Morusin骨架拼接convolutamydineA骨架类化合物及其制备方法及应用与流程

本发明涉及化学技术领域，尤其是一种Morusin骨架拼接convolutamydine A骨架类化合物及其制备方法及应用。

背景技术：

把具有生物活性天然产物骨架拼接到具有生物活性其他天然产物骨架中在有机化学和医药化学中是极其重要的研究领域。（1）、黄酮骨架类化合物Morusignin L及其桑辛素（Morusignin L I and Morusin II）是从中药桑白皮中分离出来的两种活性成分，在黄酮类领域中占有重要的地位，即具有显著的生物活性（消炎, 利尿、祛痰剂, 和抗B型乙型肝炎活动）。（2）、含Convolutamydine A骨架的生物碱也存在于一些具有生物活性的化合物或者天然产物中, 选择性的代表性例子包括: Convolutamydine A III, 抗惊厥成分 IV-VI, 抗衰老性疾病成分 VII。鉴于Morusin骨架化合物和Convolutamydine A骨架化合物具有多重生物活性。因此，把Morusin骨架化合物拼接到Convolutamydine A骨架，合成一系列新的潜在多活性骨架的化合物，可以为生物活性筛选提供化合物源，对多靶点多用途药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值 (如附图7和附图8所示)。

特别强调的是，本发明所合成的Morusin骨架拼接convolutamydine A骨架类化合物，也是一种既含有黄酮类骨架，也还有氧化吲哚生物碱骨架化合物。在自然界中，黄酮和氧化吲哚生物碱都属于极其丰富的两大天然产物库，但是自然界和人工合成的化合物中，没有一例含有此两大天然产物黄酮类骨架和氧化吲哚生物碱骨架的拼接产物。因此，本发明合成一系列新的潜在多活性骨架的Morusin骨架拼接convolutamydine A骨架类化合物，可以为生物活性筛选提供化合物源，对多靶点多用途药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值。

技术实现要素：

本发明的目的是：提供一种Morusin骨架拼接convolutamydine A骨架类化合物及其制备方法与应用，它是一类重要的医药中间体类似物和药物分子类似物，对多靶点多用途药物筛选和制药行业具有重要的应用价值，且其合成方法非常经济简便。

本发明是这样实现的：Morusin骨架拼接convolutamydine A骨架类化合物，该化合物具有如下通式（Ⅰ）的结构：

式中，R¹为烷基、烷氧基、卤素或氢；R²为烷基、芳基或氢；R³为烷基、卤素或氢。

Morusin骨架拼接convolutamydine A骨架类化合物的制备方法，将各种取代的含Morusin骨架的丁酮及各种取代的靛红按摩尔比为3:4的比例在极性溶剂中，加温条件下反应，进行Aldol加成反应，获得Morusin骨架拼接convolutamydine A骨架类化合物。

所述的极性溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈、四氢呋喃、乙醚、DMSO或DMF。

各种取代的含Morusin骨架的丁酮与各种取代的靛红在极性溶剂中反应温度为40-100℃，反应时间为5-20小时。

所述的Morusin骨架拼接convolutamydine A骨架类化合物在制备防治肿瘤疾病药物的应用。

本发明的反应原理如下：

通过采用上述技术方案，以各种取代的各种取代的含Morusin骨架的丁酮，各种取代的靛红、按摩尔比为3:4的比例，在乙醇中反应温度为40 ℃，反应时间为15小时，进行Aldol加成反应，获得Morusin骨架拼接convolutamydine A骨架类化合物。该类骨架包含多重生物活性的Morusin骨架和convolutamydine A骨架，可以为生物活性筛选提供化合物源，对多靶点多用途药的筛选和制药行业具有重要的应用价值。本发明操作简单易行，原料合成便宜易得，可以在各种极性有机溶剂中进行，也具有较好的空气稳定性，适用性广，对于各种取代基都有很好的兼容性。

