本发明属于化学合成药物
技术领域：
，涉及一类新型n,n-双取代环烯基甲胺类衍生物，以及所述化合物的药学可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，它们的制备方法及其作为治疗剂特别是作为胆固醇酯转移蛋白(cetp)抑制剂的用途。
背景技术：
：血脂异常指的是人体脂代谢紊乱导致血中胆固醇(ce)、低密度脂蛋白胆固醇(ldl-c)、极低密度脂蛋白胆固醇(vldl-c)、甘油三酯(tg)升高，高密度脂蛋白胆固醇(hdl-c)降低。大量临床流行病学研究证实，血脂异常是动脉粥样硬化和冠心病的直接危险因素。过去研究表明，ldl-c升高是心血管疾病(cvd)风险升高的主要因素，通过使用羟甲戊二酸单酰辅酶a(hmg-coa)还原酶抑制剂(他汀类降脂药物)降低ldl-c水平可以显著降低cvd风险，研究表明每降低1mmol·l-1ldl-c，cvd风险就降低21％。但cvd患者即使服用大剂量他汀类药物，心血管事件的残余危险仍高达22％。因此，对血脂异常疾病的进一步深入研究和防治具有重要的科研价值与社会意义。研究证明，低水平的hdl-c(<1.0mmol·l-1或40mg·dl-1)是独立于高水平的ldl-c的另一个导致cvd的关键性因素。framingham心脏研究、脂质与临床死亡率追踪研究、冠状动脉一级预防试验和多危险因素干预试验这四个较大规模的研究结果一致表明，血浆hdl-c水平每升高0.03mmol·l-1(1mg·dl-1)，患冠心病的危险性即降低2％～3％，并且伴随的心血管病死亡率也显著下降。胆固醇酯转移蛋白(cholesterolestertransferprotein，cetp)是胆固醇逆转运(rct)过程中协调脂质转运的重要蛋白。cetp促进ce从hdl转移至ldl，同时tg以等分子比例反向转运，hdl因而变得富含tg而被甘油三酯酶(htgl)水解，而经过cetp脂质转运作用ldl中ce含量升高，tg减少，颗粒直径变大，再经脂蛋白脂酶(lpl)水解生成大量小而致密的富含ce的ldl，使ldl上的载脂蛋白b(apob)免疫反应能力下降，与apob受体结合力降低，不易通过ldl受体介导的途径而从循环中清除，在血浆中停留时间长，更易于被氧化和被巨噬细胞摄取，促进了as的发生和发展。研究表明，抑制cetp活性能够有效提高hdl-c水平，降低ldl-c水平，并可显著改变动脉粥样硬化(as)的病理过程。因此，cetp已成为治疗动脉粥样硬化(as)一个潜在的新靶标，其抑制剂有可能成为预防和治疗心血管疾病的一种新型药物。已经进入临床ⅲ期研究的cetp抑制剂分别为：torcetrapib、dalcetrapib、anacetrapib、evacetrapib。尽管率先进入ⅲ期临床研究的torcetrapib具有强效的cetp抑制活性，可以在显著地升高血清中hdl-c水平的同时，有效降低ldl-c水平，但在与阿托伐他汀联合用药试验中，联合治疗组死亡率高于阿托伐他汀单药组，且心肌梗死、心绞痛、血管重建术和心衰的发病危险均高于阿托伐他汀单药组。因此，首个进入ⅲ期临床研究cetp抑制剂—torcetrapib停止临床研究。dalcetrapib是一类不可逆的非竞争性抑制剂，但是其与cetp并没有产生高亲和性(ic50>1000nm)，虽然dalcetrapib可以微弱地升高血清中hdl-c水平，但并不能降低ldl-c水平，所以dalcetrapib不是一类理想的cetp抑制剂，最终导致临床研究的失败。近期，礼来宣布其cetp抑制剂evacetrapib停止ⅲ期临床研究，具体原因未公开。尽管目前已经公开了一系列治疗动脉粥样硬化疾病的cetp抑制剂，但是目前尚无cetp抑制剂药物上市，仍需要开发结构新颖的具有更好药效的化合物，经过不断努力，本发明设计具有通式(i)所示结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的cetp抑制活性。技术实现要素：：本发明的目的在于提供一种通式(i)所示的新型n,n-双取代环烯基甲胺类衍生物，以及所述化合物的药学可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中：a1、a2分别选自-(chr1)-，其中所述r1选自氢，或a1、a2的r1取代基与其所连接的两个碳原子一起形成5～6元芳环，所述芳环可以进一步被1～3个相同或不同的rb取代；a3选自-o-，-(cr2r3)-，-(nr4)-，其中r2，r3分别任选自氢，卤素，c1～c6烷基；r4选自氢，c1～c6烷基，c1～c6烷基酰基，c1～c6烷氧基酰基，c1～c6烷基亚磺酰基，(c1～c6)烷基磺酰基，c3～c6环烷基，6～10元芳基，5～10元杂芳基，所述杂芳基含有1～4个选自n、o或s的杂原子，且所述芳基和杂芳基进一步可以被1～3个相同或不同的rb取代；a4选自-(ch2)n-；n为0～2之间的整数(0、1、2)；或a3、a4形成5～6元芳环，，所述芳环可以进一步被1～3个相同或不同的rb取代；a5选自-(c＝o)x，6～10元芳基，5～10元杂芳基，6～10元芳基亚甲基，5～10元杂芳基亚甲基，所述杂芳基含有1～4个选自n、o或s的杂原子，且所述芳基和杂芳基任选1～3个相同或不同的rb取代；所述x选自氢，羟基，氨基，c1～c6烷基，c1～c6烷氧基，c1～c6烷硫基，c1～c6烷胺基；ar为6～10元芳基、5～10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1～3个选自n、o或s的杂原子，并且ar任选1～4个相同或不同的m取代；m为氢，羟基，卤素，硝基，胺基，氰基，游离的、成盐的、酯化的、酰胺化的羧基，(c1～c6)烷基，(c2～c6)烯基，(c2～c6)炔基，(c1～c6)烷氧基，(c1～c6)烷基酰基，(c1～c6)烷基亚磺酰基，(c1～c6)烷基磺酰基，氨基甲酰基，任选被羟基、氨基、卤代的(c1～c6)烷基或(c1～c6)烷氧基，被氢、羟基、氨基或游离的、成盐的、酯化的、酰胺化的羧基取代的c3～c8环烷基或c3～c8杂环烷基，被单或二(c1～c6烷基)取代的胺基或(c1～c6)烷基酰胺基，被单或二(c1～c6烷基)取代的胺基甲酰基；除了m为所连接的供电吸电基团外，m也可能为6～10元芳基、5～10元杂芳基，所述杂芳基含有1～3个选自n、o或s的杂原子，且芳基和杂芳基任选1～3个相同或不同的rb取代；ra选自氢、卤素、羟基、氨基、甲基、异丙基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基；p为0～2之间的整数；rb为氢，羟基，卤素，硝基，胺基，氰基，游离的、成盐的、酯化的、酰胺化的羧基，(c1～c6)烷基，(c1～c6)烯基，(c1～c6)炔基，(c1～c6)烷氧基，(c1～c6)烷基酰基，(c1～c6)烷基亚磺酰基，(c1～c6)烷基磺酰基，氨基甲酰基，任选被羟基、氨基、卤代的(c1～c6)烷基或(c1～c6)烷氧基，被氢、羟基、氨基或游离的、成盐的、酯化的、酰胺化的羧基取代的c3～c8环烷基或c3～c8杂环烷基，被单或二(c1～c6烷基)取代的胺基或(c1～c6)烷基酰胺基，被单或二(c1～c6烷基)取代的胺基甲酰基，被氢、羟基、氨基、烷基取代的5～10元杂芳基，其中所述杂环烷基与杂芳基分别含有1～3个选自o、n和s的杂原子。本发明优选涉及通式(i)所示的新型n,n-双取代环烯基甲胺类衍生物及其药学可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，ar为苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、恶唑基、异恶唑基、1,2,3-三氮唑基、1,2,4-三氮唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并嘧啶基、苯并哒嗪基、苯并吡嗪基、噻吩并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、噻吩并吡啶基、噻吩并吡啶基，并且ar任选1～4个相同或不同的m取代。进一步地，本发明优选涉及通式(i)所示的新型n,n-双取代环烯基甲胺类衍生物及其药学可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，a5选自-(c＝o)x，6～10元芳基，5～10元杂芳基，所述杂芳基含有1～4个选自n、o或s的杂原子，且所述芳基和杂芳基任选1～3个相同或不同的rb取代；所述x选自氢，羟基，氨基，c1～c6烷基，c1～c6烷氧基，c1～c6烷硫基，c1～c6烷胺基；优选地，a5选自苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、恶唑基、异恶唑基、1,2,3-三氮唑基、1,2,4-三氮唑基、1,2,3,4-四氮唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基，且任选1～2个相同或不同的rb取代。更进一步地，本发明优选涉及通式(i)所示的新型n,n-双取代环烯基甲胺类衍生物及其药学可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，a3选自-(cr2r3)-，-(nr4)-，其中r2，r3分别任选自氢，卤素，c1～c6烷基，；r4选自氢，c1～c6烷基，c1～c6烷基酰基，c1～c6烷氧基酰基，c1～c6烷基亚磺酰基，(c1～c6)烷基磺酰基，c3～c6环烷基，6～10元芳基，5～10元杂芳基，且所述芳基和杂芳基进一步被1～3个相同或不同的rb取代；优选地，a3选自-(cr2r3)-，其中r2，r3分别任选自氢，卤素，c1～c6烷基。本发明优选涉及通式(i)所示的新型n,n-双取代环烯基甲胺类衍生物及其药学可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，a1、a2分别选自-(chr1)-，其中所述r1选自氢；a3选自-o-，-(cr2r3)-，-(nr4)-，其中r2，r3分别任选自氢，卤素，c1～c6烷基，或者r2、r3共同形成c3～c4螺环；r4选自氢，c1～c6烷基，c1～c6烷基酰基，c1～c6烷氧基酰基，c1～c6烷基亚磺酰基，(c1～c6)烷基磺酰基，c3～c6环烷基，6～10元芳基，5～10元杂芳基，且所述芳基和杂芳基进一步被1～3个相同或不同的rb取代；a4选自-(ch2)n-；n为0或1的整数；a5选自-(c＝o)x，6～10元芳基，5～10元杂芳基，6～10元芳基亚甲基，5～10元杂芳基亚甲基，所述杂芳基含有1～4个选自n、o或s的杂原子，且所述芳基和杂芳基任选1～3个相同或不同的rb取代；所述x选自氢，羟基，氨基，c1～c6烷基，c1～c6烷氧基，c1～c6烷硫基，c1～c6烷胺基；ar为苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、恶唑基、异恶唑基、1,2,3-三氮唑基、1,2,4-三氮唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并嘧啶基、苯并哒嗪基、苯并吡嗪基、噻吩并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、噻吩并吡啶基、噻吩并吡啶基，并且ar任选1～4个相同或不同的m取代；m为氢，羟基，卤素，硝基，胺基，氰基，游离的、成盐的、酯化的、酰胺化的羧基，(c1～c6)烷基，(c1～c6)烯基，(c1～c6)炔基，(c1～c6)烷氧基，(c1～c6)烷基酰基，(c1～c6)烷基亚磺酰基，(c1～c6)烷基磺酰基，氨基甲酰基，任选被羟基、氨基、卤代的(c1～c6)烷基或(c1～c6)烷氧基，被氢、羟基、氨基或游离的、成盐的、酯化的、酰胺化的羧基取代的c3～c8环烷基或c3～c8杂环烷基，被单或二(c1～c6烷基)取代的胺基或(c1～c6)烷基酰胺基，被单或二(c1～c6烷基)取代的胺基甲酰基；除了m为所连接的供电吸电基团外，m也可能为6～10元芳基、5～10元杂芳基，所述杂芳基含有1～3个选自n、o或s的杂原子，且芳基和杂芳基任选1～3个相同或不同的rb取代；ra选自氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基；p为1或2的整数；rb为氢，羟基，卤素，硝基，胺基，氰基，游离的、成盐的、酯化的、酰胺化的羧基，(c1～c6)烷基，(c1～c6)烯基，(c1～c6)炔基，(c1～c6)烷氧基，(c1～c6)烷基酰基，(c1～c6)烷基亚磺酰基，(c1～c6)烷基磺酰基，氨基甲酰基，任选被羟基、氨基、卤代的(c1～c6)烷基或(c1～c6)烷氧基，被氢、羟基、氨基或游离的、成盐的、酯化的、酰胺化的羧基取代的c3～c8环烷基或c3～c8杂环烷基，被单或二(c1～c6烷基)取代的胺基或(c1～c6)烷基酰胺基，被单或二(c1～c6烷基)取代的胺基甲酰基，被氢、羟基、氨基、烷基取代的5～10元杂芳基，其中所述杂环烷基与杂芳基分别含有1～3个选自o、n和s的杂原子。