本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种强力霉素的高效制备方法。
背景技术：
抗生素是抗菌药中最多最广的一类药物。20世纪40年代初，青霉素g用于临床推进了抗菌药物的改进和加速了抗菌药物的发展。抗生素以前被称为抗菌素，是微生物的次级代谢产物或合成的类似物，在体外能抑制微生物的生长和存活，而对宿主细胞不产生严重的毒副作用。在临床治疗中，绝大多数抗生素能够抑制细菌的感染，用于细菌感染性疾病的预防和治疗。实际上它不仅能杀死病毒细菌，而且对霉菌、支原体、衣原体等其它能引起机体感染的微生物也有良好的抑制和灭活作用，近年来已经将原名抗菌素改称为现在的抗生素。抗生素药物是从微生物的培养液中提取的有活性的代谢产物，有的从发酵液中提取后制成制剂就可以应用在临床上，有的是经化学结构修饰和改进后应用于临床。简要概括的说，抗生素就是能消灭和抑制各种能引起机体感染或发病的微生物细菌抗菌类药物。
强力霉素是由土霉素加工制成的一种长效广谱的半合成四环素类抗生素，其抗菌广谱且抗菌作用强，除对革兰氏阳性菌和阴性菌有作用外，还可抑制立克次体、肺炎支原体、砂眼支原体和阿米巴原虫等。特别对慢性气管炎病人的呼吸道常见细菌比较敏感。同时具有一定的镇咳、祛痰和平喘作用。此外，该药还广泛用于兽药，治疗多种病菌引起的感染。强力霉素的市场需求量极大，每年达到5000-6000吨，现在只有中国在生产，主要在开封、扬州、河北和盐城等地。然而原有的生产工艺主要存在环境污染严重、原子不经济和生产成本高等缺点，这也正是世界上其它国家不再生产该产品的主要原因。尽管我国现在仍在生产，也获得了可观的经济效益，但却是以牺牲环境和资源为代价换来的。因此，有必要在原有基础上开发新的强力霉素绿色合成工艺，以减少环境污染和降低成本。
强力霉素原有的合成工艺为：以土霉素为原料，经氯代、脱水、转化、转盐、脱氯、加氢、转化和成盐等步骤完成，具体合成路线如下：
强力霉素原有的合成工艺中存在主要问题的步骤如下：
1、氢氟酸脱水：氢氟酸在使用过程中对环境、设备和操作人员具有缓慢侵蚀性，因此生产操作安全性低，对人体危害大；
2、脱氯加氢：钯碳脱氯氢化过程存在较差的异构选择性，脱氯氢化后得到a构型和b构型异构体的混合物，目标产品为a构型异构体，b异构体的含量要求低于2%，但脱氯氢化后，a构型的收率只有75%左右，且ee值不到60%；
3、转盐：原工艺利用a构型与磺基水杨酸结合力强将对甲苯磺酸盐转化为磺基水杨酸盐以提高a构型的比例，但会导致反应母液中有磺基水杨酸和对甲苯磺酸等大量酸存在，如果不进行处理，将会产生极大的环境污染，有文献报道可以进行处理，但处理起来成本较高，难以实现工业化，故相当一部分生产企业因为此问题而停产。
因此，强力霉素原有的合成工艺存在生产条件苛刻、a异构体收率和ee值低、成本较高和环境污染大等问题。针对强力霉素的国内生产状况，本发明对其生产工艺进行了系统研究，新工艺已完成小试，从收率、成本和反应条件等方面取得很好的结果。
技术实现要素：
本发明解决的技术问题是提供了一种原料廉价易得、工艺操作简单、重复性好且收率较高的强力霉素的高效制备方法。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种强力霉素的高效制备方法，其特征在于具体步骤为：
a、以甲醇作为溶剂，土霉素碱在nbs作用下经溴代反应得到11α-溴-6,12-半缩酮土霉素；
b、11α-溴-6,12-半缩酮土霉素在羟基脱水剂的作用下脱去一分子水得到11α-溴-6-次甲基土霉素，其中羟基脱水剂为hzsm-5或t-al2o3；
c、11α-溴-6-次甲基土霉素与对甲苯磺酸成盐得到11α-溴-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸；
d、11α-溴-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸在手性催化剂的作用下进行脱溴加氢反应得到α-6-脱溴土霉素对甲苯磺酸盐；