附图说明

附图1及附图2为本发明的实施例1的化合物3a谱图数据；

附图3及附图4为本发明的实施例1的化合物3b谱图数据；

附图5及附图6为本发明的实施例1的化合物3c谱图数据。

附图7和附图8为本发明的流程图。

具体实施方式

本发明的实施例1：在反应管中依次加入117.0 mg含Morusin骨架的丁酮(0.30 mmol)，89.2 mg N -苯基靛红 (0.40 mmol)，11.0 mg 二乙胺(50 mmol%)和2.0 ml乙醇溶液，40 ^oC下反应15 h，TLC检测反应完毕后，旋干乙醇，直接上样经柱层析（洗脱剂：V （石油醚）：V （乙酸乙酯）= 3:1）纯化得128.7 mg化合物3a，淡黄色固体，熔点：80.2­-80.5 ^oC；产率70%。核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 1.46 (s, 6H), 2.72-2.77 (m, 4H), 3.08 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.03-7.07 (m, 1H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.36-7.53 (m, 13H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ : 19.5, 28.2, 42.5, 48.7, 74.3, 77.9, 94.7, 109.8, 115.5, 123.5, 124.0, 126.5, 128.1, 128.2, 128.5, 128.7, 129.6, 129.9, 130.6, 143.7, 156.2, 157.0, 159.5, 162.6, 175.8, 182.3, 207.9; HRMS (ESI-TOF) m/z: Calcd. for C₃₈H₃₁NNaO₇ [M+Na]⁺: 636.1998; Found: 636.1997.

化合物3b-3w的制备方法同化合物3a，投料比与化合物3a相同，可得到化合物3b-3w，反应产率见表1和表2，但需强调的是本发明的化合物不限于表1和表2所表示的内容。

表1为一种Morusin骨架拼接convolutamydine A骨架类化合物的化学结构

表2为一种Morusin骨架拼接convolutamydine A骨架类化合物的化学结构

本实施例制备化合物3b: 黄色固体，熔点：75.6-76.2 ^oC，产率62%; 核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ : 1.46 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.62-2.66 (m, 2H), 2.76-2.79 (m, 2H), 2.93 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.80-4.90 (m, 2H), 5.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.18-7.29 (m, 8H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.50-7.52 (m, 1H), 13.0 (br s, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ : 19.8, 21.0, 28.3, 42.1, 43.8, 47.8, 74.5, 78.0, 94.8, 105.5, 109.4, 115.5, 120.3, 124.6, 124.8, 127.2, 127.6, 128.2, 128.8, 129.6, 130.1, 130.6, 132.8, 135.5, 140.1, 156.3, 157.3, 157.4, 158.5, 159.7, 160.5, 176.2, 182.0; HRMS (ESI-TOF) m/z: Calcd. for C₄₀H₃₄FNNaO₇ [M+Na]⁺: 682.2217; Found: 682.2221.

本实施例制备化合物3c: 黄色固体，熔点：80.9-81.4 ^oC，产率74%; 核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ : 1.45 (s, 6H), 2.57-2.61 (m, 2H), 2.76-2.79 (m, 2H), 2.98 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.80-4.90 (m, 2H), 5.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18-7.31 (m, 9H), 7.41-7.45 (m, 2H), 7.50-7.52 (m, 1H), 13.0 (br s, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ : 19.7, 28.2, 41.8, 43.9, 47.9, 74.1, 78.0, 94.8, 104.9, 111.1, 115.4, 115.8, 120.2, 127.1, 127.3, 127.8, 128.1, 128.9, 131.7, 132.6, 134.9, 156.3, 157.2, 157.4, 158.4, 159.6, 160.4, 175.8, 181.9, 208.1; HRMS (ESI-TOF) m/z: Calcd. for C₃₉H₃₁BrFNNaO₇ [M+Na]⁺: 746.1166; Found: 746.1169.

本实施例制备化合物3d: 黄色固体，熔点：87.4-88.5 ^oC，产率76%; 核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ : 1.50 (s, 6H), 2.59-2.66 (m, 2H), 2.80-2.83 (m, 2H), 3.03 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.85-4.95 (m, 2H), 5.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.62 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16-7.17 (m, 1H), 7.18-7.19 (m, 1H), 7.20-7.36 (m, 8H), 7.44-7.47 (m, 1H), 7.55-7.56 (m, 1H), 130.0 (br s, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ : 19.7, 28.2, 41.8, 43.9, 47.9, 74.2, 78.0, 94.8, 105.4, 110.6, 115.4, 124.6, 127.1, 127.8, 128.2, 128.6, 128.9, 129.7, 131.3, 134.9, 141.1, 156.3, 157.2, 157.4, 158.4, 159.7, 160.4, 176.0, 181.9, 208.1; HRMS (ESI-TOF) m/z: Calcd. for C₃₉H₃₁ClFNNaO₇ [M+Na]⁺: 702.1671; Found: 702.1670.

