本发明涉及一种硝基乙酸乙酯及其中间体的制备方法。
背景技术：
硝基乙酸乙酯是有机合成中重要的原料化合物，但因为其合成条件常需用到强酸及强氧化剂，同时伴随剧烈放热，对设备要求较高，且产率不高，因而在相当程度上影响了硝基乙酸乙酯的广泛应用。
目前合成硝基乙酸乙酯主要从乙酰乙酸乙酯出发，主要有如下三种方法：
(1)乙酰乙酸乙酯先和亚硝酸钠反应得到α-肟基乙酰乙酸乙酯化合物，再由重铬酸钠氧化生成硝基乙酸乙酯；由于重铬酸盐会产生重金属污染，给三废处理带来不便，对环境造成严重污染；
(2)乙酰乙酸乙酯在硝酸铵和浓硝酸的作用下生成硝基乙酸乙酯，由于硝酸铵本身是一种炸药，在高温、高压和有可被氧化的物质(如还原剂)存在及电火花下会发生爆炸，因此不适合工业上大规模使用；
(3)乙酰乙酸乙酯和被醋酐活化的浓硝酸反应生成硝基乙酸乙酯；
另外，还有用α-碘代乙酸乙酯和亚硝酸银反应生成硝基乙酸乙酯，但该反应反应时间较长，需48h，且α-碘代乙酸乙酯及亚硝酸银价格相对较高， 不利于工业化应用。
上述提到的用乙酰乙酸乙酯和被醋酐活化的浓硝酸反应生成硝基乙酸乙酯的工艺是现在生产上比较成熟的工艺，但是该路线采用了传统的釜式反应器，由于常规搅拌传质传热效率相对比较低，且该工艺过程中放热剧烈，所以可能出现反应局部过热，浓度不均匀等不利于反应进行的现象，因此活化硝酸的滴加温度要控制在零下三十度，然后保持在零下十度进行反应，该工艺的收率为60％，且难以实现规模化放大。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的采用传统釜式反应器制备硝基乙酸乙酯的反应中局部过热出现飞温现象、浓度不均匀、条件苛刻、收率低、安全性差、存在重金属污染、难以规模化放大等缺点，而提供一种硝基乙酸乙酯及其中间体的制备方法。利用微通道反应器制备硝基乙酸乙酯时，不仅可以大大缩短反应时间，提升反应效率，而且可以减少副产物的生成，增加了安全性，减少了生产成本，可以适用于工业化生产。
由于乙酰乙酸乙酯的硝化反应是一个强放热反应，传统釜式反应需要保持体系反应温度在-10～-30℃，以避免反应过程中出现飞温现象而导致反应杂质增多，因此传统釜式反应需要的反应时间比较长，通常在12～24小时。本申请中，发明人创造性使用了微反应器(又名微通道反应器，即利用精密加工技术制造的特征尺寸在10到300微米(或者1000微米)之间的微型反应器)，把化学反应控制在微小空间的反应器。本申请采用微反应器合成了硝基乙酸乙酯的关键中间体2-硝基乙酰乙酸乙酯，2-硝基乙酰乙酸乙酯进一步反应生成了硝基乙酸乙酯，该硝基乙酸乙酯的制备路线可以适用于工业化放大生产。
本发明提供了一种2-硝基乙酰乙酸乙酯的制备方法，包括以下步骤：将乙酰乙酸乙酯和经过活化的硝酸试剂分别从不同的管道进入微通道反应器，进行反应；反应温度为5～50℃；
本发明所述的2-硝基乙酰乙酸乙酯的制备方法中，所述的经过活化的硝酸试剂一般指按照本领域该类反应常规的方式进行活化的硝酸试剂，本发明中优为经过醋酐或浓硫酸活化的硝酸试剂。所述的醋酐可为本领域活化硝酸时中常规使用的醋酐。所述的浓硫酸可为本领域活化硝酸时常规使用的浓硫酸，一般为质量浓度为90％～100％浓硫酸水溶液；所述的硝酸可为本领域该类反应中常规使用的硝酸，一般指质量浓度为60％～98％(例如65％)硝酸水溶液。所述的经过活化的硝酸试剂的制备方法可为：将醋酐或浓硫酸，与硝酸混合均匀，即可；所述混合的方式一般为将所述的硝酸加入至所述的“醋酐或浓硫酸”中；所述的加入的方式优选滴加；所述混合的温度可按照本领域常规进行选择，本发明优选0～10℃。其中，所述的经过活化的硝酸试剂中，所述的硝酸的质量浓度优选5％～50％，更优选6.17％～15％，进一步优选9％～15％。