本发明优选涉及通式(i)所示的新型n,n-双取代环烯基甲胺类衍生物及其药学可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，a1、a2分别选自-(chr1)-，其中所述r1选自氢；a3选自-(cr2r3)-，-(nr4)-，其中r2，r3分别任选自氢，卤素，c1～c6烷基，；r4选自氢，c1～c6烷基，c1～c6烷基酰基，c1～c6烷氧基酰基，c1～c6烷基亚磺酰基，(c1～c6)烷基磺酰基，c3～c6环烷基，6～10元芳基，5～10元杂芳基，且所述芳基和杂芳基进一步被1～3个相同或不同的rb取代；a4选自-(ch2)n-；n为0或1的整数；a5选自-(c＝o)x，6～10元芳基，5～10元杂芳基，所述杂芳基含有1～4个选自n、o或s的杂原子，且所述芳基和杂芳基任选1～3个相同或不同的rb取代；所述x选自氢，羟基，氨基，c1～c6烷基，c1～c6烷氧基，c1～c6烷硫基，c1～c6烷胺基；ar为苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并嘧啶基、苯并哒嗪基、苯并吡嗪基，并且ar任选2～4个相同或不同的m取代；m为氢，羟基，卤素，硝基，胺基，氰基，游离的、成盐的、酯化的、酰胺化的羧基，(c1～c6)烷基，(c1～c6)烯基，(c1～c6)炔基，(c1～c6)烷氧基，(c1～c6)烷基酰基，(c1～c6)烷基亚磺酰基，(c1～c6)烷基磺酰基，氨基甲酰基，任选被羟基、氨基、卤代的(c1～c6)烷基或(c1～c6)烷氧基，被氢、羟基、氨基或游离的、成盐的、酯化的、酰胺化的羧基取代的c3～c8环烷基或c3～c8杂环烷基，被单或二(c1～c6烷基)取代的胺基或(c1～c6)烷基酰胺基，被单或二(c1～c6烷基)取代的胺基甲酰基；除了m为所连接的供电吸电基团外，m也可能为6～10元芳基、5～10元杂芳基，所述杂芳基含有1～3个选自n、o或s的杂原子，且芳基和杂芳基任选1～3个相同或不同的rb取代；ra选自三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基；p为1或2的整数；rb为氢，羟基，卤素，硝基，胺基，氰基，游离的、成盐的、酯化的、酰胺化的羧基，(c1～c6)烷基，(c1～c6)烯基，(c1～c6)炔基，(c1～c6)烷氧基，(c1～c6)烷基酰基，(c1～c6)烷基亚磺酰基，(c1～c6)烷基磺酰基，氨基甲酰基，任选被羟基、氨基、卤代的(c1～c6)烷基或(c1～c6)烷氧基，被氢、羟基、氨基或游离的、成盐的、酯化的、酰胺化的羧基取代的c3～c8环烷基或c3～c8杂环烷基，被单或二(c1～c6烷基)取代的胺基或(c1～c6)烷基酰胺基，被单或二(c1～c6烷基)取代的胺基甲酰基，被氢、羟基、氨基、烷基取代的5～10元杂芳基，其中所述杂环烷基与杂芳基分别含有1～3个选自o、n和s的杂原子。本发明优选涉及通式(i)所示的新型n,n-双取代环烯基甲胺类衍生物及其药学可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，a1、a2分别选自-(chr1)-，其中所述r1选自氢；a3选自-(cr2r3)-，其中r2，r3分别任选自氢，卤素，c1～c6烷基；a4选自-(ch2)n-；n为0或1的整数；a5选自苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、恶唑基、异恶唑基、1,2,3-三氮唑基、1,2,4-三氮唑基、1,2,3,4-四氮唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基，且任选1～2个相同或不同的rb取代；ar为苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基，并且ar任选2～3个相同或不同的m取代；m为氢，羟基，卤素，硝基，胺基，氰基，游离的、成盐的、酯化的、酰胺化的羧基，(c1～c6)烷基，(c1～c6)烯基，(c1～c6)炔基，(c1～c6)烷氧基，(c1～c6)烷基酰基，(c1～c6)烷基亚磺酰基，(c1～c6)烷基磺酰基，氨基甲酰基，任选被羟基、氨基、卤代的(c1～c6)烷基或(c1～c6)烷氧基，被氢、羟基、氨基或游离的、成盐的、酯化的、酰胺化的羧基取代的c3～c8环烷基或c3～c8杂环烷基，被单或二(c1～c6烷基)取代的胺基或(c1～c6)烷基酰胺基，被单或二(c1～c6烷基)取代的胺基甲酰基；除了m为所连接的供电吸电基团外，m也可能为6～10元芳基、5～10元杂芳基，所述杂芳基含有1～3个选自n、o或s的杂原子，且芳基和杂芳基任选1～3个相同或不同的rb取代；ra选自三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基；p为1或2的整数；rb为氢，羟基，卤素，硝基，胺基，氰基，游离的、成盐的、酯化的、酰胺化的羧基，(c1～c6)烷基，(c1～c6)烯基，(c1～c6)炔基，(c1～c6)烷氧基，(c1～c6)烷基酰基，(c1～c6)烷基亚磺酰基，(c1～c6)烷基磺酰基，氨基甲酰基，任选被羟基、氨基、卤代的(c1～c6)烷基或(c1～c6)烷氧基，被氢、羟基、氨基或游离的、成盐的、酯化的、酰胺化的羧基取代的c3～c8环烷基或c3～c8杂环烷基，被单或二(c1～c6烷基)取代的胺基或(c1～c6)烷基酰胺基，被单或二(c1～c6烷基)取代的胺基甲酰基，被氢、羟基、氨基、烷基取代的5～10元杂芳基，其中所述杂环烷基与杂芳基分别含有1～3个选自o、n和s的杂原子。本发明优选涉及通式(i)所示的新型n,n-双取代环烯基甲胺类衍生物及其药学可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，a1、a2分别选自-(chr1)-，其中所述r1选自氢；a3选自-(cr2r3)-，其中r2，r3分别任选自氢，卤素，c1～c6烷基；a4选自-(ch2)n-；n为1的整数；a5选自苯基、1,2,3,4-四氮唑基、吡啶基、嘧啶基，且任选1个rb取代；ar为苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基，并且ar任选2个相同或不同的m取代；m为氢，羟基，卤素，硝基，胺基，氰基，游离的、成盐的、酯化的、酰胺化的羧基，(c1～c6)烷基，(c1～c6)烯基，(c1～c6)炔基，(c1～c6)烷氧基，(c1～c6)烷基酰基，(c1～c6)烷基亚磺酰基，(c1～c6)烷基磺酰基，氨基甲酰基，任选被羟基、氨基、卤代的(c1～c6)烷基或(c1～c6)烷氧基，被氢、羟基、氨基或游离的、成盐的、酯化的、酰胺化的羧基取代的c3～c8环烷基或c3～c8杂环烷基，被单或二(c1～c6烷基)取代的胺基或(c1～c6)烷基酰胺基，被单或二(c1～c6烷基)取代的胺基甲酰基；除了m为所连接的供电吸电基团外，m也可能为6～10元芳基、5～10元杂芳基，所述杂芳基含有1～3个选自n、o或s的杂原子，且芳基和杂芳基任选1～3个相同或不同的rb取代；ra选自三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基；p为2的整数；rb为氢，羟基，卤素，硝基，胺基，氰基，游离的、成盐的、酯化的、酰胺化的羧基，(c1～c6)烷基，(c1～c6)烯基，(c1～c6)炔基，(c1～c6)烷氧基，(c1～c6)烷基酰基，(c1～c6)烷基亚磺酰基，(c1～c6)烷基磺酰基，氨基甲酰基，任选被羟基、氨基、卤代的(c1～c6)烷基或(c1～c6)烷氧基，被氢、羟基、氨基或游离的、成盐的、酯化的、酰胺化的羧基取代的c3～c8环烷基或c3～c8杂环烷基，被单或二(c1～c6烷基)取代的胺基或(c1～c6)烷基酰胺基，被单或二(c1～c6烷基)取代的胺基甲酰基，被氢、羟基、氨基、烷基取代的5～10元杂芳基，其中所述杂环烷基与杂芳基分别含有1～3个选自o、n和s的杂原子。本发明通式i化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药优选以下化合物，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)环己-1-烯基]甲基胺基甲酸甲酯n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[2-(2-甲氧基苯基)环己-1-烯基]甲基胺基甲酸甲酯n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[2-(2-甲氧基-4-氟-5-异丙基苯基)环己-1-烯基]甲基胺基甲酸甲酯n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[2-(2-甲氧基-5-甲基苯基)环己-1-烯基]甲基胺基甲酸甲酯n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[2-(2-甲氧基-4-氟-5-甲基苯基)环己-1-烯基]甲基胺基甲酸甲酯n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[2-(2-甲酰基-4-甲氧基苯基)环己-1-烯基]甲基胺基甲酸甲酯n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-双甲基环己-1-烯基]甲基胺基甲酸甲酯n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5-甲基环己-1-烯基]甲基胺基甲酸甲酯n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5-乙基环己-1-烯基]甲基胺基甲酸甲酯n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5-叔丁基环己-1-烯基]甲基胺基甲酸甲酯n-(3-三氟甲基-5-氰基)苄基-n-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-双甲基环己-1-烯基]甲基胺基甲酸甲酯n-(3,5-双硝基)苄基-n-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-双甲基环己-1-烯基]甲基胺基甲酸甲酯n-[3,5-双(三氟甲氧基)苄基]-n-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-双甲基环己-1-烯基]甲基胺基甲酸甲酯n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-双甲基环己-1-烯基]甲基胺基甲酸异丙酯n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-双甲基环己-1-烯基]甲基胺基甲酸苄酯n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-(5-溴代嘧啶-2-基)-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-双甲基环己-1-烯基]甲胺n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-(5-羟基嘧啶-2-基)-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-双甲基环己-1-烯基]甲胺n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[5-(2-羟基乙氧基)嘧啶-2-基]-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-双甲基环己-1-烯基]甲胺n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-双甲基环己-1-烯基]甲胺n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[5-(甲氧羧基甲氧基)-嘧啶-2-基]-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-双甲基环己-1-烯基]甲胺n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[5-(羧基甲氧基)-嘧啶-2-基]-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-双甲基环己-1-烯基]甲胺n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[5-(乙氧羧基丙氧基)-嘧啶-2-基]-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-双甲基环己-1-烯基]甲胺n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[5-(羧基丙氧基)-嘧啶-2-基]-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