本发明属杀虫/螨、杀菌剂领域，具体涉及具有杀虫/螨、杀菌生物活性的螺环季酮酸类化合物及其制备方法、含有所述化合物的杀虫/螨、杀菌剂组合物、以及用这些化合物控制害虫/螨、有害病菌的用途与方法。
背景技术：
害虫/螨、有害病菌的防治在实现高效农业的过程中非常重要。同时害虫/螨、有害病菌的防治在林、牧、副、渔和公共卫生等领域中也很重要。虽然市场上已有很多害虫/螨、有害病菌防治药剂，但是由于市场的不断扩大、外来的害虫/螨和有害病菌、害虫/螨和有害病菌的抗性、药物的使用寿命、药物的经济性等问题以及人们对环境的日益重视，需要科学家们不断研究，进而开发出新的高效、安全、经济、环境相容和具有不同作用方式的杀虫/螨、杀菌剂新品种。
拜耳公司在de19901943和ep0528156中公开了式(p)所示的具有杀虫、杀螨活性的螺环季酮酸类化合物。通过对该类化合物的深入研究，拜耳公司相继开发了式(p-i)所示的螺螨酯、式(p-ii)所示的螺甲螨酯和式(p-iii)所示的螺虫乙酯。螺螨酯、螺甲螨酯和螺虫乙酯作为季酮酸类杀虫/螨剂，具有高效和持效期长的活性特点。螺虫乙酯也是迄今为止难得的一个具有双向内吸传导性能的杀虫/螨剂。
为获得具有更高效和/或更广谱生物活性的新型螺环季酮酸类化合物，我们设计并合成未见报道的具有式(i)所示的具有杀虫/螨、杀菌活性的螺环季酮酸类化合物。其中部分化合物显示出较螺螨酯、螺甲螨酯或螺虫乙酯更高的杀虫、杀螨或杀真菌生物活性。
技术实现要素：
本发明提供了式(i)所示的具有害虫/螨、有害病菌等生物活性的螺环季酮酸类化合物及其异构体：
其中：
i.w代表o、s、nh、ncor或ncsr；
ii.r1代表：
a)当w代表o、s或nh时，r1代表r4co或r4cs，其中r4代表c3-c8环烷基、c3-c8环烷基氧基、c3-c8环烷基硫基、c3-c8环烷基胺基、c3-c8杂环烷基、c3-c8杂环烷基氧基、c3-c8杂环烷基硫基、c3-c8杂环烷基胺基、甲氧乙氧基；或
b)当w代表ncor或ncsr时，r1代表h、rco或rcs，其中r代表c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷硫基、c1-c6烷胺基、c2-c6链烯基、c2-c6链烯基氧基、c2-c6链烯基硫基、c2-c6链烯基胺基、c2-c6链炔基、c2-c6链炔基氧基、c2-c6链炔基硫基、c2-c6链炔基胺基、c3-c8环烷基、c3-c8环烷基氧基、c3-c8环烷基硫基、c3-c8环烷基胺基、c3-c8杂环烷基、c3-c8杂环烷基氧基、c3-c8杂环烷基硫基、c3-c8杂环烷基胺基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯胺基；
iii.r2和r3是相同的或不同的，并代表氢、卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷硫基、c1-c6烷胺基、c2-c6链烯基、c2-c6链烯基氧基、c2-c6链烯基硫基、c2-c6链烯基胺基、c2-c6链炔基、c2-c6链炔基氧基、c2-c6链炔基硫基、c2-c6链炔基胺基、c3-c8环烷基、c3-c8环烷基氧基、c3-c8环烷基硫基、c3-c8环烷基胺基、c3-c8杂环烷基、c3-c8杂环烷基氧基、c3-c8杂环烷基硫基、c3-c8杂环烷基胺基；
iv.a代表ch2、ch2ch2或ch2ch2ch2；
v.n代表0、1、2、3、4或5；m代表0、1、2或3；且
i.、ii.、iii.和iv中所述氢原子部分或全部可以被选自下列中相同或不同的取代基取代：氢、卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、c1-c6烷基硫基、c1-c6卤代烷硫基、c1-c6烷基胺基、c1-c6卤代烷基胺基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯胺基；