本实施例制备化合物3e: 黄色固体，熔点：78.7-79.1 ^oC，产率85%; 核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ : 1.46 (s, 6H), 2.46-2.53 (m, 2H), 2.69 (s, 2H), 3.06 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.71-6.73 (m, 1H), 6.76-6.78 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.19-7.21 (m, 1H), 7.29-7.53 (m, 11H), 13.0 (br s, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ : 19.7, 28.2, 41.8, 48.8, 74.2, 78.0, 94.7, 109.8, 115.4, 120.2, 123.5, 124.0, 126.5, 128.1, 128.2, 129.2, 129.6, 129.8, 134.0, 143.7, 156.3, 157.2, 157.4, 158.4, 159.6, 160.4, 175.7, 181.9, 207.8; HRMS (ESI-TOF) m/z: Calcd. for C₃₈H₃₀FNNaO₇ [M+Na]⁺: 654.1904; Found: 654.1904.

本实施例制备化合物3f: 黄色固体，熔点：94.2-94.8 ^oC，产率65%; 核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 1.46 (s, 6H), 2.48-2.56 (m, 2H), 2.69-2.72 (m, 2H), 2.93 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.81-4.92 (m, 2H), 5.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.66-6.73 (m, 2H), 6.96-6.99 (m, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.24-7.42 (m, 10H), 7.68-7.70 (m, 1H), 13.0 (br s, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ : 19.4, 28.3, 42.0, 43.8, 47.9, 74.3, 78.0, 94.8, 109.6, 115.4, 123.1, 127.2, 127.6, 127.7, 128.1, 128.8, 129.9, 130.6, 131.8, 133.3, 142.6, 156.3, 157.2, 159.7, 161.4, 176.2, 182.1, 208.4; HRMS (ESI-TOF) m/z: Calcd. for C₃₉H₃₂BrNNaO₇ [M+Na]⁺: 728.1260; Found: 728.1262.

本实施例制备化合物3g: 黄色固体，熔点：80.2­-80.9 ^oC，产率63%; 核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ : 1.46 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.49-2.57 (m, 2H), 2.70-2.73 (m, 2H), 2.92 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.79-4.90 (m, 2H), 5.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.54 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.24-7.43 (m, 9H), 7.69 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 13.0 (br s, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ : 19.4, 21.0, 28.3, 42.0, 43.8, 47.9, 74.4, 78.0, 94.8, 105.5, 109.4, 115.4, 122.6, 124.7, 127.2, 127.6, 127.7, 128.1, 128.8, 130.1, 130.6, 131.8, 132.8, 133.3, 156.3, 157.2, 159.7, 161.4, 176.2, 182.1, 208.4; HRMS (ESI-TOF) m/z: Calcd. for C₄₀H₃₄BrNNaO₇ [M+Na]⁺: 742.1416; Found: 742.1419.

本实施例制备化合物3h: 黄色固体，熔点：95.4-96.3 ^oC，产率70%; 核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ : 1.46 (s, 6H), 2.51-2.56 (m, 2H), 2.70-2.74 (m, 2H), 2.96 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.79-4.89 (m, 2H), 5.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.26-7.45 (m, 11H), 7.70 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 12.9 (br s, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ : 19.4, 28.3, 41.8, 43.9, 47.9, 74.1, 78.0, 94.8, 111.1, 115.4, 115.9, 119.4, 127.1, 127.4, 127.7, 127.8, 128.1, 128.9, 130.6, 131.9, 132.7, 133.3, 156.3, 157.2, 159.7, 161.4, 175.8, 182.1, 208.0; HRMS (ESI-TOF) m/z: Calcd. for C₃₉H₃₁Br₂NNaO₇ [M+Na]⁺: 806.0365; Found: 806.0365.

