本发明属于药物提纯技术领域，特别涉及一种奥拉帕尼的重结晶方法。
背景技术：
奥拉帕尼(olaparib)是由阿斯利康(astrazeneca)的全资子公司kudos制药公司研发的一种小分子，强效口服parp抑制剂，它通过抑制肿瘤细胞dna损伤修复，促进肿瘤细胞凋亡，从而可增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的疗效，主要用于治疗乳腺癌基因一号(brca-1)、乳腺癌基因二号(brca-2)的基因突变癌，给基因主要存在于乳腺癌，卵巢癌和前列腺癌。
wo2004/080976a中公开了以下合成路线：
由库多斯药物有限公司在cn101528714b中公开了奥拉帕尼晶型a的制备方法：奥拉帕尼在二氯甲烷或乙腈溶剂中结晶，然后分别用乙醇、水处理后干燥即得晶型a，虽然该方法可以去除大部分杂质，但几乎不能去除杂质c，杂质c结构式：
而杂质c为制备过程中环丙甲酰氯原料中杂质带来的，是不可避免的，如果得不到有效的控制，将会影响制剂成品的质量。
技术实现要素：
为了解决现有技术存在的不足，本发明提供了一种高纯度奥拉帕尼重结晶的方法。
一种奥拉帕尼的重结晶方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）将奥拉帕尼粗品加入到甲叔醚和乙腈的混合溶剂中混合，加热回流，在60-95℃下保温3-5h，降温到20-40℃结晶；
2）将步骤1）所得结晶加入到乙酸乙酯和c1-5醇的混合溶剂中混合，加热回流，在40-80℃保温0.5-3h，冷却重结晶，过滤，用c1-5醇洗涤，在40-70℃干燥。
优选，所述步骤1）中混合溶剂的体积升数量为奥拉帕尼粗品的质量克数量的6-20倍，更优选6-12倍。
优选，所述步骤1）中保温温度为60-70℃。
优选，所述步骤1）中降温温度为30-40℃。
优选，所述步骤1）中甲叔醚和乙腈的体积比为1:1-15，更优选1:1-5。
优选，所述步骤2）混合溶剂中二氯甲烷和c1-5醇的体积比为1:0.5-5，更优选1:0.5-2。
优选，所述步骤2）中保温温度为55-70℃。
优选，所述步骤2）中干燥温度为50-60℃。
优选，所述步骤2）中冷却方式为自然冷却。
由于采用wo2004/080976a公开的方法来获得，但由于所用的环丙基甲酰氯原料在存放过程中易吸潮，不易保存，不利于规模化生产，而且投料过程中，也比较刺鼻，对环境有一定的污染。
本申请人采用环丙基甲酸和化合物b在二氯甲烷和n,n-二异丙基乙胺条件下来合成奥拉帕尼粗品，方程式如下：
具体步骤为：
将化合物b、环丙甲酸、o-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐和二氯甲烷加入到反应容器中，温度保持在10-30℃，滴加n,n-二异丙基乙胺，反应15-30h，将所得混合物加水萃取、分液、洗涤、浓缩得到奥拉帕尼粗品。
优选，所述温度保持在20-30℃。
优选，所述烘干温度为40-65℃，更为优选，50-65℃。
本发明的有益技术效果：
本发明提供的重结晶方法先用甲叔醚和乙腈的混合溶剂混合，加热回流，在60-95℃下保温3-5h，使混合溶液处于过饱和状态，然后降温至20-40℃对奥拉帕尼粗品进行结晶，再用乙酸乙酯和c1-5醇的混合溶剂混合，加热回流，在40-80℃下保温0.5-3h，使混合溶液处于过饱和状态，自然冷却重结晶，得到了高纯度的奥拉帕尼。其原因在于：甲叔醚和乙腈的混合溶剂能增大除杂质c以外的有关杂质在混合溶剂中的溶解度，有效去除奥拉帕尼粗品中除杂质c以外的其他大部分杂质；再使用乙酸乙酯和c1-5醇混合溶剂，该混合溶剂对杂质c的溶解性好，而奥拉帕尼几乎不溶，因此能够有效去除奥拉帕尼中的杂质c。将二者结合可以提高奥拉帕尼纯度，同时有效地控制杂质c，实验结果表明，本发明提供的重结晶方法得到的奥拉帕尼精制品的精制收率达90%以上，纯度达99.93%以上，杂质c的含量不超过0.02％，总杂不超过0.07％。本发明所得奥拉帕尼为与cn101528714b晶型a相同的晶型。
本发明所述的奥拉帕尼粗品的制备方法，具有原料储存方便，随用随取的优点，而且在使用过程中对环境污染小，适于工业化规模生产。
具体实施方式
化合物b可通过wo2004/080976a说明书中描述的方法制备。
本发明所述的奥拉帕尼粗品为化合物b经环丙甲酸加成后所得的产品。
实施例1
将1mol化合物b、1.25mol环丙甲酸、5lo-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐和5l二氯甲烷加入到反应容器中，温度保持在30℃，滴加2moln,n-二异丙基乙胺，反应15h，将所得混合物加水萃取、分液、洗涤、40℃浓缩得到奥拉帕尼粗品。
实施例2
将1mol化合物b、1.5mol环丙甲酸、2lo-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐和10l二氯甲烷加入到反应容器中，温度保持在10℃，滴加2moln,n-二异丙基乙胺，反应30h，将所得混合物加水萃取、分液、洗涤、50℃浓缩得到奥拉帕尼粗品。
