一种奥司他韦的合成方法与流程

本发明属于有机合成
技术领域：
，具体涉及治疗流感病毒的药物奥司他韦的制备方法。
背景技术：
：奥司他韦(oseltamivir)是一种作用于神经氨酸酶的特异性抑制剂，其抑制神经氨酸酶的作用，可以抑制成熟的流感病毒脱离宿主细胞，从而抑制流感病毒在人体内的传播以起到治疗流行性感冒的作用。发展此类特效药及其衍生物成为全球的研究热点。但是目前已知的奥司他韦的合成方法，都有反应步骤多，总产率低，成本高等缺点。因而发展一种高效低成本的合成方法成为化学界的挑战。2010年，马大为课题组报道了michael/horner-wadsworth-emmons串联的反应来合成奥司他韦(angew.chem.int.ed.2009，49，4656.)，他们选取乙酰基保护的乙酰胺基硝基烯烃和3-戊氧基乙醛为起始原料，以二萘基脯氨醇硅醚为催化剂，经过关键michael加成反应构建2个手性中心，再经过后续反应转化得到奥司他韦产物。这些方法都具有路线短，操作方便等优点，但是催化剂二芳基脯氨醇硅醚的合成比较麻烦，成本较高，同时脯氨醇硅醚催化剂不仅价格昂贵，而且不能回收，反应结构式为：技术实现要素：为解决目前已知的奥司他韦的合成方法中反应步骤多，总产率低，成本高等问题，本发明提供一种奥司他韦的合成方法，该方法具有路线短，催化剂易回收等特点。本发明是通过以下技术方案实现的：一种奥司他韦的合成方法包括以下步骤：(1)以3-戊氧基乙醛和硝基烯烃为底物，在路易斯酸的存在下，在催化剂的催化下，进行michael加成反应得到醛中间体a；作为优选，硝基烯烃优选为乙酰氨基硝基烯烃。3-戊氧基乙醛与硝基烯烃的摩尔比为1～10∶1，优选比例为2∶1，反应体系于0～40℃反应1～24小时，优选为10～40℃反应1～5小时。作为优选，michael加成反应体系在二氯甲烷、氯仿中的一种溶剂中反应。催化剂选自n，n-二甲基苄胺脯氨醇硅醚催化剂，更优选为n，n-二甲基苄胺脯氨醇三甲基硅醚，催化剂与反应原料硝基烯烃的摩尔比为0.01～1∶1，优选比例为0.05～0.5∶1，更优选为0.1∶1。路易斯酸选自有机酸，优选甲酸，氯乙酸，苯甲酸，邻硝基苯甲酸，更优选为氯乙酸，有机酸与硝基烯烃的摩尔比为0.01～1∶1，优选摩尔为0.4∶1。(2)所得的醛中间体a，在碱催化剂作用下，再和2-二乙氧基氧磷丙烯酸乙酯进行霍纳尔-沃兹沃斯-埃蒙斯反应，得到环己烯基中间体b；碱催化剂选自碱金属的碳酸盐，优选为碳酸铯，碳酸钠、碳酸钾中一种，碱催化剂与硝基烯烃的摩尔比为1～4∶1，优选比例为2.5∶1。2-二乙氧基氧磷丙烯酸乙酯与硝基烯烃的摩尔比为1～5∶1，优选摩尔比为2∶1。反应体系于-20～30℃反应1～48小时，优选温度为0℃。作为优选，霍纳尔-沃兹沃斯-埃蒙斯反应体系在甲醇，乙醇、异丙醇中的一种溶剂中进行，更优选在乙醇中进行反应。(3)环己烯基中间体b再和对甲苯硫酚进行michael加成反应得到环己烷中间体c；对甲苯硫酚与硝基烯烃的摩尔比为1～5∶1，优选摩尔比为4∶1。反应体系在-40～30℃反应12～96小时，优选温度为-15℃。作为优选，michael加成反应体系在甲醇、乙醇、异丙醇中的一种溶剂中进行反应，更优选为乙醇。(4)硝基环己烷中间体c在锌粉和三甲基氯硅烷的作用下得到中间体d；锌粉与中间体c的摩尔比为5～60∶1，优选摩尔比为50∶1。三甲基氯硅烷与中间体c的摩尔比为5～150∶1，优选摩尔比为100∶1。作为优选，反应体系在20～100℃下反应1～24小时，优选温度为50-80℃。(5)中间体d在氨气和碱的作用下进行逆michael加成反应，得到终产物奥司他韦。碱选自碳酸盐，优选为碳酸钠，碳酸钾、碳酸铯中一种，更优选为碳酸钾，碱与中间体d的摩尔比为1～30∶1，优选摩尔比为20∶1。反应体系通入氨气、加入碱后反应体系在0～30℃反应1～24小时，优选温度为25℃。作为优选，逆michael加成反应在甲醇、乙醇、异丙醇中的一种溶剂中进行反应，更优选为反应溶剂为乙醇。本发明的反应方程式如下：与现有技术相比，本发明的有益效果是：该方法具有路线短，催化剂易回收等特点。附图说明图1为实施例1中间体c的氢谱；图2为实施例1中间体c的碳谱；图3为实施例1终产物的氢谱；图4为实施例1终产物的碳谱。具体实施方式下面通过实施例对本发明作进一步详细说明，实施例中所用原料均可市购。实施例1(1)中间体c的合成：向反应瓶中加入二氯甲烷(6ml)，再加入乙酰胺基硝基烯烃(260mg，2mmol)，3-戊氧基乙醛(520mg，4mmol)及氯乙酸(76mg，0.8mmol)，最后加入n，n-二甲基苄胺脯氨醇三甲基硅醚催化剂(88mg，0.2mmol)，所得混合物室温搅拌反应2小时。