上面给出的化合物(i)的定义中，所用术语不论单独使用还是用在复合词中，代表如下取代基：
卤素：指氟、氯、溴或碘；
烷基：指直链或支链烷基；
环烷基：指饱和或不饱和的环烷基；
链烯基；指直链或支链并可在任何位置上存在有双键；
链炔基；指直链或支链并可在任何位置上存在有三键；
卤代：指其中的氢原子部分或全部可以被卤原子取代。
本发明优选的化合物为：式(i)中：
i.w代表o、nh、ncor或ncsr；
ii.r1代表：
a)当w代表o、s或nh时，r1代表r4co或r4cs，其中r4代表c3-c6环烷基、c3-c6环烷基氧基、c3-c6环烷基硫基、c3-c6环烷基胺基、c3-c6杂环烷基、c3-c6杂环烷基氧基、c3-c6杂环烷基硫基、c3-c6杂环烷基胺基、甲氧乙氧基；或
b)当w代表ncor或ncsr时，r1代表h、rco或rcs，其中r代表c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷硫基、c1-c6烷胺基、c2-c6链烯基、c2-c6链烯基氧基、c2-c6链烯基硫基、c2-c6链烯基胺基、c2-c6链炔基、c2-c6链炔基氧基、c2-c6链炔基硫基、c2-c6链炔基胺基、c3-c6环烷基、c3-c6环烷基氧基、c3-c6环烷基硫基、c3-c6环烷基胺基、c3-c6杂环烷基、c3-c6杂环烷基氧基、c3-c6杂环烷基硫基、c3-c6杂环烷基胺基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯胺基；
iii.r2和r3是相同的或不同的，并代表氢、卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基；
iv.a代表ch2或ch2ch2；
v.n代表0、1、2、3、4或5；m代表0、1、2或3；且
i.、ii.、iii.和iv.中所述氢原子部分或全部可以被选自下列中相同或不同的取代基取代：氢、卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基。
本发明进一步优选的化合物为：式(i)中：
i.w代表o、nh、ncor或ncsr；
ii.r1代表：
a)当w代表o、s或nh时，r1代表r4co或r4cs，其中r4代表环戊基、环戊基氧基、环戊基硫基、环戊基胺基、四氢呋喃基、四氢呋喃基氧基、四氢呋喃基硫基、四氢呋喃基胺基、甲氧乙氧基；或
b)当w代表ncor或ncsr时，r1代表h、rco或rcs，其中r代表c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷硫基、c1-c6烷胺基、环戊基、环戊基氧基、环戊基硫基、环戊基胺基、四氢呋喃基、四氢呋喃基氧基、四氢呋喃基硫基、四氢呋喃基胺基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯胺基；
iii.r2和r3是相同的或不同的，并代表氢、卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基；
iv.a代表ch2或ch2ch2；
v.n代表0、1、2、3、4或5；m代表0、1、2或3；且
i.、ii.、iii.和iv.中所述氢原子部分或全部可以被选自下列中相同或不同的取代基取代：氢、卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基。
本发明特别优选的式(i)化合物是如下所示的化合物：