本实施例制备化合物3i: 黄色固体，熔点：90.5­-90.7 ^oC，产率70%; 核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ : 1.46 (s, 6H), 2.46-2.51 (m, 2H), 2.65-2.69 (m, 2H), 2.90 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 5.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91-6.94 (m, 1H), 7.17-7.21 (m, 2H), 7.32-7.34 (m, 2H), 7.39-7.45 (m, 2H), 7.69-7.71 (m, 1H), 12.9 (br s, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ : 19.4, 28.3, 41.9, 48.1, 73.6, 78.1, 94.8, 105.1, 105.5, 115.4, 119.3, 122.3, 122.6, 124.0, 127.7, 128.2, 130.6, 131.9, 132.2, 133.3, 156.2, 157.2, 159.7, 161.5, 176.5, 182.1, 208.0; HRMS (ESI-TOF) m/z: Calcd. for C₃₃H₂₇BrClNNaO₇ [M+Na]⁺: 686.0557; Found: 686.0554.

本实施例制备化合物3j: 黄色固体，熔点：89.7-90.0 ^oC，产率62%; 核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ : 1.46 (s, 6H), 2.45-2.52 (m, 2H), 2.65-2.69 (m, 2H), 2.88 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 5.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.00-7.03 (m, 1H), 7.26-7.44 (m, 5H), 7.70 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 13.0 (br s, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ : 19.4, 26.2, 28.3, 41.9, 47.9, 74.2, 78.0, 94.8, 108.5, 115.4, 119.4, 123.1, 123.9, 127.7, 128.1, 129.9, 130.6, 131.8, 133.3, 143.4, 156.2, 157.1, 159.7, 161.4, 176.1, 182.1, 208.3; HRMS (ESI-TOF) m/z: Calcd. for C₃₃H₂₈BrNNaO₇ [M+Na]⁺: 652.0947; Found: 652.0949.

本实施例制备化合物3k: 黄色固体，熔点：75.1­-75.4 ^oC，产率80%; 核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ : 1.46 (s, 6H), 2.46-2.53 (m, 2H), 2.69 (s, 2H), 3.07 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.71-6.78 (m, 2H), 7.04-7.06 (m, 1H), 7.19-7.21 (m, 1H), 7.26-7.53 (m, 11H), 13.0 (br s, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ : 19.5, 28.3, 41.8, 48.9, 74.2, 78.0, 94.8, 109.8, 115.4, 123.5, 124.0, 126.5, 127.1, 128.2, 128.3, 129.6, 129.9, 130.1, 131.7, 143.8, 156.3, 157.2, 159.7, 160.2, 175.8, 182.1, 207.7; HRMS (ESI-TOF) m/z: Calcd. for C₃₈H₃₀BrNNaO₇ [M+Na]⁺: 714.1103; Found: 714.1105.

本实施例制备化合物3l: 黄色固体，熔点：73.1-74.2 ^oC，产率74%; 核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ : 1.44 (s, 6H), 2.40-2.46 (m, 2H), 2.63-2.67 (m, 2H), 2.95 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.97 (br s, 1 H ), 5.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72-6.74 (m, 1H), 6.82-6.86 (m, 1H), 6.97-6.99 (m, 1H), 7.31-7.41 (m, 3H), 7.65 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 12.9 (br s, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ : 19.2, 28.3, 41.7, 48.2, 74.6, 78.0, 94.8, 105.0, 105.4, 115.3, 119.3, 122.5, 127.7, 128.1, 130.5, 131.5, 131.8, 133.2, 133.3, 136.7, 156.1, 157.1, 158.1, 159.6, 160.0, 161.4, 178.9, 182.0, 207.6; HRMS (ESI-TOF) m/z: C₃₂H₂₅BrFNNaO₇ [M+Na]⁺: 656.0696; Found: 656.0694.

本实施例制备化合物3m: 黄色固体，熔点：74.7­-77.1 ^oC，产率69%; 核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ : 1.46 (s, 6H), 2.49-2.56 (m, 2H), 2.69-2.71 (m, 2H), 2.94 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.81-4.92 (m, 2H), 5.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.66-6.73 (m, 2H), 6.98-7.00 (m, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.25-7.42 (m, 10 H), 7.69 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 13.0 (br s, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ : 19.4, 28.3, 41.9, 43.8, 48.0, 74.2, 78.0, 94.7, 123.9, 126.9, 127.1, 127.2, 127.3, 127.6, 128.6, 128.7, 128.8, 129.8, 129.9, 130.1, 130.3, 131.6, 156.2, 157.2, 159.6, 160.2, 176.3, 182.0, 208.2; HRMS (ESI-TOF) m/z: C₃₉H₃₂ClNNaO₇ [M+Na]⁺: 684.1765; Found: 684.1767.