本发明所述的2-硝基乙酰乙酸乙酯的制备方法中，所述的微通道反应器内可设置若干反应模块，反应模块材质一般为耐腐蚀、耐压的材料，本发明优选特种玻璃，单晶硅，陶瓷，耐酸材料，涂有耐腐涂层的不锈钢，涂有耐腐涂层的金属合金，聚四氟乙烯或碳复合材料等；所述的反应模块内设有反应物料通道，反应物料可分别由计量泵输入微通道反应物料通道，在反应物料通道进口处混合，反应，再从所述的反应物料通道的出口流出；反应物料通道内径优选0.5～10mm，更优选0.5～5mm。所述的反应物料通道内流体的流动形式一般为层流，在很短的停留时间内，几乎无返混现象。本发明所述的微通道反应器可为本领域常规可适用于该类反应的微通道反应器，一般包括英国vapourtec公司生产的微通道反应器(如vapourtece-series微通道反应器)，美国康宁公司生产的微通道反应器(如advanced-flowtmreactors-afr微通道反应器)，或荷兰chemtrixbv公司生产的反应器(如labtrix微 通道反应器)等。
本发明中可以采用计量泵将反应物料，即“所述的经过活化的硝酸试剂”和“所述的乙酰乙酸乙酯”分别从不同的管道输入到所述的微通道反应器中，混合，反应。本发明中“所述的经过活化的硝酸试剂”中的硝酸与所述的乙酰乙酸乙酯的摩尔比可以为本领域该类反应常规的摩尔比，本发明优选0.9∶1.0～10∶1.0，更优选1.0∶1.0～2.0∶1.0，进一步优选1.05∶1.0～1.8∶1.0。所述的经过活化的硝酸试剂和所述的乙酰乙酸乙酯的摩尔比可以通过两者输入微通道反应器的流速比来进行控制，所述的流速比与所述的摩尔比之间的换算关系如下：所述的经过活化的硝酸试剂和所述的乙酰乙酸乙酯的摩尔比＝(va×ρa/ma)∶(vb×ρb/mb)，其中va表示所述的经过活化的硝酸试剂的流速，ρa表示所述的经过活化的硝酸试剂的密度(即所述的硝酸占所述的经过活化的硝酸试剂的质量体积比)，ma表示硝酸的相对分子质量63，vb表示所述的乙酰乙酸乙酯的流速，ρb表示所述的乙酰乙酸乙酯的密度，mb表示所述的乙酰乙酸乙酯的相对分子质量130.14；ρa和ρb的单位一致。所述的流速是在所述的微通道反应器本身的流速允许的范围之内，所述的经过活化的硝酸试剂的流速优选0.1～10ml/min，更优选0.1～7.5ml/min，进一步优选0.1～1.78ml/min，更进一步优选0.1～1.0ml/min，最优选0.518～0.714ml/min。所述的乙酰乙酸乙酯的流速优选0.1～10ml/min，更优选0.1～1.7ml/min，进一步优选0.1～1.0ml/min，更进一步优选0.2～1.0ml/min。
本发明所述的2-硝基乙酰乙酸乙酯的制备方法中，所述的反应温度优选20～40℃，更优选20～35℃，进一步优选20～30℃，更进一步优选20～25℃。
本发明所述的2-硝基乙酰乙酸乙酯的制备方法中，所述的反应的压力一般为所述的微通道反应器可以承受的压力，本发明优选0.1～10bar，更优选0.1～5bar。
本发明所述的2-硝基乙酰乙酸乙酯的制备方法中，反应物料在微通道反应器内的停留时间为本领域的常规术语，一般指反应物料(即经过活化的硝酸试剂和乙酰乙酸乙酯)从进入微通道反应器开始，在微通道反应器内停留 的时间；本申请可通过控制反应物料在微通道反应器内的停留时间，使得反应物料在微通道反应器内基本反应完全后从微通道反应器的出口流出，即可。本发明中所述的停留时间优选1～30min，更优选2～20min，进一步优选5.05～17min，更进一步优选15～16min。
本发明还提供了一种硝基乙酸乙酯的制备方法，包括以下步骤：(1)按照上述2-硝基乙酰乙酸乙酯的制备方法制备得到2-硝基乙酰乙酸乙酯；(2)将步骤(1)制备得到的2-硝基乙酰乙酸乙酯与乙醇进行反应，即可；
本发明所述的硝基乙酸乙酯的制备方法中，优选包括以下步骤：将所述的乙醇加入到所述的2-硝基乙酰乙酸乙酯中，进行反应，即可；其中，所述的乙醇的加入方式优选滴加；所述的加入过程中控制反应液的温度优选不超过30℃，更优选不超过25℃(如0～25℃)。所述的反应的温度可参照本领域该类反应的常规进行选择，本发明优选15～25℃。所述的反应的时间可以参照本领域的常规进行选择，本发明优选9～11h，更优选10h。
