本发明属于医药技术领域，具体涉及一种头孢妥仑匹酯的精制方法。
背景技术：
头孢妥仑匹酯是日本明治制果株式会社研制的第四代头孢菌素，已于2000年9月在我国取得进口许可证。头孢妥仑匹酯为头孢妥仑的前药，口服后在胃肠道吸收时经肠管壁脱酯酶脱酯分解为体内活性体头孢妥仑而显示抗菌活性。头孢妥仑是对革兰阳性菌及阴性菌有着广泛抗菌谱的新一代口服头孢菌素。
比较其他同类制剂，头孢妥仑匹酯对肺炎球菌和流感嗜咀杆菌有着十分优异的抗菌力，并且对各种耐药菌株也显示了较强的抗菌活性，因此，认为头孢妥仑匹酯可以成为今后呼吸道系统感染症治疗的有效抗菌药之一，因此具有良好的市场前景。
头孢妥仑匹酯的制备方法见于WO2005016936和US4839350，在诸多路线中，都包含式(1)与式(2)经过酯化得到式(3)头孢妥仑匹酯粗品，反应方程式如下：
针对式(3)化合物后处理的方法，专利WO2005016936采用溶媒析晶法得到式(3)粗品，但该法得到的头孢妥仑匹酯粗品纯度较低(96.8％)，且头孢妥仑匹酯E异构体杂质含量较高(0.78％)，不符合该品种USP原料药标准。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种头孢妥仑匹酯的精制方法，具有操作简单、精制效率高的优点，适合于大规模工业生产。
本发明所述的头孢妥仑匹酯的精制方法是头孢妥仑匹酯粗品依次经过溶解、萃取、浓缩析晶和打浆，最终得到头孢妥仑匹酯纯品。
所述的溶解中所用溶剂为二甲基亚砜、甲醇、二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，优选N,N-二甲基甲酰胺，且溶解量优选4V/W。
所述的萃取中所用溶剂为乙酸乙酯-纯化水、二氯甲烷-纯化水、甲基叔丁基醚-纯化水或正庚烷-纯化水中的一种，优选乙酸乙酯-纯化水。
所述的浓缩析晶中溶剂浓缩至剩余体积为总体积的1/6-1/2，优选为总体积的1/4。
所述的析晶温度为20-60℃，优选为30-40℃。
所述的打浆中所用溶剂为丙酮、乙腈、甲基叔丁基醚、乙醇或二氯甲烷中的一种，优选乙醇。
所述的打浆温度为50-60℃。
本发明所述的头孢妥仑匹酯的精制方法具体是将头孢妥仑匹酯粗品全溶于4V/W有机溶剂中，加入有机溶剂-纯化水，萃取，将有机相于30-40℃减压浓缩至1/4V，搅拌析晶1-3小时；抽滤，滤饼中加入有机溶剂，于50-60℃搅拌15-30分钟，抽滤，减压烘干。
本发明所述的头孢妥仑匹酯的精制方法，具体包括以下步骤：
步骤一：将式(1)化合物与式(2)化合物经过酯化得到式(3)头孢妥仑匹酯粗品，在这一反应过程中会生成一系列包括头孢妥仑匹酯在内的工艺杂质：
步骤二：将式(3)头孢妥仑匹酯粗品依次经过溶解、萃取、浓缩析晶和打浆最终得到杂质含量较小的头孢妥仑匹酯纯品。其纯度大于98％，总杂含量小于2.0％，达到API原料药标准。
步骤一中，将式(1)化合物溶于有机溶剂，加入式(2)化合物，低温反应1-2小时，得式(3)粗品。
优选的，步骤一中，将式(1)化合物溶于5-10倍量的二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺，加入1-2倍量的式(2)化合物，低温反应2小时后，加入乙酸乙酯，有机层用水洗，浓缩析晶，得式(3)粗品。
步骤二中，将式(3)头孢妥仑匹酯粗品全溶于4V/W有机溶剂中，加入有机溶剂-纯化水，萃取，将有机相于30-40℃减压浓缩至1/4V，搅拌析晶1-3小时；抽滤，滤饼中加入有机溶剂，于50-60℃搅拌15-30分钟，抽滤，减压烘干。
优选的，步骤二中，将式(3)头孢妥仑匹酯粗品全溶于4V/W N,N-二甲基甲酰胺中，加入乙酸乙酯-纯化水，萃取，将乙酸乙酯相于30-40℃减压浓缩至1/4V，搅拌析晶1-3小时；抽滤，滤饼中加入乙醇，于50-60℃搅拌15-30分钟，抽滤，减压烘干。