本实施例制备化合物3n: 黄色固体，熔点：80.7­-82.4 ^oC，产率65%; 核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ : 1.46 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.55-2.67 (m, 2H), 2.76-2.79 (m, 2H), 2.92 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.80-4.90 (m, 2H), 5.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.14-7.29 (m, 9H), 7.39-7.41 (m, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 12.99 (br s, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ : 19.4, 21.0, 28.3, 41.9, 43.8, 47.9, 74.3, 78.0, 94.8, 109.4, 115.4, 127.1, 127.2, 127.3, 127.5, 128.1, 128.7, 130.0, 130.1, 130.5, 131.7, 132.8, 135.4, 156.2, 157.2, 159.6, 160.2, 176.3, 182.0, 208.2; HRMS (ESI-TOF) m/z: C₄₀H₃₄ClNNaO₇ [M+Na]⁺: 698.1921; Found: 698.1924.

本实施例制备化合物3o: 黄色固体，熔点：88.7-89.4 ^oC，产率74%; 核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ : 1.46 (s, 6H), 2.50-2.56 (m, 2H), 2.70-2.74 (m, 2H), 2.96 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.79-4.89 (m, 2H), 5.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.52 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.26-7.44 (m, 11H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 13.0 (br s, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ : 19.4, 28.3, 41.8, 43.9, 47.9, 74.1, 78.0, 94.8, 111.1, 115.4, 115.8, 127.1, 127.2, 127.3, 127.8, 128.9, 129.0, 130.1, 130.5, 131.8, 132.6, 134.9, 156.3, 157.2, 159.7, 160.2, 175.8, 182.0, 207.9; HRMS (ESI-TOF) m/z: C₃₉H₃₁BrClNNaO₇ [M+Na]⁺: 762.0870; Found: 762.0868.

本实施例制备化合物3p: 黄色固体，熔点：83.8-84.2 ^oC，产率73%; 核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ : 1.46 (s, 6H), 2.49-2.57 (m, 2H), 2.70-2.72 (m, 2H), 2.94 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.80-4.90 (m, 2H), 5.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12-7.13 (m, 1H), 7.14-7.31 (m, 10H), 7.52 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 12.9 (br s, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 19.4, 28.3, 41.9, 43.9, 47.8, 74.2, 78.0, 94.9, 110.7, 115.4, 124.6, 127.1, 127.8, 128.2, 128.6, 128.9, 129.7, 130.2, 130.5, 131.3, 131.8, 134.9, 156.3, 157.2, 159.7, 160.2, 175.8, 182.0, 208.1; HRMS (ESI-TOF) m/z: C₃₉H₃₁Cl₂NNaO₇ [M+Na]⁺: 718.1375; Found: 718.1375.

本实施例制备化合物3q: 黄色固体，熔点：87.4­-88.9 ^oC，产率75%; 核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 1.38 (s, 6H), 2.41-2.48 (m, 2H), 2.62-2.65 (m, 2H), 2.87 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.72-4.83 (m, 2H), 5.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.48-6.50 (m, 1H), 6.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.76-6.80 (m, 1H), 6.98-7.00 (m, 1H), 7.18-7.45 (m, 10H), 12.9 (br s, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 19.4, 28.3, 41.9, 44.0, 48.0, 74.3, 78.0, 94.8, 105.0, 115.4, 119.7, 127.1, 127.7, 128.2, 128.9, 130.1, 130.5, 131.4, 131.7, 133.2, 135.0, 156.2, 157.2, 158.4, 159.7, 160.2, 160.3, 176.2, 182.0, 208.0; HRMS (ESI-TOF) m/z: C₃₉H₃₁ClFNNaO₇ [M+Na]⁺: 702.1671; Found: 702.1674.

