一种，最优选为1,4-二氧六环。其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详细描述。在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:0.4-0.8，例如可为1:0.4、1:0.6或1:0.8。在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔为1:0.06-0.1，例如可为1:0.06、1:0.08或1:0.1。在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与硝基源化合物的摩尔比为1:1.4-1.8，例如可为1:1.4、1:1.6或1:1.8。在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与碱的摩尔比为1:1-2，例如可为1:1、1:1.5或1:2。在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与氧化促进剂的摩尔比为1:0.2-0.5，例如可为1:0.2、1:0.3、1:0.4或1:0.5。在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理为常规处理方法，例如可具体如下：反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，加入饱和碳酸钠水溶液，充分振荡，再加入乙酸乙酯萃取分层，分出上层有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过硅胶柱色谱，以等体积比的丙酮和氯仿的混合物进行洗脱，从而得到所述式(III)化合物。综上所述，本发明提供了一种可用作药物中间体的硝基取代磺酰类化合物的合成方法，所述方法通过合适反应底物、催化剂、硝基源化合物、碱、氧化促进剂和有机溶剂的综合选择与协同，从而可以高产率得到目的产物，在工业上具有良好的应用前景和生产潜力。具体实施方式下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。实施例1室温下，向适量有机溶剂1,4-二氧六环中，加入100mmol上式(I)化合物、40mmol上式(II)化合物、6mmol催化剂1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯、140mmol硝基源化合物硝酸铈铵、100mmol碱DABCO和20mmol氧化促进剂三氟乙酸银，然后升温至70℃，并在该温度下充分搅拌反应7小时；反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，加入饱和碳酸钠水溶液，充分振荡，再加入乙酸乙酯萃取分层，分出上层有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过硅胶柱色谱，以等体积比的丙酮和氯仿的混合物进行洗脱，从而得到上式(III)化合物，产率为95.8％。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.63(d,J＝7.8Hz,2H),7.55(d,J＝7.8Hz,1H),7.36(t,J＝7.8Hz,1H),7.33(d,J＝7.8Hz,2H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.17(t,J＝7.8Hz,1H),6.82(s,1H),2.48(s,3H),2.38(s,3H)。实施例2室温下，向适量有机溶剂1,4-二氧六环中，加入100mmol上式(I)化合物、60mmol上式(II)化合物、8mmol催化剂1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯、160mmol硝基源化合物硝酸铈铵、150mmol碱DABCO和35mmol氧化促进剂三氟乙酸银，然后升温至80℃，并在该温度下充分搅拌反应5小时；反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，加入饱和碳酸钠水溶液，充分振荡，再加入乙酸乙酯萃取分层，分出上层有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过硅胶柱色谱，以等体积比的丙酮和氯仿的混合物进行洗脱，从而得到上式(III)化合物，产率为96.1％。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(d,J＝7.8Hz,2H),6.89(d,J＝9.0Hz,2H),6.41(s,1H),3.83(s,3H),2.45(s,3H)。实施例3室温下，向适量有机溶剂1,4-二氧六环中，加入100mmol上式(I)化合物、80mmol上式(II)化合物、10mmol催化剂1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯、180mmol硝基源化合物硝酸铈铵、200mmol碱DABCO和50mmol氧化促进剂三氟乙酸银，然后升温至90℃，并在该温度下充分搅拌反应4小时；反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，加入饱和碳酸钠水溶液，充分振荡，再加入乙酸乙酯萃取分层，分出上层有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过硅胶柱色谱，以等体积比的丙酮和氯仿的混合物进行洗脱，从而得到上式(III)化合物，产率为95.7％。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.66(d,J＝9.0Hz,2H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.41(s,4H),6.43(s,1H)。实施例4室温下，向适量有机溶剂1,4-二氧六环中，加入100mmol上式(I)化合物、50mmol上式(II)化合物、9mmol催化剂1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯、170mmol硝基源化合物硝酸铈铵、120mmol碱DABCO和25mmol氧化促进剂三氟乙酸银，然后升温至75℃，并在该温度下充分搅拌反应6小时；反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，加入饱和碳酸钠水溶液，充分振荡，再加入乙酸乙酯萃取分层，分出上层有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过硅胶柱色谱，以等体积比的丙酮和氯仿的混合物进行洗脱，从而得到上式(III)化合物，产率为96.4％。