将反应体系冷至0℃，向其中加入2-二乙氧基氧磷丙烯酸乙酯(0.95g，4mmol)，碳酸铯(1.60g，5mmol)，再在0℃下搅拌反应3小时，减压除去溶剂，再加入无水乙醇(8ml)，室温搅拌15分钟，接着在-15℃下加入对甲苯硫酚(1.0g，8mmol)，反应体系室温搅拌反应48小时后用冷的2当量的盐酸淬灭，水相用二氯甲烷(10ml)萃取三次，合并后的有机相用15ml饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，有机相再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗产物用柱层析纯化(硅胶：300-400目，淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)，得到白色固体产物c(0.37g，96％ee，40％yield)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.39(d，j＝8.1hz，2h)，7.08(t，j＝7.7hz，2h)，5.91(d，j＝6.5hz，1h)，5.52(ddd，j＝12.6，11.0，4.9hz，1h)，4.45(dd，j＝10.4，4.0hz，1h)，4.20-4.02(m，2h)，3.97-3.82(m，2h)，3.19(dq，j＝10.6，5.2hz，1h)，2.89(dt，j＝13.1，3.3hz，1h)，2.55(ddd，j＝8.1，6.8，3.4hz，1h)，2.39(t，j＝13.1hz，1h)，2.32(d，j＝5.5hz，3h)，1.94(s，3h)，1.56-1.30(m，2h)，1.23-1.04(m，5h)，0.83(q，j＝7.5hz，3h)，0.68-0.56(m，3h).13cnmr(101mhz，cdcl3)δ171.46，170.06，137.43，132.69，131.49，129.50，82.77，80.78，73.41，61.43，55.65，54.13，43.01，27.92，25.19，24.08，23.78，21.04，14.01，9.14，8.71.hrms：m/z：[m+na]+calculatedforc23h34n2nao6s，489.2030；found489.2024.中间体c的氢谱如图1所示，碳谱如图2所示。(2)奥司他韦的合成：室温下，向c的乙醇(5ml)溶液中加入三甲基氯硅烷(1.14ml，37.2mmol)，再小心加入活性锌粉(0.975g，15mmol)。混合物在70℃下搅拌反应2小时，接着在0℃下通入氨气15分钟，再加入碳酸钾(0.826g，6.02mmol)，所得混合物室温搅拌反应6小时，减压除去乙醇，在0℃下加入2当量的盐酸(10ml)。反应混合物倒入乙酸乙酯(25ml)中并用28％的液氨中和。水相用含10％甲醇的氯仿(20ml)萃取三次，有机相合并后，用饱和的食盐水(20ml)洗涤，再用无水硫酸钠干燥后真空浓缩，得到终产物奥司他韦(0.075g，96％ee，80％yield)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ6.78(s，1h)，6.42(s，1h)，4.20(dd，j＝13.9，7.0hz，3h)，3.65(dd，j＝19.1，8.6hz，1h)，3.34(dd，j＝12.1，6.5hz，1h)，2.80(dd，j＝17.5，4.9hz，1h)，2.28-2.19(m，1h)，2.05(s，3h)，1.57-1.44(m，5h)，1.28(dd，j＝14.3，7.2hz，4h)，0.89(q，j＝7.5hz，7h).13cnmr(101mhz，cdcl3)δ171.58，166.23，137.87，129.07，81.89，74.89，60.91，57.77，49.20，32.74，26.21，25.66，23.70，14.18，9.53，9.27.hrms：m/z：[m+h]+calculatedforc16h29n2o4，313.2122；found313.2120.终产物的氢谱如图3所示，碳谱如图4所示。实施例2(1)中间体c的合成：向反应瓶中加入二氯甲烷(6ml)，再加入乙酰胺基硝基烯烃(260mg，2mmol)，3-戊氧基乙醛(520mg，4mmol)及邻硝基苯甲酸(134mg，0.8mmol)，最后加入n，n-二甲基苄胺脯氨醇三甲基硅醚催化剂(88mg，0.2mmol)，所得混合物室温搅拌反应3小时。