本实施例制备化合物3r: 黄色固体，熔点：84.8­-85.0 ^oC，产率71%; 核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 1.46 (s, 6H), 2.46-2.50 (m, 2H), 2.64-2.68 (m, 2H), 2.93 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 5.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.90-6.93 (m, 1H), 7.16-7.20 (m, 3H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.45-7.52 (m, 2H), 12.9 (br s, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 19.1, 28.3, 30.5, 41.8, 48.3, 73.5, 78.0, 94.8, 105.0, 105.4, 115.4, 115.9, 122.3, 123.9, 127.1, 128.2, 130.1, 130.6, 131.7, 132.2, 132.3, 156.2, 157.2, 159.7, 160.2, 176.6, 182.0, 207.8; HRMS (ESI-TOF) m/z: C₃₃H₂₇Cl₂NNaO₇ [M+Na]⁺: 642.1062; Found: 642.1067.

本实施例制备化合物3s: 黄色固体，熔点：80.3-81.5 ^oC，产率74%; 核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ : 1.46 (s, 6H), 2.46-2.51 (m, 2H), 2.66-2.68 (m, 2H), 2.91 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 5.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91-6.94 (m, 1H), 7.16-7.20 (m, 4H), 7.39-7.45 (m, 2H), 7.70 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 12.9 (br s, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ : 19.4, 26.4, 28.3, 41.8, 47.8, 74.0, 78.0, 94.8, 110.0, 115.4, 115.7, 127.1, 127.3, 128.2, 128.6, 130.2, 130.5, 131.8, 132.7, 142.5, 156.2, 157.2, 159.7, 160.2, 175.6, 182.0, 208.1; HRMS (ESI-TOF) m/z: C₃₃H₂₇BrClNNaO₇ [M+Na]⁺: 686.0557; Found: 686.0557.

本实施例制备化合物3t: 黄色固体，熔点：87.9-88.3 ^oC，产率80%; 核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ : 1.46 (s, 6H), 2.46-2.53 (m, 2H), 2.69 (s, 2H), 3.06 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.71-6.78 (m, 2H), 7.03-7.06 (m, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.33-7.53 (m, 11H), 13.0 (br s, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ : 19.5, 28.3, 41.8, 48.9, 74.2, 78.0, 94.8, 109.8, 115.4, 123.5, 124.0, 126.5, 127.1, 128.2, 128.3, 129.6, 129.9, 130.1, 131.7, 143.8, 156.3, 157.2, 159.7, 160.2, 175.8, 182.1, 207.7; HRMS (ESI-TOF) m/z: C₃₈H₃₀ClNNaO₇ [M+Na]⁺: 670.1608; Found: 670.1610.

本实施例制备化合物3u: 黄色固体，熔点：78.9­-79.7 ^oC，产率64%; 核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 1.32 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.42-2.45 (m, 2H), 2.55-2.58 (m, 2H), 3.13 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 6.53-6.56 (m, 2H), 6.88-6.91 (m, 1H), 7.04-7.08 (m, 1H), 7.11 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.33-7.37 (m, 3H), 7.43-7.46 (m, 2H); ¹³C NMR (CD₃OD, 100 MHz) δ : 21.5, 28.6, 42.7, 51.1, 66.7, 74.5, 79.1, 95.6, 110.5, 116.2, 119.1, 124.4, 124.7, 128.1, 129.4, 129.5, 129.7, 130.3, 130.7, 131.0, 135.9, 142.2, 157.1, 158.3, 160.8, 164.3, 178.8, 183.5, 207.8; HRMS (ESI-TOF) m/z: C₃₉H₃₃NNaO₇ [M+Na]⁺: 650.2155; Found: 650.2158.

本实施例制备化合物3v: 黄色固体，熔点：100.4-100.8 ^oC，产率62%; 核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ : 1.46 (s, 6H), 2.46-2.52 (m, 2H), 2.68-2.71 (m, 2H), 2.89-2.93 (m, 1H), 3.09-3.21 (m, 4H), 5.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.86-6.72 (m, 2H), 7.31-7.33 (m, 1H), 7.39-7.44 (m, 4H), 7.55 (s, 1H), 12.9 (br s, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ : 19.4, 26.4, 28.3, 41.7, 47.9, 74.0, 78.1, 94.8, 105.0, 105.5, 110.0, 115.4, 115.8, 120.0, 127.3, 127.6, 128.2, 130.1, 131.5, 132.8, 134.3, 137.3, 156.2, 157.2, 159.1, 159.8, 175.6, 181.9, 207.9; HRMS (ESI-TOF) m/z: C₃₃H₂₆BrCl₂NNaO₇ [M+Na]⁺: 720.0167; Found: 720.0167.