本发明与现有技术相比，具有如下有益效果：
本发明克服现有精制工艺中存在的头孢妥仑匹酯粗品纯化效果差、二聚体含量高的现状，具有操作简单、精制效率高的优点，适合于大规模工业生产。
附图说明
图1是头孢妥仑匹酯的结构式。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
(1)头孢妥仑匹酯粗品的合成
将100g化合物(1)溶于1L二甲基亚砜，降温至0℃，滴加化合物(2)，控温反应1小时，加入500mL乙酸乙酯和300mL纯化水，分液，有机相于40℃条件下浓缩析晶得化合物(3)粗品。
(2)头孢妥仑匹酯粗品的精制
将头孢妥仑匹酯粗品全溶于4V/W二甲基亚砜中，加入乙酸乙酯-纯化水，萃取，将乙酸乙酯相于40℃减压浓缩至1/4V，搅拌析晶3小时；抽滤，滤饼中加入乙醇，于60℃搅拌30分钟，抽滤，减压烘干，得淡黄色粉末，即头孢妥仑匹酯成品，纯度：99.2％(加校正因子的主成分自身对照法)。头孢妥仑匹酯核磁共振氢谱见表1。
表1头孢妥仑匹酯核磁共振氢谱
实施例2
(1)头孢妥仑匹酯粗品的合成
将500g化合物(1)溶于2L N,N-二甲基甲酰胺，降温至-10℃，滴加化合物(2)，控温反应2小时，加入1L乙酸乙酯和1L纯化水，分液，有机相于50℃条件下浓缩析晶得化合物(3)粗品。
(2)头孢妥仑匹酯粗品的精制
将头孢妥仑匹酯粗品全溶于4V/W N,N-二甲基甲酰胺中，加入乙酸乙酯-纯化水，萃取，将乙酸乙酯相于30℃减压浓缩至1/4V，搅拌析晶2小时；抽滤，滤饼中加入乙醇，于60℃搅拌20分钟，抽滤，减压烘干，得淡黄色粉末，即头孢妥仑匹酯成品，纯度：98.2％(加校正因子的主成分自身对照法)。
实施例3
(1)头孢妥仑匹酯粗品的合成同实施例1。
(2)头孢妥仑匹酯粗品的精制
将式(3)头孢妥仑匹酯粗品全溶于4V/W N,N-二甲基甲酰胺中，加入乙酸乙酯-纯化水，萃取，将乙酸乙酯相于40℃减压浓缩至1/2V，搅拌析晶2小时；抽滤，滤饼中加入乙醇，于室温搅拌30分钟，抽滤，减压烘干，得淡黄色粉末，即头孢妥仑匹酯成品，纯度：97.3％(加校正因子的主成分自身对照法)。
实施例4
(1)头孢妥仑匹酯粗品的合成同实施例2。
(2)头孢妥仑匹酯粗品的精制
将式(3)头孢妥仑匹酯粗品全溶于4V/W二甲基亚砜中，加入乙酸乙酯-纯化水，萃取，将乙酸乙酯相于40℃减压浓缩至1/3V，搅拌析晶2小时；抽滤，滤饼中加入95％乙醇，于55℃搅拌20分钟，抽滤，减压烘干，得淡黄色粉末，即头孢妥仑匹酯成品，纯度：98.8％(加校正因子的主成分自身对照法)。
实施例5
(1)头孢妥仑匹酯粗品的合成同实施例1。
(2)头孢妥仑匹酯粗品的精制
将式(3)头孢妥仑匹酯粗品全溶于4V/W N,N-二甲基甲酰胺中，加入乙酸乙酯-纯化水，萃取，将乙酸乙酯相于30℃减压浓缩至1/6V，搅拌析晶2小时；抽滤，滤饼中加入85％乙醇，于50℃搅拌20分钟，抽滤，减压烘干，得淡黄色粉末，即头孢妥仑匹酯成品，纯度：94.2％(加校正因子的主成分自身对照法)。
HPLC检测条件
色谱柱：C18柱(柱长150mm，内径4.6mm，填充物粒径为5μm，YMC Pack ODS-AM色谱柱适用)
检测器：紫外检测器
检测波长：254nm
柱温：25℃
进样量：20μl
流动相A：2.8g/L磷酸二氢钠溶液(取磷酸二氢钠2.8g，加水溶解并稀释至1000ml，用磷酸调节pH为3.0)
流动相B：乙腈-甲醇(1:1)
流速：适当调整流速，使主峰保留时间约为26分钟
稀释剂：流动相A-流动相B(1:1)
进样体积：10μL
运行时间：70min。