-双甲基环己-1-烯基]甲胺n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[5-(2-甲磺酰基乙氧基)-嘧啶-2-基]-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-双甲基环己-1-烯基]甲胺n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[5-(4-乙氧羰基哌啶)-嘧啶-2-基]-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-双甲基环己-1-烯基]甲胺n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[5-(4-羧基哌啶)-嘧啶-2-基]-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-双甲基环己-1-烯基]甲胺n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[5-(4-氨基哌啶)-嘧啶-2-基]-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-双甲基环己-1-烯基]甲胺n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[5-(4-乙酰胺基哌啶)-嘧啶-2-基]-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-双甲基环己-1-烯基]甲胺n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-(5-哌嗪-嘧啶-2-基)-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-双甲基环己-1-烯基]甲胺n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[5-(4-甲基哌嗪)-嘧啶-2-基]-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-双甲基环己-1-烯基]甲胺n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-(5-吗啉基-嘧啶-2-基)-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-双甲基环己-1-烯基]甲胺n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[5-(n-甲基吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-双甲基环己-1-烯基]甲胺n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-(5-吗啉基-嘧啶-2-基)-[2-(2-甲氧基苯基)-5,5'-双甲基环己-1-烯基]甲胺n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-(5-吗啉基-嘧啶-2-基)-[2-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-5,5'-双甲基环己-1-烯基]甲胺n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-(5-吗啉基-嘧啶-2-基)-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)环己-1-烯基]甲胺n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-(5-吗啉基-嘧啶-2-基)-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5-甲基环己-1-烯基]甲胺n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-(5-吗啉基-嘧啶-2-基)-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5-叔丁基环己-1-烯基]甲胺n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-(2h-四氮唑-5-基)-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)环己-1-烯基]甲胺n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-(2h-四氮唑-5-基)-[2-(2-甲氧基苯基)环己-1-烯基]甲胺n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-(2h-四氮唑-5-基)-[2-(2-甲酰基-4-甲氧基苯基)环己-1-烯基]甲胺n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-(2h-四氮唑-5-基)-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5-甲基环己-1-烯基]甲胺n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-(2h-四氮唑-5-基)-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-二甲基环己-1-烯基]甲胺n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-(2h-四氮唑-5-基)-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5-叔丁基环己-1-烯基]甲胺n-[3-三氟甲基-5-氰基苄基]-n-(2h-四氮唑-5-基)-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-二甲基环己-1-烯基]甲胺n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-(2-甲基-2h-四氮唑-5-基)-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-二甲基环己-1-烯基]甲胺n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[2-(2-羟基乙基)-2h-四氮唑-5-基]-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-二甲基环己-1-烯基]甲胺n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[2-(2-甲氧基乙基)-2h-四氮唑-5-基]-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-二甲基环己-1-烯基]甲胺n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[2-甲氧羰基甲基-2h-四氮唑-5-基]-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-二甲基环己-1-烯基]甲胺n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[2-甲氧羰基甲基-2h-四氮唑-5-基]-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5-甲基环己-1-烯基]甲胺n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[2-羧甲基-2h-四氮唑-5-基]-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-二甲基环己-1-烯基]甲胺n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[2-(3-乙氧羰基丙基)-2h-四氮唑-5-基]-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-二甲基环己-1-烯基]甲胺n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[2-(3-羧丙基)-2h-四氮唑-5-基]-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-二甲基环己-1-烯基]甲胺n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-(5-溴代嘧啶-2-基)-[1-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-3,4-二氢萘-2-基]甲胺n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-(5-羟基嘧啶-2-基)-[1-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-3,4-二氢萘-2-基]甲胺n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[5-(甲氧羧基甲氧基)嘧啶-2-基]-[1-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-3,4-二氢萘-2-基]甲胺n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[5-(羧基甲氧基)嘧啶-2-基]-[1-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-3,4-二氢萘-2-基]甲胺n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[5-(乙氧羧基丙氧基)嘧啶-2-基]-[1-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-3,4-二氢萘-2-基]甲胺n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[5-(羧基丙氧基)嘧啶-2-基]-[1-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-3,4-二氢萘-2-基]甲胺n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-(5-吗啉基嘧啶-2-基)-[1-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-3,4-二氢萘-2-基]甲胺n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-(5-吗啉基嘧啶-2-基)-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-3,4-二氢萘-1-基]甲胺n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-(5-哌嗪基嘧啶-2-基)-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-3,4-二氢萘-1-基]甲胺n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[5-(4-乙氧羰基哌啶)-嘧啶-2-基]-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-3,4-二氢萘-1-基]甲胺n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[5-(4-羧基哌啶)-嘧啶-2-基]-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-3,4-二氢萘-1-基]甲胺n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[5-(4-氨基哌啶)-嘧啶-2-基]-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-3,4-二氢萘-1-基]甲胺n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[5-吗啉基-嘧啶-2-基]-[1-甲基-4-