本实施例制备化合物3w: 黄色固体，熔点：73.2­-74.1 ^oC，产率60%; 核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ : 13.01 (s, 1H), 7.60 – 7.53 (m, 1H), 7.50 – 7.43 (m, 1H), 7.36 – 7.25 (m, 8H), 7.20 – 7.16 (m, 1H), 6.79 – 6.59 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 5.70 – 5.60 (m, 1H), 4.97 – 4.83 (m, 2H), 3.31 – 3.02 (m, 2H), 2.92 – 2.79 (m, 2H), 2.71 – 2.50 (m, 2H), 2.09 (s, 1H), 1.50 (s, 6H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 207.88, 182.38, 176.35, 162.73, 159.22, 158.00, 156.21, 134.87, 132.83, 131.42, 131.02, 129.57, 129.44, 128.81, 128.78, 127.87, 127.70, 127.67, 127.14, 127.10, 127.05, 124.46, 119.64, 115.52, 110.58, 105.28, 104.96, 98.75, 98.32, 94.69, 65.57, 55.57, 47.35, 44.91, 44.03, 29.48, 28.21, 19.11; HRMS (ESI-TOF) m/z: C₄₁H₃₆ClNNaO₉ [M+Na]⁺: 744.1976; Found: 744.1974.

本发明的式（1）化合物具有重要的生物活性，体外对人前列腺（PC-3）以及人白血病细胞（K562）共二株肿瘤细胞的细胞毒性试验表明：此类式（1）所示的结构的Morusin骨架拼接convolutamydine A骨架类化合物对肿瘤细胞生长具有抑制作用，有可能发展成为新的防治肿瘤药物。

药理实施例1：化合物3b-3w (不包含 3l)对K562细胞的细胞毒性

K562（人慢性髓系白血病细胞）用DMEM培养基培养，培养基中含10%的胎牛血清，100 U/mL的青霉素和100U/mL链霉素。细胞以每孔4000个细胞的浓度加入到96孔中，在37℃含5% CO₂潮湿空气的培养箱中培养24小时。

细胞存活率的测定用改良MTT法。细胞经过24小时的孵育后，分别将新配的化合物3b-3w (不包含 3l)的二甲基亚砜溶液以浓度梯度加入到各孔中，使孔中化合物最终浓度分别为3 μmol/L, 6 μmol/L, 13 μmol/L, 25 μmol/L 和 50 μmol/L。48小时后，每孔加入10 μL MTT （5 mg/mL) 的磷酸盐缓冲液，再继续在37 ^oC 培养4小时后，离心5分钟除去未转化的MTT，每孔中加入150 μL 二甲基亚砜。以溶解还原的MTT 晶体甲臜（formazan），用酶标仪在490 nm波长测定OD值。其中化合物3b-3w (不包含 3l)对K562细胞半抑制浓度IC₅₀由spss软件(19版本)分析得到。化合物3a对K562肿瘤细胞的IC₅₀为21.0 μmol/L；化合物3b对K562肿瘤细胞的IC₅₀为13.7 μmol/L；化合物3c对K562肿瘤细胞的IC₅₀为13.5 μmol/L；化合物3d对K562肿瘤细胞的IC₅₀为15.7 μmol/L；化合物3e对K562肿瘤细胞的IC₅₀为17.4 μmol/L；化合物3f对K562肿瘤细胞的IC₅₀为7.9 μmol/L；化合物3g对K562肿瘤细胞的IC₅₀为9.4 μmol/L；化合物3h对K562肿瘤细胞的IC₅₀为5.7 μmol/L；化合物3i对K562肿瘤细胞的IC₅₀为20.7 μmol/L；化合物3j对K562肿瘤细胞的IC₅₀为13.2 μmol/L；化合物3k对K562肿瘤细胞的IC₅₀为12.8 μmol/L；化合物3m对K562肿瘤细胞的IC₅₀为7.4 μmol/L；化合物3n对K562肿瘤细胞的IC₅₀为6.2 μmol/L；化合物3o对K562肿瘤细胞的IC₅₀为5.3 μmol/L；化合物3p对K562肿瘤细胞的IC₅₀为13.9 μmol/L；化合物3q对K562肿瘤细胞的IC₅₀为14.7 μmol/L；化合物3r对K562肿瘤细胞的IC₅₀为13.7 μmol/L；化合物3s对K562肿瘤细胞的IC₅₀为10.4 μmol/L；化合物3t对K562肿瘤细胞的IC₅₀为8.3 μmol/L；化合物3u对K562肿瘤细胞的IC₅₀为21.4 μmol/L；化合物3v对K562肿瘤细胞的IC₅₀为17.5 μmol/L；化合物3w对K562肿瘤细胞的IC₅₀为4.5 μmol/L；而阳性对照顺铂对K562肿瘤细胞的IC₅₀为24.5 μmol/L。