实施例3
将1mol化合物b、1mol环丙甲酸、5lo-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐和8l二氯甲烷加入到反应容器中，温度保持在20℃，滴加3moln,n-二异丙基乙胺，反应20h，将所得混合物加水萃取、分液、洗涤、65℃浓缩得到奥拉帕尼粗品。
实施例4
1）将100g通过实施2所得奥拉帕尼粗品加入到1.2l甲叔醚和乙腈的混合溶剂中结晶，其中混合溶剂中甲叔醚和乙腈的体积比为1:1，加热至回流，在80℃下保温5h，自然冷却析晶，抽滤，真空干燥至恒重，得到一次结晶；
2）将一次结晶加入到1.2l二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中，所述混合溶剂中二氯甲烷和甲醇的体积比为1:0.5；加热至回流，在50℃保温1h，自然冷却析晶，抽滤，60℃真空干燥至恒重,得到固体粉末94g，收率94%，纯度99.95%，最大单杂（杂质c）0.012%，总杂0.05%。
实施例5
1）将100g通过实施1所得奥拉帕尼粗品加入到0.6l甲叔醚和乙腈的混合溶剂中结晶，其中混合溶剂中甲叔醚和乙腈的体积比为1:8，加热至回流，在60℃下保温3h，降温至40℃析晶，抽滤，真空干燥至恒重，得到一次结晶；
2）将一次结晶加入到0.6l二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中，所述混合溶剂中二氯甲烷和乙醇的体积比为1:5；加热至回流，在80℃保温0.5h，自然冷却析晶，抽滤，50℃真空干燥至恒重，得到固体粉末92g，收率92%，纯度99.94%，最大单杂（杂质c）0.011%，总杂0.06%。
实施例6
1）将100g通过实施3所得奥拉帕尼粗品加入到1.5l甲叔醚和乙腈的混合溶剂中结晶，其中混合溶剂中甲叔醚和乙腈的体积比为1:7，加热至回流，在70℃下保温4h，降温至25℃析晶，抽滤，真空干燥至恒重，得到一次结晶；
2）将一次结晶加入到1.5l二氯甲烷和丙醇的混合溶剂中，所述混合溶剂中二氯甲烷和甲醇的体积比为1:2；加热至回流，在40℃保温3h，自然冷却析晶，抽滤，55℃真空干燥至恒重，得到固体粉末94.6g，收率94.6%，纯度99.944%，最大单杂（杂质c）0.012%，总杂0.056%。
实施例7
1）将100g通过实施2所得奥拉帕尼粗品加入到2l甲叔醚和乙腈的混合溶剂中结晶，其中混合溶剂中甲叔醚和乙腈的体积比为1:5，加热至回流，在65℃下保温5h，降温至35℃析晶，抽滤，真空干燥至恒重，得到一次结晶；
2）将一次结晶加入到2l二氯甲烷和戊醇的混合溶剂中，所述混合溶剂中二氯甲烷和乙醇的体积比为1:3；加热至回流，在40℃保温2h，自然冷却析晶，抽滤，70℃真空干燥至恒重，得到固体粉末92.5g，收率92.5%，纯度99.94%，最大单杂（杂质c）0.015%，总杂0.06%。
实施例8
1）将100g实施例3所得奥拉帕尼粗品加入到2l甲叔醚和乙腈的混合溶剂中结晶，其中混合溶剂中甲叔醚和乙腈的体积比为1:15，加热至回流，在90℃下保温3h，降温至30℃析晶，抽滤，真空干燥至恒重，得到一次结晶；
2）将一次结晶加入到2l二氯甲烷和丁醇的混合溶剂中，所述混合溶剂中二氯甲烷和乙醇的体积比为1:3；加热至回流，在70℃保温1.5h，自然冷却析晶，抽滤，40℃真空干燥至恒重，得到固体粉末90.15g，收率90.15%，纯度99.93%，最大单杂（杂质c）0.02%，总杂0.07%。
实施例9
1）将100g实施例2所得奥拉帕尼粗品加入到1.2l甲叔醚和乙腈的混合溶剂中结晶，其中混合溶剂中甲叔醚和乙腈的体积比为1:1，加热至回流，在95℃下保温2h，降温至20℃析晶，抽滤，真空干燥至恒重，得到一次结晶；
2）将一次结晶加入到1.2l二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中，所述混合溶剂中二氯甲烷和甲醇的体积比为1:0.5；加热至回流，在65℃保温3h，自然冷却析晶，抽滤，50℃真空干燥至恒重，得到固体粉末90g，收率90%，纯度99.93%，最大单杂（杂质c）0.016%，总杂0.07%。
通过实施例4-9可以得出，将奥拉帕尼粗品经过甲叔醚和乙腈（体积比为1:1-15）混合溶剂结晶，再通过二氯甲烷和有机醇（体积比为1:0.5-5）混合溶剂重结晶，所得晶体的纯度可达99.93%以上，杂质c的可控制在0.02%范围之内，总杂控制在0.07%范围之内。
以上实施例只是用于帮助理解本发明，并不构成对本发明的限制，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进或修饰，这些改进或修饰也落入本发明权利要求的保护范围。