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基]甲胺n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[5-吗啉基-嘧啶-2-基]-[1-乙基-4-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基]甲胺n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[5-吗啉基-嘧啶-2-基]-[1-甲磺酰基-4-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基]甲胺n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[5-吗啉基-嘧啶-2-基]-[1-乙酰基-4-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基]甲胺n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[5-吗啉基-嘧啶-2-基]-[1-三氟乙酰基-4-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基]甲胺n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[5-吗啉基-嘧啶-2-基]-[1-环丙基-4-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基]甲胺n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[5-吗啉基-嘧啶-2-基]-[1-叔丁氧羰基-4-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基]甲胺n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[5-吗啉基-嘧啶-2-基]-[1-(1-甲基吡唑-4-基)-4-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基]甲胺n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[5-吗啉基-吡啶-2-基]-[1-甲基-4-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基]甲胺n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[5-吗啉基-吡啶-2-基]-[1-乙酰基-4-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基]甲胺n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[5-吗啉基-吡啶-2-基]-[1-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-4-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基]甲胺n-(3-氯-5-三氟甲基苄基)-n-[5,5-二甲基-2-(萘-2-基)环己-1-烯基甲基]-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺n-(3,5-二氯苄基)-n-[5-乙基-2-(喹唑啉-7-基)环己-1-烯基甲基]-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺n-(3,5-二硝基苄基)-n-[5-异丙基-2-(呋喃-2-基)环己-1-烯基甲基]-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺n-(3,5-二甲基苄基)-n-[5,5-二甲基-2-(5-氟-3-甲氧基吡啶-2-基)环己-1-烯基甲基]-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺n-(3-氯-5-硝基苄基)-n-[5,5-二甲基-2-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)环己-1-烯基甲基]-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺n-(3,5-二氟苄基)-n-[5,5-二甲基-2-(1h-苯并[d]咪唑-6-基)环己-1-烯基甲基]-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺n-(3,5-二甲氧基苄基)-n-[5,5-二甲基-2-(9h-嘌呤-2-基)环己-1-烯基甲基]-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺n-(3-氯-5-氰基苄基)-n-[5,5-二甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环己-1-烯基甲基]-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中上式i的衍生物可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式i的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。本发明中“卤素”是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“亚烷基”是指直链或支链的亚烷基；“芳基”是指除去芳烃中的一个或不同位置的两个氢原子而得到的有机基团，如苯基、萘基；“杂芳基”是指含有一个或多个选自n、o、s杂原子的单环或多环的环状体系，该环状体系是指具有芳香性的，并且除去环状体系中的一个或不同位置的两个氢原子而得到的有机基团，如噻唑基，咪唑基、吡啶基、吡唑基、(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基，吲哚基，苯并噻唑基，噁唑基，异噁唑基，萘基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并噁唑基等；杂环烷基是指含有一个或多个选自n、o、s的杂原子的单环的环状体系，如四氢吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、四氢吡唑烷基、四氢咪唑烷基和四氢噻唑啉基等。本发明可以含有上式i的衍生物，及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药作为活性成份，与药学上可接受的载体或赋型剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型，上述药学上可接受的赋型剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的衍生物可以与其他活性成份组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。本发明的药用组合物可配制成若干种剂型，其中含有药物领域中一些常用的赋形剂。如上所述的若干种剂型可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。用于本发明药物组合物的载体是药物领域中可得到的常见类型，包括：粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂、防腐剂、加溶剂和基质等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。按照本发明的式i化合物，均可按照路线1的方法制备得来。如路线1所示，其中应用的全部可变因数如权利要求中的定义。q为或lg为离去基团，优选卤素。起始原料ⅱ在三溴化磷与n,n-二甲基甲酰胺条件下，经过维尔斯麦尔反应制备得到ⅲ，反应溶剂可为二氯甲烷，1,2-二氯甲烷，三氯甲烷等，优选三氯甲烷，反应温度为0～75℃，优选0～30℃；由ⅲ与ⅳ经过钯类催化剂进行偶联反应制备得到中间体ⅴ，钯类催化剂可为醋酸钯、氯化钯、四(三苯基磷钯)等,优选醋酸钯，反应溶剂可为二甲基亚砜、甲醇、乙醇、水等，优选乙醇，反应温度为60～150℃，优选60～90℃；由ⅴ与ⅵ经过还原胺化反应制备得到ⅶ，还原剂可为硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠，氰基硼氢化钠等，优选三乙酰氧基硼氢化钠，溶剂可为二氯甲烷，1,2-二氯甲烷，乙醇等，优选1,2-二氯甲烷，反应温度为0～50℃，优选0～30℃；ⅶ与ⅷ经过偶联或酰化反应制备得到化合物i，偶联反应催化剂为醋酸钯、氯化钯、四(三苯基磷钯)等,优选四(三苯基磷钯)，反应溶剂可为二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、乙醇等，优选n,n-二甲基甲酰胺，反应温度为60～150℃，优选60～100℃；中间体ⅴ与中间体ⅸ经过还原胺化反应制备得到ⅹ，还原剂可为硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠，氰基硼氢化钠等，优选三乙酰氧基硼氢化钠，溶剂可为二氯甲烷，1,2-二氯甲烷，乙醇等，优选1,2-二氯甲烷，反应温度为0～50℃，优选0～30℃；ⅹ与ⅺ经过取代反应制备得到化合物i，碱可为氢氧化钠，氢氧化钾，钠氢等，优选钠氢，溶剂可为四氢呋喃、二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺等，优选四氢呋喃，反应温度为0～50℃，优选0～30℃。具体实施方式：实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用brukerarx-400测定，质谱用agilent1100lc/msd测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。表1实施例1～15的结构式实施例mr2r3rax实施例12-och3；5-ch(ch3)2hh3-cf3；5-cf3-och3实施例22-och3hh3-cf3；5-cf3-och3实施例32-och3；4-f；5-ch(ch3)2hh3-cf3；5-cf3-och3实施例42-och3；5-ch3hh3-cf3；5-cf3-och3实施例52-och3；4-f；5-ch3hh3-cf3；5-cf3-och3实施例62-c(＝o)h；4-och3hh3-cf3；5-cf3-och3实施例72-och3；5-ch(ch3)2-ch3-ch33-cf3；5-cf3-och3实施例82-och3；5-ch(ch3)2-ch3h3-cf3；5-cf3-och3实施例92-och3；5-ch(ch3)2-ch2ch3h3-cf3；5-cf3-och3实施例102-och3；5-ch(ch3)2-c(ch3)3h3-cf3；5-cf3-och3实施例112-och3；5-ch(ch3)2-ch3-ch33-cf3；5-cn-och3实施例122-och3；5-ch(ch3)2-ch3-ch33-no2；5-no2-och3实施例132-och3；5-ch(ch3)2-ch3-ch33-ocf3；5-ocf3-och3实施例142-och3；5-ch(ch3)2-ch3-ch33-cf3；5-cf3-och(ch3)2实施例152-och3；5-ch(ch3)2-ch3-ch33-cf3；5-cf3-obn表2实施例16～37的结构式表3实施例38～52的结构式实施例mr2r3rarb实施例382-och3；5-ch(ch3)2hh3-cf3；5-cf3h实施例392-och3hh3-cf3；5-cf3h实施例402-c(＝o)h；4-och3hh3-cf3；5-cf3h实施例412-och3；5-ch(ch3)2-ch3h3-cf3；5-cf3h实施例422-och3；5-ch(ch3)2-ch3-ch33-cf3；5-cf3h实施例432-och3；5-ch(ch3)2-c(ch3)3h3-cf3；5-cf3h实施例442-och3；5-ch(ch3)2-ch3-ch33-cf3；5-cnh实施例452-och3；5-ch(ch3)2-ch3-ch33-cf3；5-cf3-ch3实施例462-och3；5-ch(ch3)2-ch3-ch33-cf3；5-cf3-ch2ch2oh实施例472-och3；5-ch(ch3)2-ch3-ch33-cf3；5-cf3-ch2ch2och3实施例482-och3；5-ch(ch3)2-ch3-ch33-cf3；5-cf3-ch2cooch3实施例492-och3；5-ch(ch3)2-ch3h3-cf3；5-cf3-ch2cooch3实施例502-och3；5-ch(ch3)2-ch3-ch33-cf3；5-cf3-ch2cooh实施例512-och3；5-ch(ch3)2-ch3-ch33-cf3；5-cf3-(ch2)3cooc2h5实施例522-och3；5-ch(ch3)2-ch3-ch33-cf3；5-cf3-(ch2)3cooh表4实施例53～64的结构式表5实施例65～75的结构式表6实施例76～83的结构式实施例1：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)环己-1-烯基]甲基胺基甲酸甲酯的制备步骤a-12-溴代环己-1-烯基甲醛的制备(2)将2.1mln,n-二甲基甲酰胺(0.03mol)与10ml三氯甲烷混合均匀，冷却至0℃，向溶液中缓慢滴加2.8ml三溴化磷(0.027mol)，维持反应温度0℃反应1小时后，加入1.0g环己酮(0.01mol)，反应液在室温下搅拌8个小时，将反应液倾入60ml水中，用碳酸氢钠中和反应液，二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，减压浓缩后，柱层析分离得到淡黄色油状物0.6g，收率32％。