e、α-6-脱溴土霉素对甲苯磺酸盐在氯化氢-无水乙醇、磺基水杨酸、活性炭和盐酸的作用下进行成盐反应得到强力霉素盐酸盐成品。
本发明所述的强力霉素的高效制备方法中的具体合成路线为：
进一步限定，步骤a的具体过程为：依次将甲醇、土霉素碱和甲醇氨置于反应容器中，于20~30℃搅拌30min后冷却至-10~-15℃，一次加入干燥粉碎的nbs并搅拌15min，甩滤，以冷甲醇洗涤即得11α-溴-6,12-半缩酮土霉素，其中土霉素碱、nbs与甲醇氨的投料质量比为10:5:0.1。
进一步限定，步骤b的具体过程为：将无水处理过的苯加入到带有脱水装置的反应釜中，向反应釜中通入氮气，在搅拌条件下加入11α-溴-6,12-半缩酮土霉素，再加入羟基脱水剂，其中11α-溴-6,12-半缩酮土霉素与羟基脱水剂的质量比为5:1，羟基脱水剂为hzsm-5或t-al2o3，先在室温条件下搅拌2h，再升温至回流反应并及时排出反应生成的水，tlc监控原料反应完全后降温至50℃，趁热抽滤反应液，过滤出固体的羟基脱水剂，滤液蒸除反应溶剂苯，残液加一倍量的乙醇稀释，加入氨的乙醇溶液中和至ph为1~2，冷却至0℃甩滤，用冷乙醇洗涤，在滤液中加入对甲苯磺酸，并加入晶种析出结晶，再冷至0℃甩滤，以冷乙醇洗涤得到11α-溴-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸。
进一步限定，步骤c的具体过程为：先将dmf置于反应容器内，加入11α-溴-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸和钯碳搅拌均匀，再加入手性催化剂并搅拌10min，其中11α-溴-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸、钯碳与手性催化剂的质量比为100:12:9，该手性催化剂为四异丙基氧钛（ti(o-i-pr)4）和s-联苯酚（s-(-)binol），然后加入对甲苯磺酸盐并搅拌均匀，吸入氢化灌，关闭阀门，以真空泵抽至40mm汞柱维持15min，在30~35℃时通入氢气，保持内压1.5~2公斤/cm2，在搅拌下通入氢气2h至吸氢缓慢时取样做tlc，次甲基土霉素为微量时继续通氢反应2h，停止反应，将氢气排出至内压为零时，通入氮气赶去剩余氢气，加热至50℃通入氮气，通过压滤机过滤，以含量为10wt%~50wt%的dmf溶液分次充分压滤洗涤，再用蒸馏水洗涤钯碳，滤液与洗液合并吸入反应釜中，使溶液中dmf含量在40wt%~42wt%，冷却至5℃离心甩滤，滤饼以冷乙醇洗涤一次，甩干得到α-6-脱溴土霉素对甲苯磺酸盐。
进一步限定，步骤d的具体过程为：向反应容器中依次加入氯化氢-无水乙醇和α-6-脱溴土霉素对甲苯磺酸盐，加热回流1h，冷却至40℃，加入浓盐酸和活性炭，5min后停止搅拌，过滤，滤液中加入晶种，在40~50℃搅拌3h，冷却至10℃过滤，依次以氯化氢-无水乙醇和无水乙醇洗涤，烘干即得强力霉素盐酸盐成品。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
1、使用nbs替代氯代丁二酰亚胺，对土霉素碱进行溴化，因为溴的稳定性作用，使得到的11α-溴-6,12-半缩酮土霉素收率更高；
2、传统生产中无水氢氟酸换成工业生产常用的固体酸性催化剂，改工艺减少无水氢氟酸对人体的伤害，降低了生产设备的要求，节省了生产成本，生产中所用的溶剂均可回收，循环使用，固体酸性催化剂使用安全、方便、便于称量运输；
3、以自制的11α-溴-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐为原料，使用钯碳为加氢催化剂，使用四异丙基氧钛和s-联苯酚为手性催化剂，得到的产品立体选择性好，有效异构体含量高，不经调碱，就可析出6-甲基土霉素对甲苯磺酸盐，经转盐精制，就得到强力霉素原料药，使用手性催化剂四异丙基氧钛和s-联苯酚进行脱溴加氢，提高手性的选择性，提高a构型收率和ee值，手性催化剂的使用去除了转盐这一步，免除了对酸后处理的难度，使合成工艺更加绿色环保。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