实验结论：K562细胞是测试化合物对肿瘤细胞的细胞毒性的有效工具和评价指标。本实验表明此类式（1）所示的Morusin骨架拼接convolutamydine A骨架类化合物3b-3w (不包含 3l)对K562细胞具有较强的细胞毒性，和肿瘤治疗一线用药顺铂同一数量级或活性比顺铂更好，有可能发展成新的具有抗肿瘤作用的药物。

药理实施例2：化合物3b, 3d, 3e, 3j, 3r 和3v对PC-3细胞的细胞毒性

PC-3（人前列腺癌）细胞用RPMI-1640培养基培养，培养基中含10%的胎牛血清，100U/mL 青霉素及100U/mL的链霉素。细胞以每孔5000个细胞的浓度加入到96孔中，在37 ^oC 含5% CO₂潮湿空气的培养箱中培养24小时。

细胞存活率的测定用改良MTT法。细胞经过24小时的孵育后，分别将新配的化合物3b, 3d, 3e, 3j, 3r 和3v的二甲基亚砜溶液以浓度梯度加入到各孔中，使孔中化合物最终浓度分别为3 μmol/L, 6 μmol/L, 13 μmol/L, 25 μmol/L 和 50 μmol/L。48小时后，每孔加入10 μL MTT （5 mg/mL) 的磷酸盐缓冲液，再继续在37 ^oC 培养4小时后，离心5分钟除去未转化的MTT，每孔中加入150 μL 二甲基亚砜。以溶解还原的MTT 晶体甲臜（formazan），用酶标仪在490 nm波长测定OD值。其中化合物3b, 3d, 3e, 3j, 3r 和3v对PC-3细胞半抑制浓度IC₅₀由spss软件(19版本)分析得到。化合物3b对PC-3肿瘤细胞的IC₅₀为22.9 μmol/L；化合物3d对PC-3肿瘤细胞的IC₅₀为24.9 μmol/L；化合物3e对PC-3肿瘤细胞的IC₅₀为15.8 μmol/L；化合物3j对PC-3肿瘤细胞的IC₅₀为15.7 μmol/L；化合物3r对PC-3肿瘤细胞的IC₅₀为19.4 μmol/L；化合物3v对PC-3肿瘤细胞的IC₅₀为9.6 μmol/L；而阳性对照顺铂对PC-3肿瘤细胞的IC₅₀为23.8 μmol/L。

实验结论：PC-3细胞是测试化合物对肿瘤细胞的细胞毒性的有效工具和评价指标。本实验表明此类式（1）所示的Morusin骨架拼接convolutamydine A骨架类化合物3b, 3d, 3e, 3j, 3r 和3v对PC-3细胞具有较强的细胞毒性，和肿瘤治疗一线用药顺铂同一数量级或活性比顺铂更好，有可能发展成新的具有抗肿瘤作用的药物。

从以上药理实施例中我们可以看出这些化合物对这二株肿瘤细胞都显示有一定的细胞毒性。可见这些Morusin骨架拼接convolutamydine A骨架类化合物具有开发成为抗肿瘤药物的潜力，值得继续深入研究下去。