esi-ms(m/z)：189[m+h]+。步骤a-22-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)环己-1-烯基甲醛的制备(3)将2-甲氧基-5-异丙基苯硼酸1.55g(8mmol)、碳酸钾2.2g(16mmol)溶于20ml水与20ml乙醇的混合溶液中，超声脱气5分钟，分别加入中间体(2)1.5g(8mmol)、乙酰丙酮0.2ml(2mmol)、醋酸钯0.02g(0.08mol)，回流反应4小时，减压除去溶剂，加入20ml水、20ml二氯甲烷，萃取，合并有机相，干燥，浓缩后柱层析得到淡黄色油状物1.6g，收率80％。esi-ms(m/z)：259[m+h]+。步骤a-3n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)环己-1-烯基]甲胺的制备(4)将中间体(3)0.2g(0.77mmol)溶于2ml1,2-二氯乙烷中，加入适量无水硫酸钠、3,5-双(三氟甲基)苄胺0.2g(0.81mmol)，氮气保护下，室温下搅拌1小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠0.21g(1.00mmol)，室温下搅拌过夜，次日，向反应液中加入5ml饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，浓缩后柱层析得到淡黄色油状物0.18g，收率49％。esi-ms(m/z)：486[m+h]+。步骤a-4n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)环己-1-烯基]甲基胺基甲酸甲酯的制备(5)将中间体(4)0.17g(0.35mmol)与氯甲酸甲酯0.05ml(0.60mmol)溶于5ml二氯甲烷中，加入n,n-二异丙基乙胺0.23ml(1.4mmol)，室温下搅拌0.5小时，反应液倾入10ml水中，二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，浓缩后柱层析得到淡黄色固体0.15g，收率79％。esi-ms(m/z)：544[m+h]+。按照实施例1的方法，分别使用4-取代环己酮为原料，经过维尔斯麦尔反应制备得到中间体2，再与取代的苯硼酸进行偶联反应制备得到中间体3，中间体3与取代的苄胺进行还原胺化反应制备得到中间体4，中间体4与氯甲酸酯类反应制备得到实施例2-15。实施例2：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[2-(2-甲氧基苯基)环己-1-烯基]甲基胺基甲酸甲酯esi-ms(m/z)：502[m+h]+。实施例3：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[2-(2-甲氧基-4-氟-5-异丙基苯基)环己-1-烯基]甲基胺基甲酸甲酯esi-ms(m/z)：562[m+h]+。实施例4：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[2-(2-甲氧基-5-甲基苯基)环己-1-烯基]甲基胺基甲酸甲酯esi-ms(m/z)：516[m+h]+。实施例5：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[2-(2-甲氧基-4-氟-5-甲基苯基)环己-1-烯基]甲基胺基甲酸甲酯esi-ms(m/z)：534[m+h]+。实施例6：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[2-(2-甲酰基-4-甲氧基苯基)环己-1-烯基]甲基胺基甲酸甲酯esi-ms(m/z)：530[m+h]+。实施例7：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-双甲基环己-1-烯基]甲基胺基甲酸甲酯esi-ms(m/z)：572[m+h]+。实施例8：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5-甲基环己-1-烯基]甲基胺基甲酸甲酯esi-ms(m/z)：558[m+h]+。实施例9：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5-乙基环己-1-烯基]甲基胺基甲酸甲酯esi-ms(m/z)：572[m+h]+。实施例10：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5-叔丁基环己-1-烯基]甲基胺基甲酸甲酯esi-ms(m/z)：600[m+h]+。实施例11：n-(3-三氟甲基-5-氰基)苄基-n-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-双甲基环己-1-烯基]甲基胺基甲酸甲酯esi-ms(m/z)：529[m+h]+。实施例12：n-(3,5-双硝基)苄基-n-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-双甲基环己-1-烯基]甲基胺基甲酸甲酯esi-ms(m/z)：526[m+h]+。实施例13：n-[3,5-双(三氟甲氧基)苄基]-n-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-双甲基环己-1-烯基]甲基胺基甲酸甲酯esi-ms(m/z)：604[m+h]+。实施例14：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-双甲基环己-1-烯基]甲基胺基甲酸异丙酯esi-ms(m/z)：600[m+h]+。实施例15：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-双甲基环己-1-烯基]甲基胺基甲酸苄酯esi-ms(m/z)：648[m+h]+。实施例16：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-(5-溴代嘧啶-2-基)-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-双甲基环己-1-烯基]甲胺的制备步骤b-12-溴代-5,5'-双甲基环己-1-烯基甲醛的制备(2)将1.8mln,n-二甲基甲酰胺(0.023mol)与10ml三氯甲烷混合均匀，冷却至0℃，向溶液中缓慢滴加2.0ml三溴化磷(0.021mol)，维持反应温度0℃反应1小时后，加入1.0g4,4'-二甲基环己酮(0.008mol)，反应液在室温下搅拌8个小时，将反应液倾入60ml水中，用碳酸氢钠中和反应液，二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，减压浓缩后，柱层析分离得到淡黄色油状物0.45g，收率26％。esi-ms(m/z)：217[m+h]+。步骤b-22-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-双甲基环己-1-烯基甲醛的制备(3)将2-甲氧基-5-异丙基苯硼酸0.4g(2mmol)、碳酸钾0.58g(4mmol)溶于10ml水与10ml乙醇的混合溶液中，超声脱气5分钟，分别加入中间体(2)0.45g(2mmol)、乙酰丙酮0.05ml(0.5mmol)、醋酸钯0.005g(0.02mol)，回流反应4小时，减压除去溶剂，加入10ml水、10ml二氯甲烷，萃取，合并有机相，干燥，浓缩后柱层析得到淡黄色油状物0.41g，收率68％。esi-ms(m/z)：287[m+h]+。步骤b-3n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-双甲基环己-1-烯基]甲胺的制备(4)将中间体(3)0.41g(1.4mmol)溶于2ml1,2-二氯乙烷中，加入适量无水硫酸钠、3,5-双(三氟甲基)苄胺0.37g(1.5mmol)，氮气保护下，室温下搅拌1小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠0.39g(1.8mmol)，室温下搅拌过夜，次日，向反应液中加入5ml饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，浓缩后柱层析得到淡黄色油状物0.17g，收率24％。esi-ms(m/z)：514[m+h]+。步骤b-4n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-(5-溴代嘧啶-2-基)-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-双甲基环己-1-烯基]甲基胺基的制备(5)将中间体(4)0.5g(0.97mmol)与5-溴-2-氯嘧啶0.37g(2.0mmol)溶于5ml甲苯中，加入n,n-二异丙基乙胺0.5ml(2.9mmol)，120℃下搅拌过夜，反应液冷却至室温，倾入10ml水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，浓缩后柱层析得到类白色固体0.3g，收率46％。esi-ms(m/z)：670[m+h]+。实施例17：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-(5-羟基嘧啶-2-基)-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-双甲基环己-1-烯基]甲胺的制备将3.6g(5.4mmol)化合物16、0.88g(1.1mmol)[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、1.6g(16.2mmol)乙酸钾、2.7g(10.8mmol)联硼酸频哪醇酯溶于40ml二甲基亚砜中，氩气保护下，加热至80℃搅拌1小时，冷却室温，加入水与乙酸乙酯，滤除不溶物，合并有机相，减压浓缩，将所得浓缩物溶于100ml四氢呋喃中，冰浴条件下向其中加入30％过氧化氢15ml，搅拌1小时，冰浴下加入饱和硫代硫酸钠15ml，乙酸乙酯萃取，干燥，减压浓缩柱层析得到白色晶体2.5g，收率76％。esi-ms(m/z)：671[m+h]+。实施例18：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[5-(2-羟基乙氧基)嘧啶-2-基]-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-双甲基环己-1-烯基]甲胺的制备将0.2g(0.33mmol)化合物17溶于3mldmf中，分别加入2-溴乙醇0.07ml(0.99mmol)、碳酸钾0.14g(0.99mmol)，加热至60℃搅拌12小时，反应液倾入10ml水中，乙酸乙酯萃取，干燥，减压浓缩后柱层析得到无色油状物0.06g，收率30％。esi-ms(m/z)：652[m+h]+。实施例19：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[5-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-2-基]-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-双甲基环己-1-烯基]甲胺的制备以2-溴乙基甲基醚为原料，制备方法同实施例18。esi-ms(m/z)：666[m+h]+。实施例20：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[5-(甲氧羧基甲氧基)-嘧啶-2-基]-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-双甲基环己-1-烯基]甲胺的制备以2-溴乙酸甲酯为原料，制备方法同实施例18。