1HNMR(CDCl3,500MHz):δ7.62(d,J＝6.8Hz,2H),7.38(d,J＝7.2Hz,2H),6.96(d,J＝6.8Hz,2H),6.89(d,J＝6.8Hz,2H),6.41(s,1H),3.89(s,3H),3.81(s,3H)。实施例5-16实施例5-8：除将催化剂1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯替换为乙酰丙酮铁外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例5-8。实施例9-12：除将催化剂1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯替换为环辛四烯三羰基铁外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例9-12。实施例13-16：除将催化剂1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯替换为十二羰基三铁外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例13-16。结果见下表1。表1由此可见，在所有的催化剂中，1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯具有最好的催化效果，而其它催化剂均导致产物产率有显著的降低。实施例17-28实施例17-20：除将硝基源化合物硝酸铈铵替换为硝酸铁外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例17-20。实施例21-24：除将硝基源化合物硝酸铈铵替换为硝酸铈外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例21-24。实施例25-28：除将硝基源化合物硝酸铈铵替换为硝酸铵外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例25-28。结果见下表2。表2由此可见，在所有的硝基源化合物中，硝酸铈铵具有最好的效果，其它化合物即便是与其非常类似的硝酸铈或者硝酸铵，都将导致产率有显著的降低。发明人发现，在本发明的技术方案中，硝酸铈铵不但起到了提供硝基的作用，而且同时起到了氧化效果，如此的双重效果的相互促进，从而可以取得最好的产物产率，这是意想不到的。实施例29-48实施例29-32：除将碱DABCO替换为NaOH外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例29-32。实施例33-36：除将碱DABCO替换为碳酸氢钠外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例33-36。实施例37-40：除将碱DABCO替换为乙醇钠外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例37-40。实施例41-44：除将碱DABCO替换为DMPA外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例41-44。实施例45-48：除将碱DABCO替换为DBU外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例45-48。结果见下表3。表3由此可见，在所有的碱中，DABCO具有最好的效果，而其它碱则均导致产物产率有显著的降低，尤其是NaOH和乙醇钠。实施例49-56实施例49-52：除将氧化促进剂三氟乙酸银替换为乙酸银外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例49-52。实施例53-56：除将氧化促进剂三氟乙酸银予以省略外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例53-56。结果见下表4。表4由此可见，当使用三氟乙酸银作为氧化促进剂时(进一步促进和协同了硝酸铈铵的氧化效果)，能够显著地提高产物产率，而当使用与其非常类似的乙酸银时，产率有着显著的降低。更为意料的是，当不使用任何氧化促进剂时，产物产率与使用乙酸银时相差无几，这证明乙酸银并未起到任何正面的促进和改善效果。实施例57-80实施例57-60：除将有机溶剂1,4-二氧六环替换为DMF外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例57-60。实施例61-64：除将有机溶剂1,4-二氧六环替换为DMSO外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例61-64。实施例65-68：除将有机溶剂1,4-二氧六环替换为甲苯外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例65-68。实施例69-72：除将有机溶剂1,4-二氧六环替换为苯外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例69-72。实施例73-76：除将有机溶剂1,4-二氧六环替换为1,2-二氯乙烷外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例73-76。实施例77-80：除将有机溶剂1,4-二氧六环替换为乙腈外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例77-80。结果见下表5。表5由此可见，在所有的有机溶剂中，1,4-二氧六环具有最好的技术效果，而其它有机溶剂均导致产物产率有显著的降低，尤其是DMSO。综上所述，本发明提供了一种可用作药物中间体的硝基取代磺酰类化合物的合成方法，所述方法通过合适反应底物、催化剂、硝基源化合物、碱、氧化促进剂和有机溶剂的综合选择与协同，从而可以高产率得到目的产物，在工业上具有良好的应用前景和生产潜力。应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。