将反应体系冷至0℃，向其中加入2-二乙氧基氧磷丙烯酸乙酯(0.95g，4mmol)，碳酸铯(1.60g，5mmol)，再在0℃下搅拌反应3小时，减压除去溶剂，再加入无水乙醇(8ml)，室温搅拌15分钟，接着在-15℃下加入对甲苯硫酚(1.0g，8mmol)，反应体系室温搅拌反应48小时后用冷的2当量的盐酸淬灭，水相用二氯甲烷(10ml)萃取三次，合并后的有机相用15ml饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，有机相再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗产物用柱层析纯化(硅胶：300-400目，淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)，得到白色固体产物c(0.35g，96％ee，38％yield)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.39(d，j＝8.1hz，2h)，7.08(t，j＝7.7hz，2h)，5.91(d，j＝6.5hz，1h)，5.52(ddd，j＝12.6，11.0，4.9hz，1h)，4.45(dd，j＝10.4，4.0hz，1h)，4.20-4.02(m，2h)，3.97-3.82(m，2h)，3.19(dq，j＝10.6，5.2hz，1h)，2.89(dt，j＝13.1，3.3hz，1h)，2.55(ddd，j＝8.1，6.8，3.4hz，1h)，2.39(t，j＝13.1hz，1h)，2.32(d，j＝5.5hz，3h)，1.94(s，3h)，1.56-1.30(m，2h)，1.23-1.04(m，5h)，0.83(q，j＝7.5hz，3h)，0.68-0.56(m，3h).13cnmr(101mhz，cdcl3)δ171.46，170.06，137.43，132.69，131.49，129.50，82.77，80.78，73.41，61.43，55.65，54.13，43.01，27.92，25.19，24.08，23.78，21.04，14.01，9.14，8.71.hrms：m/z：[m+na]+calculatedforc23h34n2nao6s，489.2030；found489.2024.(2)奥司他韦的合成：室温下，向c的乙醇(5ml)溶液中加入三甲基氯硅烷(1.14ml，37.2mmol)，再小心加入活性锌粉(0.975g，15mmol)。混合物在70℃下搅拌反应2小时，接着在0℃下通入氨气15分钟，再加入碳酸铯(1.96g，6.02mmol)，所得混合物室温搅拌反应6小时，减压除去乙醇，在0℃下加入2当量的盐酸(10ml)。反应混合物倒入乙酸乙酯(25ml)中并用28％的液氨中和。水相用含10％甲醇的氯仿(20ml)萃取三次，有机相合并后，用饱和的食盐水(20ml)洗涤，再用无水硫酸钠干燥后真空浓缩，得到终产物奥司他韦(0.071g，96％ee，76％yield)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ6.78(s，1h)，6.42(s，1h)，4.20(dd，j＝13.9，7.0hz，3h)，3.65(dd，j＝19.1，8.6hz，1h)，3.34(dd，j＝12.1，6.5hz，1h)，2.80(dd，j＝17.5，4.9hz，1h)，2.28-2.19(m，1h)，2.05(s，3h)，1.57-1.44(m，5h)，1.28(dd，j＝14.3，7.2hz，4h)，0.89(q，j＝7.5hz，7h).13cnmr(101mhz，cdcl3)δ171.58，166.23，137.87，129.07，81.89，74.89，60.91，57.77，49.20，32.74，26.21，25.66，23.70，14.18，9.53，9.27.hrms：m/z：[m+h]+calculatedforc16h29n2o4，313.2122；found313.2120.实施例3(1)中间体c的合成：向反应瓶中加入三氯甲烷(6ml)，再加入乙酰胺基硝基烯烃(260mg，2mmol)，3-戊氧基乙醛(520mg，4mmol)及苯甲酸(98mg，0.8mmol)，最后加入n，n-二甲基苄胺脯氨醇三甲基硅醚催化剂(88mg，0.2mmol)，所得混合物室温搅拌反应2小时。