esi-ms(m/z)：680[m+h]+。实施例21：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[5-(羧基甲氧基)-嘧啶-2-基]-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-双甲基环己-1-烯基]甲胺的制备将0.2g(0.3mmol)化合物20溶于5ml乙醇中，加入8％naoh溶液0.8ml，室温下搅拌2小时，倾入水与乙酸乙酯中，加入5ml饱和柠檬酸溶液，搅拌后分离，合并有机相，干燥，减压浓缩后柱层析得到0.15g无色油状物，收率75％。esi-ms(m/z)：666[m+h]+。实施例22：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[5-(乙氧羧基丙氧基)-嘧啶-2-基]-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-双甲基环己-1-烯基]甲胺的制备以4-溴丁酸乙酯为原料，制备方法同实施例18。esi-ms(m/z)：722[m+h]+。实施例23：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[5-(羧基丙氧基)-嘧啶-2-基]-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-双甲基环己-1-烯基]甲胺的制备以化合物22为起始原料，制备方法同实施例21。esi-ms(m/z)：694[m+h]+。实施例24：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[5-(2-甲磺酰基乙氧基)-嘧啶-2-基]-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-双甲基环己-1-烯基]甲胺的制备将0.3g(0.5mmol)化合物17溶于5ml四氢呋喃中，冰浴下加入0.06ml(0.7mmol)2-甲磺酰基乙醇、0.2g(0.7mmol)三苯基膦、0.16ml(0.7mmol)偶氮二羧酸二异丙酯，室温下搅拌过夜，反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，干燥，减压浓缩后柱层析得到淡黄色油状物0.2g，收率59％。esi-ms(m/z)：714[m+h]+。实施例25：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[5-(4-乙氧羰基哌啶)-嘧啶-2-基]-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-双甲基环己-1-烯基]甲胺的制备将0.5g(0.75mmol)化合物16、0.17ml(1.1mmol)4-乙氧羰基哌啶溶于5ml甲苯中，分别依次加入0.12g(1.2mmol)叔丁醇钠、0.034g(0.04mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯、0.022g(0.075mmol)2-二叔丁基联苯，氩气保护下，加热回流反应5小时，反应液冷却至室温，倾入适量碳酸氢钠溶液中，乙酸乙酯萃取，干燥，减压浓缩后柱层析得到黄色油状物0.25g，收率45％。esi-ms(m/z)：747[m+h]+。实施例26：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[5-(4-羧基哌啶)-嘧啶-2-基]-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-双甲基环己-1-烯基]甲胺的制备以化合物25为起始原料，制备方法同实施例21。esi-ms(m/z)：719[m+h]+。实施例27：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[5-(4-氨基哌啶)-嘧啶-2-基]-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-双甲基环己-1-烯基]甲胺的制备以4-叔丁氧羰基胺基哌啶为起始原料，制备方法同实施例25制备得到n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[5-(4-叔丁氧羰基胺基哌啶)-嘧啶-2-基]-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-双甲基环己-1-烯基]甲胺，在盐酸-乙酸乙酯条件下脱叔丁氧羰基，制备得到化合物27。esi-ms(m/z)：690[m+h]+。实施例28：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[5-(4-乙酰胺基哌啶)-嘧啶-2-基]-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-双甲基环己-1-烯基]甲胺的制备以4-乙酰胺基哌啶为起始原料，制备方法同实施例25。esi-ms(m/z)：732[m+h]+。实施例29：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-(5-哌嗪-嘧啶-2-基)-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-双甲基环己-1-烯基]甲胺的制备以n-叔丁氧羰基哌嗪为起始原料，制备方法同实施例27。esi-ms(m/z)：676[m+h]+。实施例30：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[5-(4-甲基哌嗪)-嘧啶-2-基]-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-双甲基环己-1-烯基]甲胺的制备以n-甲基哌嗪为起始原料，制备方法同实施例25。esi-ms(m/z)：690[m+h]+。实施例31：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-(5-吗啉基-嘧啶-2-基)-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-双甲基环己-1-烯基]甲胺的制备以吗啉为起始原料，制备方法同实施例25。esi-ms(m/z)：677[m+h]+。实施例32：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[5-(n-甲基吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-双甲基环己-1-烯基]甲胺的制备将0.1g(0.15mmol)化合物16、0.05g(0.23mmol)n-甲基吡唑硼酸频哪醇酯、0.02g(0.015mmol)四(三苯基膦)钯、0.032g(0.3mmol)碳酸钠溶于2ml乙二醇二甲醚中，加热至90℃反应7小时，冷却后倾入适量饱和食盐水中，乙酸乙酯萃取，干燥，减压浓缩后柱层析得到淡黄色油状物0.05g。esi-ms(m/z)：672[m+h]+。按照实施例16的方法，分别使用相应的取代环己酮为原料，经过维尔斯麦尔反应制备得到中间体2，再与相应的取代的苯硼酸进行偶联反应制备得到中间体3，中间体3与取代的苄胺进行还原胺化反应制备得到中间体4，中间体4与2-氯5-溴嘧啶反应制备得到中间体5，再按照实施例25的方法制备得到实施例33-37。实施例33：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-(5-吗啉基-嘧啶-2-基)-[2-(2-甲氧基苯基)-5,5'-双甲基环己-1-烯基]甲胺esi-ms(m/z)：635[m+h]+。实施例34：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-(5-吗啉基-嘧啶-2-基)-[2-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-5,5'-双甲基环己-1-烯基]甲胺esi-ms(m/z)：649[m+h]+。实施例35：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-(5-吗啉基-嘧啶-2-基)-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)环己-1-烯基]甲胺esi-ms(m/z)：649[m+h]+。实施例36：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-(5-吗啉基-嘧啶-2-基)-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5-甲基环己-1-烯基]甲胺esi-ms(m/z)：663[m+h]+。实施例37：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-(5-吗啉基-嘧啶-2-基)-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5-叔丁基环己-1-烯基]甲胺esi-ms(m/z)：705[m+h]+。实施例38：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-(2h-四氮唑-5-基)-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)环己-1-烯基]甲胺的制备步骤c-12-溴代环己-1-烯基甲醛的制备(2)将2.1mln,n-二甲基甲酰胺(0.03mol)与10ml三氯甲烷混合均匀，冷却至0℃，向溶液中缓慢滴加2.8ml三溴化磷(0.027mol)，维持反应温度0℃反应1小时后，加入1.0g环己酮(0.01mol)，反应液在室温下搅拌8个小时，将反应液倾入60ml水中，用碳酸氢钠中和反应液，二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，减压浓缩后柱层析分离得到淡黄色油状物0.6g，收率32％。esi-ms(m/z)：189[m+h]+。步骤c-22-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)环己-1-烯基甲醛的制备(3)将2-甲氧基-5-异丙基苯硼酸1.55g(8mmol)、碳酸钾2.2g(16mmol)溶于20ml水与20ml乙醇的混合溶液中，超声脱气5分钟，分别加入中间体(2)1.5g(8mmol)、乙酰丙酮0.2ml(2mmol)、醋酸钯0.02g(0.08mol)，回流反应4小时，减压除去溶剂，加入20ml水、20ml二氯甲烷，萃取，合并有机相，干燥，浓缩后柱层析得到淡黄色油状物1.6g，收率80％。esi-ms(m/z)：259[m+h]+。步骤c-3n-(2h-四氮唑-5-基)-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)环己-1-烯基]甲胺的制备(4)将中间体(3)0.6g(2.8mmol)溶于10ml1,2-二氯乙烷中，加入适量无水硫酸钠、5-氨基-2h-四氮唑0.3g(3.5mmol)，氮气保护下，室温下搅拌1小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠0.77g(3.6mmol)，室温下搅拌过夜，次日，向反应液中加入20ml饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，浓缩后柱层析得到白色固体0.3g，收率33％。esi-ms(m/z)：328[m+h]+。步骤c-4n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-(2h-四氮唑-5-基)-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)环己-1-烯基]甲胺的制备(4)将氢化钠0.05g(1.3mmol，60％)分散于2ml干燥的四氢呋喃中，维持反应液温度0℃，氩气保护下，将中间体(4)0.15g(0.46mmol)溶于4ml干燥的四氢呋喃中缓慢滴入上述反应液中，冰浴下搅拌0.5小时，将3,5-双三氟甲基溴苄0.18g(0.6mmol)溶于2ml干燥的四氢呋喃中缓慢滴入反应液中，转移至室温反应5小时，反应液倾入10ml水中，乙酸乙酯萃取，干燥，减压浓缩后柱层析得到无色油状物0.05g，收率20％。esi-ms(m/z)：554[m+h]+。按照实施例38的方法，分别使用相应的取代环己酮为原料，经过维尔斯麦尔反应制备得到中间体2，再与相应的取代苯硼酸进行偶联反应制备得到中间体3，中间体3与相应的2位取代的5-氨基-2h-四氮唑进行还原胺化反应制备得到中间体4，中间体4与相应的取代溴苄反应制备得到实施例39-52。