本发明的化合物可以一种或多种异构体的形式存在。异构体包括对映异构体、非对映异构体、几何异构体和顺反异构体。如本发明式(i)所示的化合物，由于其中的碳—碳双键连接不同的取代基而可以形成几何异构体(分别以z和e表示不同的构型)，本发明包括z型异构体和e型异构体以及它们任何比例的混合物；本发明式(i)所示的化合物，由于其中的一个碳原子或氮原子上连接四个或三个不同的取代基而形成立体异构体(分别以r和s表示不同的构型)，本发明包括r型异构体和s型异构体以及它们任何比例的混合物；本发明式(i)所示的化合物，由于其中的环烷基或杂环烷基上连接2个以上的取代基而形成顺反异构体(分别以cis和trans表示不同的构型)，本发明包括cis型异构体和trans型异构体以及它们任何比例的混合物。
本发明还涉及一种防治害虫/螨、有害病菌的含有生物有效量的式(i)化合物和至少一种另外的选自表面活性剂、固体稀释剂和液体稀释剂的组合物。
本发明还涉及一种防治害虫/螨、有害病菌的含有生物有效量的式(i)化合物和有效量的至少一种另外的生物活性化合物或制剂的组合物。
本发明还涉及一种防治害虫/螨、有害病菌的方法，包括将生物有效量的式(i)化合物接触害虫/螨、有害病菌或其环境。同时也涉及这样一种害虫/螨、有害病菌防治方法，害虫/螨、有害病菌或其环境用生物有效量的式(i)化合物或含有式(i)化合物和生物有效量的至少一种另外的化合物或制剂的混合物进行接触来防治害虫/螨、有害病菌。
本发明的式(i)化合物具有广谱活性：有的化合物可用于防治害虫/螨，还可用于防治有害病菌；而且有的化合物对某些靶标害虫/螨具有很高的生物活性，使得在很低的剂量下就可以获得很好的效果。
本发明优选的组合物是含有上述优选化合物的组合物。优选的方法是使用上述优选化合物的方法。
下面用表1列出的部分式(i)化合物来进一步说明本发明，但并不限定本发明。本发明中所给熔点均未经校正，本发明所合成的式(i)化合物为粘性固体时，有些粘性固体放置后会固化为非粘性固体，本发明所合成的式(i)化合物为粘性液体时，有些粘性液体放置后会固化，表1中所有化合物在lc-ms(apci,pos)(agilent1100serieslc/msd)中均可观察到其分子离子峰。表1中化合物的nmr(varianinova-300spectrometer)以tetramethylsilane(tms)作内标，氘代氯仿(cdcl3)或氘代二甲基亚砜(dmso)作溶剂。
表1：
表2
本发明式(i)所示的化合物可以通过下面所示的反应式1(1-1、1-2或1-3)得到；反应式1中的(ii)、(iii)和(iv)可以通过购买或参照相关文献进行合成；反应式1中的l为离去基团，如氯、溴、磺酸酯等，其它取代基除特别指明外均如前所限定。
反应式1-1：
式(i)的化合物可以这样来制备(反应式1-1或1-2)：在无溶剂或在合适的溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、四氢呋喃或二氧六环中，于-10～60℃，在合适的碱如三乙胺、吡啶、氢化钠、氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠或碳酸钠等存在下，用式(ii)的化合物与式(iii)或/和式(iv)的化合物反应得式(i)化合物。
式(ii)的化合物可以参考(p-i)所示的螺螨酯、(p-ii)所示的螺甲螨酯或(p-iii)所示的螺虫乙酯的制备文献制得。
式(iii)和式(iv)的化合物可以通过购买或参考相关方法制得。
具体合成方法在下面的实施例中有更详细的阐述。
本发明提供的式(i)化合物在15～2250克有效成分/公顷用量下具有广谱生物活性，既可用于防治有害昆虫和害螨，还可用于防治有害病菌。有的化合物具有很好的害虫/螨防治作用，在很低的剂量下就可以获得很好的效果。
本发明提供的式(i)化合物，具有生物活性且有的化合物具有很好的生物活性.特别是在农业、园艺、花卉和卫生害虫/螨、病菌的防治方面表现出活性。这里所述的有害生物包括，但不仅限于此：