将反应体系冷至0℃，向其中加入2-二乙氧基氧磷丙烯酸乙酯(0.95g，4mmol)，碳酸铯(1.60g，5mmol)，再在0℃下搅拌反应3小时，减压除去溶剂，再加入无水乙醇(8ml)，室温搅拌15分钟，接着在-15℃下加入对甲苯硫酚(1.0g，8mmol)，反应体系室温搅拌反应48小时后用冷的2当量的盐酸淬灭，水相用二氯甲烷(10ml)萃取三次，合并后的有机相用15ml饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，有机相再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗产物用柱层析纯化(硅胶：300-400目，淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)，得到白色固体产物(0.31g，95％ee，34％yield)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.39(d，j＝8.1hz，2h)，7.08(t，j＝7.7hz，2h)，5.91(d，j＝6.5hz，1h)，5.52(ddd，j＝12.6，11.0，4.9hz，1h)，4.45(dd，j＝10.4，4.0hz，1h)，4.20-4.02(m，2h)，3.97-3.82(m，2h)，3.19(dq，j＝10.6，5.2hz，1h)，2.89(dt，j＝13.1，3.3hz，1h)，2.55(ddd，j＝8.1，6.8，3.4hz，1h)，2.39(t，j＝13.1hz，1h)，2.32(d，j＝5.5hz，3h)，1.94(s，3h)，1.56-1.30(m，2h)，1.23-1.04(m，5h)，0.83(q，j＝7.5hz，3h)，0.68-0.56(m，3h).13cnmr(101mhz，cdcl3)δ171.46，170.06，137.43，132.69，131.49，129.50，82.77，80.78，73.41，61.43，55.65，54.13，43.01，27.92，25.19，24.08，23.78，21.04，14.01，9.14，8.71.hrms：m/z：[m+na]+calculatedforc23h34n2nao6s，489.2030；found489.2024.(2)奥司他韦的合成：室温下，向c的乙醇(5ml)溶液中加入三甲基氯硅烷混合物(1.14ml，37.2mmol)，再小心加入活性锌粉(0.975g，15mmol)。在60℃下搅拌反应2小时，接着在0℃下通入氨气15分钟，再加入碳酸钾(0.826g，6.02mmol)，所得混合物室温搅拌反应6小时，减压除去乙醇，在0℃下加入2当量的盐酸(10ml)。反应混合物倒入乙酸乙酯(25ml)中并用28％的液氨中和。水相用含10％甲醇的氯仿(20ml)萃取三次，有机相合并后，用饱和的食盐水(20ml)洗涤，再用无水硫酸钠干燥后真空浓缩，得到终产物奥司他韦(0.070g，95％ee，75％yield)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ6.78(s，1h)，6.42(s，1h)，4.20(dd，j＝13.9，7.0hz，3h)，3.65(dd，j＝19.1，8.6hz，1h)，3.34(dd，j＝12.1，6.5hz，1h)，2.80(dd，j＝17.5，4.9hz，1h)，2.28-2.19(m，1h)，2.05(s，3h)，1.57-1.44(m，5h)，1.28(dd，j＝14.3，7.2hz，4h)，0.89(q，j＝7.5hz，7h).13cnmr(101mhz，cdcl3)δ171.58，166.23，137.87，129.07，81.89，74.89，60.91，57.77，49.20，32.74，26.21，25.66，23.70，14.18，9.53，9.27.hrms：m/z：[m+h]+calculatedforc16h29n2o4，313.2122；found313.2120.实施例4(1)中间体c的合成向反应瓶中加入三氯甲烷(6ml)，再加入乙酰胺基硝基烯烃(260mg，2mmol)，3-戊氧基乙醛(520mg，4mmol)及甲酸(37mg，0.8mmol)，最后加入n，n-二甲基苄胺脯氨醇三甲基硅醚催化剂(88mg，0.2mmol)，所得混合物室温搅拌反应2小时。