实施例39：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-(2h-四氮唑-5-基)-[2-(2-甲氧基苯基)环己-1-烯基]甲胺esi-ms(m/z)：512[m+h]+。实施例40：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-(2h-四氮唑-5-基)-[2-(2-甲酰基-4-甲氧基苯基)环己-1-烯基]甲胺esi-ms(m/z)：540[m+h]+。实施例41：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-(2h-四氮唑-5-基)-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5-甲基环己-1-烯基]甲胺esi-ms(m/z)：568[m+h]+。实施例42：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-(2h-四氮唑-5-基)-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-二甲基环己-1-烯基]甲胺esi-ms(m/z)：582[m+h]+。实施例43：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-(2h-四氮唑-5-基)-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5-叔丁基环己-1-烯基]甲胺esi-ms(m/z)：610[m+h]+。实施例44：n-[3-三氟甲基-5-氰基苄基]-n-(2h-四氮唑-5-基)-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-二甲基环己-1-烯基]甲胺esi-ms(m/z)：539[m+h]+。实施例45：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-(2-甲基-2h-四氮唑-5-基)-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-二甲基环己-1-烯基]甲胺esi-ms(m/z)：553[m+h]+。实施例46：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[2-(2-羟基乙基)-2h-四氮唑-5-基]-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-二甲基环己-1-烯基]甲胺esi-ms(m/z)：626[m+h]+。实施例47：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[2-(2-甲氧基乙基)-2h-四氮唑-5-基]-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-二甲基环己-1-烯基]甲胺esi-ms(m/z)：640[m+h]+。实施例48：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[2-甲氧羰基甲基-2h-四氮唑-5-基]-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-二甲基环己-1-烯基]甲胺esi-ms(m/z)：654[m+h]+。实施例49：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[2-甲氧羰基甲基-2h-四氮唑-5-基]-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5-甲基环己-1-烯基]甲胺esi-ms(m/z)：640[m+h]+。实施例50：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[2-羧甲基-2h-四氮唑-5-基]-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-二甲基环己-1-烯基]甲胺esi-ms(m/z)：640[m+h]+。实施例51：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[2-(3-乙氧羰基丙基)-2h-四氮唑-5-基]-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-二甲基环己-1-烯基]甲胺esi-ms(m/z)：696[m+h]+。实施例52：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[2-(3-羧丙基)-2h-四氮唑-5-基]-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-5,5'-二甲基环己-1-烯基]甲胺esi-ms(m/z)：668[m+h]+。实施例53：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-(5-溴代嘧啶-2-基)-[1-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-3,4-二氢萘-2-基]甲胺的制备以α-四氢萘酮为起始原料，制备方法同实施例16。esi-ms(m/z)：690[m+h]+。实施例54：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-(5-羟基嘧啶-2-基)-[1-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-3,4-二氢萘-2-基]甲胺的制备以α-四氢萘酮为起始原料，制备方法同实施16、17。esi-ms(m/z)：628[m+h]+。实施例55：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[5-(甲氧羧基甲氧基)嘧啶-2-基]-[1-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-3,4-二氢萘-2-基]甲胺的制备以α-四氢萘酮为起始原料，制备方法同实施例16、17、20。esi-ms(m/z)：700[m+h]+。实施例56：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[5-(羧基甲氧基)嘧啶-2-基]-[1-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-3,4-二氢萘-2-基]甲胺的制备以α-四氢萘酮为起始原料，制备方法同实施例16、17、21。esi-ms(m/z)：686[m+h]+。实施例57：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[5-(乙氧羧基丙氧基)嘧啶-2-基]-[1-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-3,4-二氢萘-2-基]甲胺的制备以α-四氢萘酮为起始原料，制备方法同实施例16、17、22。esi-ms(m/z)：742[m+h]+。实施例58：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[5-(羧基丙氧基)嘧啶-2-基]-[1-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-3,4-二氢萘-2-基]甲胺的制备以α-四氢萘酮为起始原料，制备方法同实施例16、17、23。esi-ms(m/z)：714[m+h]+。实施例59：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-(5-吗啉基嘧啶-2-基)-[1-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-3,4-二氢萘-2-基]甲胺的制备以α-四氢萘酮为起始原料，制备方法同实施例16、25。esi-ms(m/z)：697[m+h]+。实施例60：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-(5-吗啉基嘧啶-2-基)-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-3,4-二氢萘-1-基]甲胺的制备以β-四氢萘酮为起始原料，制备方法同实施例16、25。esi-ms(m/z)：697[m+h]+。实施例61-64的制备方法同实施例60。实施例61：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-(5-哌嗪基嘧啶-2-基)-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-3,4-二氢萘-1-基]甲胺esi-ms(m/z)：696[m+h]+。实施例62：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[5-(4-乙氧羰基哌啶)-嘧啶-2-基]-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-3,4-二氢萘-1-基]甲胺esi-ms(m/z)：767[m+h]+。实施例63：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[5-(4-羧基哌啶)-嘧啶-2-基]-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-3,4-二氢萘-1-基]甲胺esi-ms(m/z)：739[m+h]+。实施例64：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[5-(4-氨基哌啶)-嘧啶-2-基]-[2-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-3,4-二氢萘-1-基]甲胺esi-ms(m/z)：710[m+h]+。实施例65：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[5-吗啉基-嘧啶-2-基]-[1-甲基-4-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基]甲胺的制备步骤d-11-甲基-4-溴-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲醛的制备(2)将2.1mln,n-二甲基甲酰胺(0.03mol)与10ml三氯甲烷混合均匀，冷却至0℃，向溶液中缓慢滴加2.8ml三溴化磷(0.027mol)，维持反应温度0℃反应1小时后，加入1.1g环己酮(0.01mol)，反应液在室温下搅拌8个小时，将反应液倾入60ml水中，用碳酸氢钠中和反应液，二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，减压浓缩后，柱层析分离得到淡黄色油状物0.8g，收率40％。esi-ms(m/z)：204[m+h]+。步骤d-21-甲基-4-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲醛的制备(3)将2-甲氧基-5-异丙基苯硼酸1.55g(8mmol)、碳酸钾2.2g(16mmol)溶于20ml水与20ml乙醇的混合溶液中，超声脱气5分钟，分别加入中间体(2)1.6g(8mmol)、乙酰丙酮0.2ml(2mmol)、醋酸钯0.02g(0.08mol)，回流反应4小时，减压除去溶剂，加入20ml水、20ml二氯甲烷，萃取，合并有机相，干燥，浓缩后柱层析得到淡黄色油状物1.5g，收率68％。esi-ms(m/z)：274[m+h]+。步骤d-3n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-[1-甲基-4-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基]甲胺的制备(4)将中间体(3)0.21g(0.77mmol)溶于2ml1,2-二氯乙烷中，加入适量无水硫酸钠、3,5-双(三氟甲基)苄胺0.2g(0.81mmol)，氮气保护下，室温下搅拌1小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠0.21g(1.00mmol)，室温下搅拌过夜，次日，向反应液中加入5ml饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，浓缩后柱层析得到淡黄色油状物0.2g，收率53％。