有害昆虫：鳞翅目如东方粘虫、斜纹夜蛾、小菜蛾、甜菜夜蛾、粉纹夜蛾，菜青虫，直翅目如蜚蠊，缨翅目如棉蓟马、稻蓟马、瓜蓟马，同翅目如叶蝉、飞虱、蚜虫，膜翅目如叶蜂幼虫，双翅目如伊蚊、库蚊、蝇；蜱螨目如桔全爪螨、棉叶螨、二点叶螨、苹果叶螨；
有害病原菌：疫霉属种类，白粉属种类，赤霉属种类，黑星菌属种类，核盘菌属种类，丝核菌属种类，葡萄孢属种类，梨孢属种类，镰孢属种类,如水稻稻瘟病(pyriculariaoryzae)；小麦条锈病(pucciniastriiformis)、叶锈病(pucciniarecondita)和其它锈病；大麦条锈病(pucciniastriiformis)、叶锈病(pucciniarecondita)和其它锈病；大麦和小麦白粉病(erysiphegraminis)、黄瓜白粉病(sphaerothecafuligenea)、苹果白粉病(podosphaeraleucotrichar)和葡萄白粉病(podosphaeraleucotrichar)；小麦纹枯病和颖枯病(septorianodorum)。谷物上的长蠕孢、嘴孢霉、壳针孢属病、核球壳菌属病、pseudocercosporellaherpotrichoides和小麦全蚀病(gaeumannomycesgraminis)。花生褐斑病(cercosporaarachidicola)和花生黑斑病(cercosporidiumpersonata)；苹果轮纹病菌(botryosphaeriaberengrianaf.sppiricola)、苹果腐烂病菌(cytosporasp.)；甜菜、大豆和稻谷上的其尾孢霉属病。番茄、黄瓜、葡萄灰霉病(botrytiscinerea)。蔬菜(如黄瓜)上的铰链孢属病。黄瓜上的炭疽病，苹果黑星病，黄瓜霜霉病，葡萄霜霉病，马铃薯和番茄上的疫病，稻谷上的单子菌thanatephoruscucumeris以及其他宿主如小麦和大麦、蔬菜上的其它丝核菌；油菜菌核病(sclerotoniasclerotiorum)；小麦赤霉病(gibberellazeae)；辣椒疫霉病(phytophythoracapsici)。
单独使用本发明的式(i)化合物时，对控制害虫/螨、有害病菌是有效的，它们也可以与其他生物化学物质一起使用，这些生物化学物质包括其他杀虫剂、杀线虫剂、杀螨剂、杀菌剂和除草剂。
以本发明提供的(i)化合物，作为有效成份的农用制剂，可以制成所希望的任何一种剂型如干的压缩颗粒、易流动混合剂、粒剂、可湿性粉剂、水分散粒剂、可乳化的浓缩物、粉剂、粉状浓缩物、微乳胶、悬浮剂、乳油、水乳剂、可溶性液剂、水剂、可分散液剂，适宜的助剂包括载体(稀释剂)和其它辅助剂如展着剂、乳化剂、湿润剂、分散剂、粘着剂和分解剂。这些制剂中含有同惰性的、药理学可接受的固体或液体稀释剂混合了本发明的化合物。
本发明的组合物实例也可以制成所希望的任何一种剂型如干的压缩颗粒、易流动混合剂、粒剂、可湿性粉剂、水分散粒剂、可乳化的浓缩物、粉剂、粉状浓缩物、微乳胶、悬浮剂、乳油、水乳剂、可溶性液剂、水剂、可分散液剂，适宜的助剂包括载体(稀释剂)和其它辅助剂如展着剂、乳化剂、湿润剂、分散剂、粘着剂和分解剂。这些制剂中含有同惰性的、药理学可接受的固体或液体稀释剂混合了本发明的化合物。
以下结合实施例对本发明作进一步说明，实施例中的收率均未经优化，本发明其它化合物可以参照下述实施例和相关文献进行制备。
具体实施方式
实施例1本实施例说明表1中化合物12的制备方法
3-(2,5-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基碳酸环戊酯(表1中化合物12)于冰浴冷却条件下，向3-(2,5-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-羟基(ii-a5.0mmol)和吡啶(20ml)的混合物中，滴加氯甲酸环戊酯(5.0mmol)。反应3-5h后经常规的乙酸乙酯萃取、水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩、石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂的柱层析或重结晶纯化得白色固体标题物1.5g。