本发明所述的硝基乙酸乙酯的制备方法中，步骤(1)制得的2-硝基乙酰乙酸乙酯从所述的微通道反应器的出口流出后，可不进行后处理，直接进行步骤(2)所述的反应。
本发明所述的硝基乙酸乙酯的制备方法中，所述的反应结束后还可进一步包括以下后处理过程：将反应液用碱调至中性，有机溶剂萃取，浓缩，即可。其中，所述的碱可为本领域常规使用的无机碱，本发明优选氢氧化钠、如碳酸钠、碳酸钾和碳酸氢钠中的一种或者多种；所述的无机碱可以以其水溶液的形式参与反应；当所述的无机碱以其水溶液形式参与反应时，所述的无机碱水溶液的质量百分比浓度优选20％～30％，更优选25％。所述的中性一般指ph为7。所述的有机溶剂可参照本领域的常规进行选择，本发明优选乙酸乙酯。所述的浓缩优选减压浓缩。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
(1)本发明利用微通道反应器，实现了乙酰乙酸乙酯和活化的硝酸试剂的快速混合，提升了传质效率，避免了釜式反应可能出现的飞温现象，从而可以相应地提高反应温度，不仅可以大大缩短反应时间，提升反应效率，而且可以减少副产物的生成，增加了安全性，减少了生产成本，克服了传统工艺中劳动强度大，生产周期长，产品质量低下，三废产生较多的缺点。
(2)在所述的2-硝基乙酰乙酸乙酯的制备方法中的反应时间可以由釜式的12小时缩短为1～30min；且终产物硝基乙酸乙酯的反应总收率可以达到52％以上，且纯度基本达到了96％以上。
附图说明
图1为2-硝基乙酰乙酸乙酯的制备方法的反应流程图
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明实施例的微通道反应器均采用英国vapourtec公司生产的vapourtece-series微通道反应器，其材质为耐腐蚀耐压的高分子材料，原料均由计量泵输入微通道反应系统，物料的投料量均通过改变流量进行控制，流量的输送流程为0.1～10ml/min，其物料管线上(即原料罐到微通道反应器出料口之间的管线)安装有压力表，安全阀，单向阀，背压阀等。具体的操作步骤可参照图1进行，一般包括：将经醋酐或浓硫酸活化后的硝酸试剂，及乙酰乙酸乙酯分别放在原料罐1和原料罐2，然后将原料罐1和原料罐2 中的硝酸试剂和乙酰乙酸乙酯经过计量泵按照设定的流速打入微通道反应器中，在设定的温度下进行硝化反应生成2-硝基乙酰乙酸乙酯，即可。接着将制得的2-硝基乙酰乙酸乙酯与乙醇反应得到硝基乙酸乙酯即可。
下述实施例中，反应物料在微通道反应器内的停留时间简称停留时间；反应区的温度即为制备2-硝基乙酰乙酸乙酯的反应的温度；系统压力即为制备2-硝基乙酰乙酸乙酯的反应的压力。
下述实施例中，所述活化的硝酸试剂的制备方法为：称取醋酐，冰水浴下缓慢滴加浓硝酸，滴加温度保持在0～10℃之间，然后冰水浴下搅拌30min，即得所需的活化的硝酸试剂。以实施例2为例，称取醋酐61g，冰水浴下缓慢滴加65％浓硝酸9.8g，滴加温度保持在0-10℃之间，然后冰水浴下搅拌30min，即得所需活化的硝酸试剂。
实施例1
将活化的硝酸试剂以0.714ml/min，乙酰乙酸乙酯以0.1ml/min的流速泵入vapourtece-series微通道反应器，活化的硝酸试剂和乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1∶1，活化的硝酸试剂中硝酸的质量浓度为6.17％，将反应区的温度设置为40℃，停留时间17min，系统压力0.1bar，产品从出口流出，滴加入乙醇中脱去乙酰基得到硝基乙酸乙酯，滴加温度不超过25℃，然后15～25℃搅拌10小时，用25％氢氧化钠溶液中和至ph＝7，体系用乙酸乙酯萃取，浓缩后减压蒸馏得到产品，收率67.8％，纯度97.2％。
实施例2