esi-ms(m/z)：501[m+h]+。步骤d-4n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[5-溴-嘧啶-2-基]-[1-甲基-4-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基]甲胺的制备(5)将中间体(4)0.49g(0.97mmol)与5-溴-2-氯嘧啶0.39g(2.0mmol)溶于5ml甲苯中，加入n,n-二异丙基乙胺0.5ml(2.9mmol)，120℃下搅拌过夜，反应液冷却至室温，倾入10ml水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，浓缩后柱层析得到类白色固体0.33g，收率47％。esi-ms(m/z)：657[m+h]+。步骤d-5n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[5-吗啉基-嘧啶-2-基]-[1-甲基-4-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基]甲胺的制备将0.5g(0.75mmol)中间体(5)、0.17ml(1.1mmol)吗啉溶于5ml甲苯中，分别依次加入0.12g(1.2mmol)叔丁醇钠、0.034g(0.04mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯、0.022g(0.075mmol)2-二叔丁基联苯，氩气保护下，加热回流反应5小时，反应液冷却至室温，倾入适量碳酸氢钠溶液中，乙酸乙酯萃取，干燥，减压浓缩后柱层析得到淡黄色油状物0.25g，收率45％。esi-ms(m/z)：664[m+h]+。按照实施例65的方法，分别使用相应的n-取代哌啶酮为原料，经过维尔斯麦尔反应制备得到中间体2，再与对应的取代的苯硼酸进行偶联反应制备得到中间体3，中间体3与取代的苄胺进行还原胺化反应制备得到中间体4，中间体4与2-氯-5-溴嘧啶反应制备得到中间体5，中间体5与吗啉进行偶联反应得到实施例66-75。实施例66：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[5-吗啉基-嘧啶-2-基]-[1-甲磺酰基-4-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基]甲胺esi-ms(m/z)：729[m+h]+。实施例67：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[5-吗啉基-嘧啶-2-基]-[1-异丙基-4-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基]甲胺esi-ms(m/z)：692[m+h]+。实施例68：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[5-吗啉基-嘧啶-2-基]-[1-乙酰基-4-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基]甲胺esi-ms(m/z)：692[m+h]+。实施例69：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[5-吗啉基-嘧啶-2-基]-[1-三氟乙酰基-4-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基]甲胺esi-ms(m/z)：746[m+h]+。实施例70：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[5-吗啉基-嘧啶-2-基]-[1-环丙基-4-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基]甲胺esi-ms(m/z)：690[m+h]+。实施例71：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[5-吗啉基-嘧啶-2-基]-[1-叔丁氧羰基-4-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基]甲胺esi-ms(m/z)：750[m+h]+。实施例72：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[5-吗啉基-嘧啶-2-基]-[1-(1-甲基吡唑-4-基)-4-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基]甲胺esi-ms(m/z)：730[m+h]+。实施例73：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[5-吗啉基-吡啶-2-基]-[1-甲基-4-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基]甲胺esi-ms(m/z)：663[m+h]+。实施例74：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[5-吗啉基-吡啶-2-基]-[1-乙酰基-4-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基]甲胺esi-ms(m/z)：691[m+h]+。实施例75：n-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-n-[5-吗啉基-吡啶-2-基]-[1-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-4-(2-甲氧基-5-异丙基苯基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基]甲胺esi-ms(m/z)：744[m+h]+。按照实施例32方法，以对应的起始原料制备得到实施例76-83。实施例76：n-(3-氯-5-三氟甲基苄基)-n-[5,5-二甲基-2-(萘-2-基)环己-1-烯基甲基]-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺esi-ms(m/z)：617[m+h]+。实施例77：n-(3,5-二氯苄基)-n-[5-乙基-2-(喹唑啉-7-基)环己-1-烯基甲基]-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺esi-ms(m/z)：586[m+h]+。实施例78：n-(3,5-二硝基苄基)-n-[5-异丙基-2-(呋喃-2-基)环己-1-烯基甲基]-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺esi-ms(m/z)：559[m+h]+。实施例79：n-(3,5-二甲基苄基)-n-[5,5-二甲基-2-(5-氟-3-甲氧基吡啶-2-基)环己-1-烯基甲基]-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺esi-ms(m/z)：542[m+h]+。实施例80：n-(3-氯-5-硝基苄基)-n-[5,5-二甲基-2-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)环己-1-烯基甲基]-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺esi-ms(m/z)：588[m+h]+。实施例81：n-(3,5-二氟苄基)-n-[5,5-二甲基-2-(1h-苯并[d]咪唑-6-基)环己-1-烯基甲基]-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺esi-ms(m/z)：541[m+h]+。实施例82：n-(3,5-二甲氧基苄基)-n-[5,5-二甲基-2-(9h-嘌呤-2-基)环己-1-烯基甲基]-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺esi-ms(m/z)：567[m+h]+。实施例83：n-(3-氯-5-氰基苄基)-n-[5,5-二甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)环己-1-烯基甲基]-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺esi-ms(m/z)：528[m+h]+。实施例84：本发明部分产物的体外药理活性研究cetp在胆固醇逆转运过程中发挥着重要的作用。它能够促进胆固醇脂从hdl到ldl的转运。以[3h]胆固醇标记的hdl([3h]hdl)和ldl为底物，通过检测[3h]胆固醇转移到ldl的量来反应cetp活性。试剂和材料：1、反应缓冲液(tris-saline-edtabuffer,tse)：50mmtris，ph7.4，150mmnacl，2mmedta，用时加入1％bsa。2、反应底物：[3h]hdl、ldl。3、ldl沉淀剂：2％dextransulfate，1mmgcl2储备液，按1:1混合后使用。4、亲水闪烁液：4gppo(2,5-二苯基噁唑)，0.1gpopop(1,4-双(5-苯基噁唑-2-苯))，75g萘，300ml乙二醇甲醚，加甲苯(或1,4-二氧六环)至1000ml。测试步骤：1、按下表加入相应试剂，并在37℃孵育4h。2、加入5μlldl和0.5μl[3h]hdl，用tse缓冲液补足反应体系至600μl。3、37℃孵育16h。4、加入34μlldl沉淀剂dextransulfate/mgcl2，终浓度分别为0.027％和27mm。混匀，静置30min。5、4℃，5000g/min离心30min。6、每管吸取300μl上清液进行闪烁计数。7、按下列公式计算抑制率抑制率＝(cpm样品孔－cpm空白孔)/(cpm对照孔－cpm空白孔)×100％表1部分实施例化合物在1μm、10μm浓度下体外cetp抑制活性百分比本发明中通式i的化合物可单独施用，但通常是和药用载体混合物给予，所述药用载体的选择要根据所需用药途径和标准药物实践，下面分别用该类化合物的各种药物剂型，例如片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂和软膏剂的制备方法，说明其在制药领域中的新应用。实施例85：片剂用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)10g，按照药剂学一般压片法加辅料20g混匀后，压制成100片，每片重300mg。实施例86：胶囊剂用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例17化合物为例)10g，按照药剂学胶囊剂的要求将辅料20g混匀后，装入空心胶囊，每个胶囊重300mg。实施例87：注射剂用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例26化合物为例)10g，按照药剂学常规方法，进行活性炭吸附，经0.65μm微孔滤膜过滤后，填入氮气罐制成水针制剂，每只装2ml，共灌装100瓶。实施例88：气雾剂用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例37化合物为例)10g，用适量丙二醇溶解后，加入蒸馏水及其他辐料后，制成500ml的澄清溶液即得。实施例89：栓剂用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例53化合物为例)10g，将之研细加入甘油适量，研匀后加入已熔化的甘油明胶，研磨均匀，倾入已涂润滑剂的模型中，制得栓剂50颗实施例90：膜剂用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例57化合物为例)10g，将聚乙烯醇、药用甘油、水等搅拌膨胀后加热溶解，80目筛网过滤，再将实施例18化合物加入到滤液中搅拌溶解，涂膜机制膜100片。实施例91：滴丸剂用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例67化合物为例)10g，与明胶等基质50g加热熔化混匀后，滴入低温液体石蜡中，共制得滴丸1000丸。实施例92：外用搽剂用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例68化合物为例)10g，按照常规药剂学方法与乳化剂等辅料2.5g混合研磨，再加蒸馏水至200ml制得。实施例93：软膏剂用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例75化合物为例)10g，研细后与凡士林等油性基质500g研匀制得。尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围。当前第1页12