依次将甲醇100g、土霉素碱10g和甲醇氨0.1g置于反应瓶中，在20~30℃搅拌30min后开始冷却至-10~-15℃，一次加入干燥粉碎的nbs5g，搅拌15min，tlc监控原料反应完全，反应瓶中有大量固体析出，通过甩滤机甩滤，滤饼以冷甲醇洗涤即得11α-溴-6,12-半缩酮土霉素，收率95%。低温干燥至干含量约90%，母液经分馏后，所得甲醇套用。
实施例2
将无水处理过的苯500ml加入到带有脱水装置的反应釜中，反应釜中通入氮气，在搅拌下慢慢加入11α-溴-6,12-半缩酮土霉素100g，再加入hzsm-520g，先在室温条件下搅拌2h，再缓慢升温至回流反应并及时排出反应所生成的水，tlc监控原料反应完全后，缓慢降温至50℃，趁热抽滤反应液，过滤出固体的羟基脱水剂，滤液蒸除反应溶剂苯，残液加一倍量的乙醇稀释，慢慢加入氨的乙醇溶液（7%），使反应液中和至ph为1~2，冷却至0℃，甩滤，用冷乙醇50ml洗涤，在滤液中加入对甲苯磺酸50g，并加入少量晶种析出结晶，冷至0℃甩滤，以冷乙醇洗涤得到11α-溴-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸105g，收率100%（以重量计）。母液用碱中和至中性后，经蒸馏所得苯和乙醇可套用。
实施例3
将无水处理过的苯500ml加入到带有脱水装置的反应釜中，反应釜中通入氮气，在搅拌下慢慢加入11α-溴-6,12-半缩酮土霉素100g，再加入t-al2o320g，先在室温条件下搅拌2h，再缓慢升温至回流反应并及时排出反应所生成的水，tlc监控原料反应完全后，缓慢降温至50℃，趁热抽滤反应液，过滤出固体的羟基脱水剂，滤液蒸除反应溶剂苯，残液加一倍量的乙醇稀释，慢慢加入氨的乙醇溶液（7%），使反应液中和至ph为1~2，冷却至0℃，甩滤，用冷乙醇50ml洗涤，在滤液中加入对甲苯磺酸50g，并加入少量晶种析出结晶，冷至0℃甩滤，以冷乙醇洗涤得到11α-溴-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸107g，收率100%（以重量计）。母液用碱中和至中性后，经蒸馏所得苯和乙醇可套用。
实施例4
在反应瓶中先加入dmf400ml和水200ml，再加入11α-溴-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸100g和钯碳（5wt%）12g，最后加入手性催化剂四异丙基氧钛4g和s-联苯酚5g，搅拌10min加入对甲苯磺酸盐，搅拌均匀，吸入氢化灌，关闭阀门，以真空泵抽至40mm汞柱，维持15min，在30~35℃时通入氢气，保持内压1.5~2公斤/cm2，在搅拌下通入氢气2h至吸氢缓慢时，取样做tlc，次甲基土霉素为微量时，继续通氢反应2h，停止反应，将氢气缓慢排出至内压为零时，通入氮气赶去剩余氢气，加入至50℃，通氮气，通过压滤机过滤，以含量为10wt%~50wt%的dmf溶液（加热至50℃）分次充分压滤洗涤，再用适量蒸馏水洗涤钯碳，滤液与洗液合并吸入反应釜中，使溶液中dmf含量在40wt%~42wt%，冷却至5℃，离心甩滤，滤饼以少量冷乙醇洗涤一次，甩干即得α-6-脱溴土霉素对甲苯磺酸盐（强力霉素对甲苯磺酸盐），收率45%（以重量计）。
实施例5
在反应瓶中依次加入氯化氢-无水乙醇（氯化氢含量为10%）500ml和强力霉素对甲苯磺酸盐100g，加热回流1h，冷却至40℃，加入浓盐酸100ml和活性炭10g，5min后停止搅拌，迅速过滤，滤液中加入少量晶种，在40~50℃搅拌3h，冷却至10℃过滤，依次以氯化氢-无水乙醇和无水乙醇洗涤，烘干即得强力霉素盐酸盐成品，收率55%。将精制母液加水使成50%水溶液，加入适量对甲苯磺酸，在30~40℃时搅拌2h，冷至15℃过滤，以少量乙醇洗涤，烘干，得强力霉素对甲苯磺酸盐，可套入氢化所得的强力霉素对甲苯磺酸盐中投料。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。