将反应体系冷至0℃，向其中加入2-二乙氧基氧磷丙烯酸乙酯(0.95g，4mmol)，碳酸铯(1.60g，5mmol)，再在0℃下搅拌反应3小时，减压除去溶剂，再加入无水乙醇(8ml)，室温搅拌15分钟，接着在-15℃下加入对甲苯硫酚(1.0g，8mmol)，反应体系室温搅拌反应48小时后用冷的2当量的盐酸淬灭，水相用二氯甲烷(10ml)萃取三次，合并后的有机相用15ml饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，有机相再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗产物用柱层析纯化(硅胶：300-400目，淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)，得到白色固体产物(0.35g，96％ee，38％yield)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.39(d，j＝8.1hz，2h)，7.08(t，j＝7.7hz，2h)，5.91(d，j＝6.5hz，1h)，5.52(ddd，j＝12.6，11.0，4.9hz，1h)，4.45(dd，j＝10.4，4.0hz，1h)，4.20-4.02(m，2h)，3.97-3.82(m，2h)，3.19(dq，j＝10.6，5.2hz，1h)，2.89(dt，j＝13.1，3.3hz，1h)，2.55(ddd，j＝8.1，6.8，3.4hz，1h)，2.39(t，j＝13.1hz，1h)，2.32(d，j＝5.5hz，3h)，1.94(s，3h)，1.56-1.30(m，2h)，1.23-1.04(m，5h)，0.83(q，j＝7.5hz，3h)，0.68-0.56(m，3h).13cnmr(101mhz，cdcl3)δ171.46，170.06，137.43，132.69，131.49，129.50，82.77，80.78，73.41，61.43，55.65，54.13，43.01，27.92，25.19，24.08，23.78，21.04，14.01，9.14，8.71.hrms：m/z：[m+na]+calculatedforc23h34n2nao6s，489.2030；found489.2024.(2)奥司他韦的合成室温下，向c的乙醇(5ml)溶液中加入三甲基氯硅烷(1.14ml，37.2mmol)，再小心加入活性锌粉(0.975g，15mmol)。混合物在70℃下搅拌反应2小时，接着在0℃下通入氨气15分钟，再加入碳酸钾(0.826g，6.02mmol)，所得混合物室温搅拌反应6小时，减压除去乙醇，在0℃下加入2当量的盐酸(10ml)。反应混合物倒入乙酸乙酯(25ml)中并用28％的液氨中和。水相用含10％甲醇的氯仿(20ml)萃取三次，有机相合并后，用饱和的食盐水(20ml)洗涤，再用无水硫酸钠干燥后真空浓缩，得到终产物奥司他韦(0.072g，96％ee，77％yield)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ6.78(s，1h)，6.42(s，1h)，4.20(dd，j＝13.9，7.0hz，3h)，3.65(dd，j＝19.1，8.6hz，1h)，3.34(dd，j＝12.1，6.5hz，1h)，2.80(dd，j＝17.5，4.9hz，1h)，2.28-2.19(m，1h)，2.05(s，3h)，1.57-1.44(m，5h)，1.28(dd，j＝14.3，7.2hz，4h)，0.89(q，j＝7.5hz，7h).13cnmr(101mhz，cdcl3)δ171.58，166.23，137.87，129.07，81.89，74.89，60.91，57.77，49.20，32.74，26.21，25.66，23.70，14.18，9.53，9.27.hrms：m/z：[m+h]+calculatedforc16h29n2o4，313.2122；found313.2120.测试例：催化剂的回收使用用操作实施例1中，合成中间体a的过程中，通过tlc检测反应完全后，向体系中加入2n的盐酸，有机相经洗涤干燥纯化后进入下一步反应，水相所得为催化剂的盐酸盐，经加入碳酸钠中和后，萃取即可得到回收的催化剂，真空干燥后，加入醛和硝基烯烃、添加剂以及溶剂即可循环使用，回收的数据如表1所示(转化率为首步得到醛后通过gc-ms确定的乙酰胺基硝基烯烃的转化率)。表1：cycle转化率(％)ee(％)19596290963829545896当前第1页12