本发明涉及有机化学领域，具体涉及到一种乌苯美司中间体(2s,3r)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸的制备方法。
背景技术：
乌苯美司(ubenimex)，化学名称为n-[(2s,3r)-4-苯基-3-氨基-2-羟基丁酰]-l-亮氨酸，结构式如下：
乌苯美司是一种肽类的抗肿瘤药物，它是h.umezawa(us4052449)等人从橄榄网状链霉菌的发酵液中发现的，它可以促进机体免疫反应和抑制氨基肽酶b和亮氨酸氨基肽酶。
临床研究显示，乌苯美司是通过提高抑制抗肿瘤药物的细胞毒活性，从而实现其在癌症治疗中的疗效。本品用于肿瘤患者的化疗、放射的辅助治疗以及老年性免疫功能缺陷等疾病。适应症包括白血病、多发性骨髓癌、骨髓增生异常综合症，以及其他体瘤。
乌苯美司的结构复杂，包含了3个手性中心，理论上存在7个立体异构体，因此，如何保证正确地形成3个手性中心，且光学纯度符合质量要求，是合成乌苯美司的首要任务。
journalofantibiotics，1983,36(6)：659-699报道了一条实用的乌苯美司工艺，包括以苯乙酮为原料，依此经溴化、氨基化、乙酰化、羟醛缩合、氢化还原、拆分、去乙酰化、氨基保护、酰胺缩合和脱保护反应制得乌苯美司。其中，拆分反应采用的是s-1-苯乙胺为拆分试剂对外消旋体(化合物1)进行拆分，选择性得到乌苯美司中间体(2s,3r)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸，但此拆分工艺不能稳定地得到的高光学纯度的产品，且收率低，不利于工业化生产。
专利cn101891647a公开了采用l-赖氨酸、l-精氨酸、l-组氨酸对化合物1进行拆分的方法，得到高纯度的(2s,3r)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸，但该方法需要进行多次打浆纯化和结晶，操作复杂，不利于工业化生产。
因此，找到一种商业上可行的方法来制备高光学纯度的乌苯美司中间体(2s,3r)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸是非常有必要的。
技术实现要素：
本发明的目的是针对现有技术的不足进行改进，提供一种更稳定、纯度高、重现性好的乌苯美司中间体(2s,3r)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸的制备方法。采用合适的有机碱作为拆分试剂，从外消旋体(化合物1)中分离得到(2s,3r)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸(化合物1a)，其中有机碱选自s-1-萘乙胺、(s)-1-(2-萘基)乙胺、l-苯甘氨醇、l-苯丙氨醇。其中化合物1是由对映异构体(2s,3r)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸(化合物1a)和(2r,3s)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸(化合物1b)构成的。
具体包含以下步骤：
1)将化合物1与有机碱在溶剂中混合成盐。
2)将步骤1)中得到的混合物冷却降温，使盐结晶析出，分离，得到化合物1a与有机碱的盐。
3)将步骤2)中所得到的盐溶于水溶液中，加入适量的酸，使化合物1a游离析出，分离，得到高纯度的(2s,3r)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸。
进一步，步骤1)中所述的溶剂选自c1～c10的醇类、酯类、酮类、醚类、腈类、芳烃和烷烃中的一种或多种。
再进一步，步骤1)中所述的化合物1与有机碱的摩尔比为1:0.2～1:10.0，优选1:0.5～1:2。化合物1与溶剂的重量比为1:1～1:100，优选1:5～1:50。
又，步骤1)中化合物1与有机碱在溶剂中混合的温度范围是0～150℃，优选20～120℃。步骤2)中混合物的降温范围是-20～50℃，优选0～40℃。步骤3)中所述的酸为质子酸。
使用本发明的技术，采用选自s-1-萘乙胺、(s)-1-(2-萘基)乙胺、l-苯甘氨醇、l-苯丙氨醇的有机碱为拆分剂进行拆分，可一次性得到高纯度的乌苯美司中间体(2s,3r)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸，无需再次结晶，光学纯度99.5％以上，收率35％以上，不但提高了产能，同时也更加绿色环保。因此，该方法操作简便，重现性好，绿色环保，更加适合于工业化生产。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
在实施例中1a的光学纯度均用hplc进行检测，并给出面积百分数。
液相条件：
色谱柱：大赛璐化学公司的chiralpakay-h(250*4.6mm，5μm)
流动相：正己烷：异丙醇：三氟乙酸＝60％：40％：0.1％
样品配制：50mg样品溶于100ml流动相中
进样量：10μl
流速：1ml/min
柱温：35℃
检测波长：220nm。
实施例1
将化合物1(2.4克)和s-1-萘乙胺(1.8克)加入乙醇(10毫升)中，60℃搅拌溶清。将上述溶液降温至25℃，过滤得到白色固体1.5克，即为(2s,3r)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸的s-1-萘乙胺盐，将此盐加入到水溶液(10毫升)中，搅拌溶清，加入试剂盐酸(2毫升)，搅拌析出固体，分离，得(2s,3r)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸0.85克，收率35.4％，ee值99.8％。
实施例2
将化合物1(2.4克)和s-1-萘乙胺(1.8克)加入乙醇(10毫升)和乙腈(3毫升)中，60℃搅拌溶清。将上述溶液降温至25℃，过滤得到白色固体，即为(2s,3r)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸的s-1-萘乙胺盐，将此盐加入到水溶液(10毫升)中，搅拌溶清，加入试剂盐酸(2毫升)，搅拌析出固体，分离，得(2s,3r)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸0.89克，收率37.1％，ee值99.6％。
实施例3
将化合物1(2.4克)和(s)-1-(2-萘基)乙胺(1.8克)加入四氢呋喃(20毫升)中，60℃搅拌溶清。将上述溶液降温至25℃，过滤得到白色固体，即为(2s,3r)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸的s-1-萘乙胺盐，将此盐加入到水溶液(10毫升)中，搅拌溶清，加入试剂盐酸(2毫升)，搅拌析出固体，分离，得(2s,3r)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸0.88克，收率36.7％，ee值99.6％。
实施例4
将化合物1(2.4克)和s-1-萘乙胺(1.8克)加入乙醇(10毫升)和丙酮(3毫升)中，60℃搅拌溶清。将上述溶液降温至25℃，过滤得到白色固体，即为(2s,3r)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸的s-1-萘乙胺盐，将此盐加入到水溶液(10毫升)中，搅拌溶清，加入试剂盐酸(2毫升)，搅拌析出固体，分离，得(2s,3r)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸0.89克，收率37.1％，ee值99.6％。
实施例5
将化合物1(2.4克)和l-苯甘氨醇(1.8克)加入异丙醇(10毫升)和乙酸异丙酯(3毫升)中，60℃搅拌溶清。将上述溶液降温至25℃，过滤得到白色固体，即为(2s,3r)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸的s-1-萘乙胺盐，将此盐加入到水溶液(10毫升)中，搅拌溶清，加入试剂盐酸(2毫升)，搅拌析出固体，分离，得(2s,3r)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸 0.87克，收率36.3％，ee值99.7％。
实施例6
将化合物1(2.4克)和l-苯丙氨醇(1.8克)加入异丙醇(20毫升)和甲苯(5毫升)中，60℃搅拌溶清。将上述溶液降温至25℃，过滤得到白色固体，即为(2s,3r)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸的s-1-萘乙胺盐，将此盐加入到水溶液(10毫升)中，搅拌溶清，加入试剂盐酸(2毫升)，搅拌析出固体，分离，得(2s,3r)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯基丁酸0.87克，收率36.3％，ee值99.6％。