实施例2本实施例说明表1中化合物125的制备方法
3-(2,5-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-羟基-1-甲酸环戊酯(表1中化合物125)于冰浴冷却条件下，向3-(2,5-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-羟基(ii-a5.0mmol)、三乙胺(6.0mmol)和四氢呋喃(20ml)的混合物中，滴加氯甲酸环戊酯(5.0mmol)。反应1-2h后，参照实施例1的常规处理得白色固体标题物0.25g。
实施例3本实施例说明表1中化合物126的制备方法
3-(2,5-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-氧代-1-环戊基氧基羰基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基碳酸环戊酯(表1中化合物126)于冰浴冷却条件下，向3-(2,5-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-羟基(ii-a1.0mmol)、氢化钠(5.0mmol)和四氢呋喃(15ml)的混合物中，滴加氯甲酸环戊酯(3.0mmol)。反应2-5h后，参照实施例1的常规处理得得白色固体标题物0.22g。
本发明的其它化合物可以参照实施例1-3进行合成，必要时，还可参考相关参考文献。
实施例43-(2,5-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基碳酸环戊酯(表1中化合物12)10％浮油的制备
称取适量(按重量百分比10％)的本发明提供的式(i)化合物如表1中化合物12、适量的助溶剂(如乙酸乙酯或丙酮)、适量的农药用助剂及溶剂(如甲苯)等放入反应釜，先加入一定量的溶剂(如甲苯)和消泡剂搅拌10～30min，再加入适量的稳定剂、增效剂、穿透剂等组分，继续搅拌10～30min，调节ph值，再将有效量的溶剂投入釜内，搅拌均匀后放料即得3-(2,5-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基碳酸环戊酯10％乳油。
生测实施例
对本发明化合物进行了杀虫、杀螨和杀菌活性试验，部分实验结果如下。
实施例5对蚜虫(aphisfabae)的杀虫活性评价
为评价本发明化合物对同翅目害虫的活性，选择蚜虫为对象，在室内采用浸渍法测定了本发明化合物对蚜虫的活性。
浸渍法：待测化合物溶于适宜溶剂如n,n-二甲基甲酰胺(dmf)中，再用含0.2％tween80乳化剂的清水稀释至所需浓度，设不含待测化合物的空白为对照，每处理3次重复。将蚕豆蚜接于刚出土的豆苗上，每株接20头以上，然后将豆苗连同试虫一起浸于本发明提供的式(i)药液中，5秒钟后取出，吸去多余药液，插入吸水的海棉中，用玻管罩住，24小时后检查存活和死亡虫数，结果取平均值。活性(死亡率)相对空白对照以百分比计，分为a、b、c、d四级，100≥死亡率(％)≥90为a级，90＞死亡率(％)≥70为b级，70＞死亡率(％)≥50为c级，50＞死亡率(％)≥0为d级。结果表明本发明化合物对蚜虫具有很好的活性，且有的化合物在很低的浓度下仍具有高活性，下面列出部分结果：
500mg/l浓度下，本发明化合物12、43、74、108、125、126等和(p-iii)所示的螺虫乙酯对蚜虫均具有a级活性；