将活化的硝酸试剂以0.518ml/min，乙酰乙酸乙酯以0.1ml/min的流速泵入vapourtece-series微通道反应器，活化的硝酸试剂和乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1.05∶1，活化的硝酸试剂中硝酸的质量浓度为9.0％，将反应区的温度设置为40℃，停留时间16min，系统压力0.1bar，产品从出口流出，滴加入乙醇中脱去乙酰基得到硝基乙酸乙酯，滴加温度不超过25℃，然后15-25℃搅拌10小时，用25％氢氧化钠溶液中和至ph＝7，体系用乙酸乙酯萃取，浓缩后减压蒸馏得到产品，收率72.48％，纯度97.6％。
实施例3
将活化的硝酸试剂以0.518ml/min，乙酰乙酸乙酯以0.1ml/min的流速泵入vapourtece-series微通道反应器，活化的硝酸试剂和乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1.05∶1，活化的硝酸试剂中硝酸的质量浓度为9.0％，将反应区的温度设置为20℃，停留时间16min，系统压力0.1bar，产品从出口流出，滴加入乙醇中脱去乙酰基得到硝基乙酸乙酯，滴加温度不超过25℃，然后15-25℃搅拌10小时，用25％氢氧化钠溶液中和至ph＝7，体系用乙酸乙酯萃取，浓缩后减压蒸馏得到产品，收率71.49％，纯度98.2％。
实施例4
将活化的硝酸试剂以0.518ml/min，乙酰乙酸乙酯以0.1ml/min的流速泵入vapourtece-series微通道反应器，活化的硝酸试剂和乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1.05∶1，活化的硝酸试剂中硝酸的质量浓度为9.0％，将反应区的温度设置为35℃，停留时间16min，系统压力0.1bar，产品从出口流出，滴加入乙醇中脱去乙酰基得到硝基乙酸乙酯，滴加温度不超过25℃，然后15-25℃搅拌10小时，用25％氢氧化钠溶液中和至ph＝7，体系用乙酸乙酯萃取，浓缩后减压蒸馏得到产品，收率68.02％，纯度96.8％。
实施例5
将活化的硝酸试剂以7.5ml/min，乙酰乙酸乙酯以1.7ml/min的流速泵入vapourtece-series微通道反应器，活化的硝酸试剂和乙酰乙酸乙酯的摩尔比为0.9∶1，活化的硝酸试剂中硝酸的质量浓度为9.0％，将反应区的温度设置为50℃，停留时间1.03min，系统压力0.1bar，产品从出口流出，滴加入乙醇中脱去乙酰基得到硝基乙酸乙酯，滴加温度不超过25℃，然后15-25℃搅拌10小时，用25％氢氧化钠溶液中和至ph＝7，体系用乙酸乙酯萃取，浓缩后减压蒸馏得到产品，收率52.5％，纯度96.5％。
实施例6
将活化的硝酸试剂以1.78ml/min，乙酰乙酸乙酯以0.2ml/min的流速泵入vapourtece-series微通道反应器，活化的硝酸试剂和乙酰乙酸乙酯的摩尔 比为1.8∶1，活化的硝酸试剂中硝酸的质量浓度为9.0％，将反应区的温度设置为30℃，停留时间5.05min，系统压力0.1bar，产品从出口流出，滴加入乙醇中脱去乙酰基得到硝基乙酸乙酯，滴加温度不超过25℃，然后15-25℃搅拌10小时，用25％氢氧化钠溶液中和至ph＝7，体系用乙酸乙酯萃取，浓缩后减压蒸馏得到产品，收率60.5％，纯度98.3％。
对比实施例1
将活化的硝酸试剂以0.518ml/min，乙酰乙酸乙酯以0.1ml/min的流速泵入vapourtece-series微通道反应器，活化的硝酸试剂和乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1.05∶1，活化的硝酸试剂中硝酸的质量浓度为9.0％，将反应区的温度设置为60℃，停留时间16min，系统压力0.1bar，产品从出口流出，滴加入乙醇中脱去乙酰基得到硝基乙酸乙酯，滴加温度不超过25℃，然后15-25℃搅拌10小时，用25％氢氧化钠溶液中和至ph＝7，体系用乙酸乙酯萃取，浓缩后减压蒸馏得到产品，收率34.5％，纯度93.8％。