200mg/l浓度下，本发明化合物12、43、74、125、126等和(p-iii)所示的螺虫乙酯对蚜虫均具有a级活性；
50mg/l浓度下，本发明化合物12、125、126等和(p-iii)所示的螺虫乙酯对蚜虫均具有b级活性；
12.5mg/l浓度下，本发明化合物12、125等对蚜虫具有b级活性，(p-iii)所示的螺虫乙酯对蚜虫具有c级活性；
为比较本发明化合物与(p-iii)所示的螺虫乙酯对蚜虫活性高低，选择本发明化合物12为代表，以(p-iii)所示的螺虫乙酯为对照进行了深入筛选，结果表明本发明化合物12和(p-iii)所示的螺虫乙酯对蚜虫的lc50值均在2.0～3.0mg/l。
实施例6对棉红蜘蛛(tetranychusurticae)的杀螨活性评价
方法：待测化合物溶于适宜溶剂如n,n-二甲基甲酰胺(dmf)中，再用含0.2％tween80乳化剂的水稀释至所需浓度，设不含待测化合物的空白为空白对照，每处理3次重复；选择长势良好的豆苗接种红蜘蛛，待红蜘蛛定殖后，将带螨豆苗剪下于配制好的本发明提供的式(i)化合物的药液中浸渍10秒，取出用滤纸吸去多余的药液，插于盛水烧杯中，于观察室内培养，48小时后检查存活和死亡螨数，每株豆苗上有100-200个螨。结果取平均值。同时以(p-iii)所示的螺虫乙酯为对照。活性(死亡率)相对于空白对照以百分比计，分a、b、c、d四级，100≥死亡率(％)≥90为a级，90＞死亡率(％)≥70为b级，70＞死亡率(％)≥50为c级，50＞死亡率(％)≥0为d级。结果表明本发明的化合物对红蛛蛛具有很好的活性，且有的化合物在很低的浓度下仍具有高活性。如在500mg/l浓度下，本发明化合物12和129等以及(p-iii)所示的螺虫乙酯对红蜘蛛具有95％以上的活性。
为比较本发明化合物与(p-iii)所示的螺虫乙酯对红蜘蛛的活性高低，选择本发明化合物12为代表，以(p-iii)所示的螺虫乙酯为对照进行了深入筛选，结果表明本发明化合物12对红蜘蛛具有优异活性，部分结果见表3。
表3本发明化合物12和p-iii对红蜘蛛的筛选结果(死亡率％)
实施例7对水稻纹枯病(rhizoctoniasolani)的防治效果
方法：待测化合物溶于适宜溶剂如n,n-二甲基甲酰胺(dmf)中，再用含0.2％tween80乳化剂的无菌水稀释至所需浓度，设不含待测化合物的空白为对照，每处理4次重复；将水稻纹枯病原菌转至pda平板活化培养后转至pd培养基中，恒温水浴培养4天；将培养好的菌丝球用匀浆机粉碎并用清水调配至一定浓度的菌悬液；待黄瓜长至展平两片真叶时，喷施上述待测化合物的药液，24h后喷施菌悬液至幼苗表面，保湿培养并观察幼苗发病情况，当对照处理发病明显，开始记载各处理的发病情况，计算药剂防效。结果表明本发明的化合物对水稻纹枯病具有防治效果，如500mg/l浓度下，化合物43对水稻纹枯病的防效为85％，而(p-iii)所示的螺虫乙酯对水稻纹枯病没有表现出明显的防治效果。
实施例8对玉米锈病的杀菌活性(盆栽法)
方法：待测化合物溶于适宜溶剂如n,n-二甲基甲酰胺(dmf)中，再用含0.2％tween80乳化剂的无菌水稀释至所需浓度；将发病玉米叶片剪下，用含0.05％tween80或其它适合的表面活性剂水溶液洗下孢子，并用2层～4层纱布过滤，制成浓度为1×105个孢子/ml的悬浮液。植株药剂处理24h后，孢子悬浮液喷雾接种，接种后移至保湿柜(相对湿度95％以上，温度20～22℃)，弱光条件下(光照强度5000lux～10000lux)培养15～24h；待空白对照病叶率达50％以上时，分级调查各处理的发病情况，计算药剂防效。每处理3次重复，另设不含待测化合物的空白为对照。活性相对于空白对照以百分比计，结果表明本发明化合物对玉米锈病具有活性。如在500mg/l浓度下，化合物108等对玉米锈病的防治效果达50％以上，而(p-iii)所示的螺虫乙酯对玉米锈病的防治效果不足50％。