本发明属于有机化学领域，具体涉及一种乳清酸的合成方法。
背景技术：
乳清酸(Orotic Acid)，也叫维生素B13，酮式名称是1,2,3,4-四氢-2,6-二氧-4-嘧啶羧酸，烯醇式名称是2,6-二羟基嘧啶-4-羧酸，作为生物活体嘧啶基核酸生物合成过程中的有效前体，是一种重要的嘧啶衍生物，在生物和药物化学中发挥独特的作用。
乳清酸及其衍生物在医药领域用途广泛，从60年代开始，乳清酸作为一种重要的治疗肝脏疾病的药物，用于治疗黄疸型肝病和一般的肝机能障碍。乳清酸基团参与的药物分子在治疗心肌梗塞，胃溃疡，结核杆菌等方面发挥重要的积极作用。在生命科学方面，乳清酸在嘧啶核苷酸的代谢转化中扮演着重要角色。生物化学家研究了乳清酸磷酸核糖转移酶的表达及其临床意义，发现该种酶在不同癌组织表达的差异，显示出它与氟尿嘧啶治疗癌症的密切关系，对癌症的临床治疗和预后提供了指导，具有一定的应用前景。除此之外，乳清酸在食品、保健品、化妆品和饲料行业等也得到广泛应用。
由于乳清酸用途广泛，因而对其合成及应用研究越来越得到重视，国外对乳清酸及其衍生物的研究于上世纪即已开展，我国对乳清酸的研究起步较晚。随着乳清酸应用研究的不断深入，乳清酸的市场需求会进一步的扩大。
目前国内已经有厂家生产乳清酸，并且已经开始出口，国外也有众多的厂家具有乳清酸生产能力。目前，有关乳清酸的合成方法报道主要有以下几种方案：
1.以马来酸酐，尿素和溴素为基础原料合成乳清酸的方法，首先马来酸酐和尿素在醋酸条件下加成，得到马来酰脲，马来酰脲的烯基和溴素在低温下加成，同时一个溴原子与尿素-NH2的一个氢原子脱去HBr关环得到5-溴-2,6-二氧代-六氢嘧啶-4-羧酸，再进一步在强碱条件下发生消除反应，酸化精制后得到乳清酸。
2.对溴素生成的方法进行了改进，用氯气和溴化钠原位反应代替了溴素。
3.无溴合成路线，以草酸二乙酯为原料，经与乙酸乙酯缩合，合环得到5-乙氧基甲叉乙内酰脲，再经扩环，酸析，精制得到乳清酸。该路线虽然避免了溴残留高的问题，但该工艺存在反应条件复杂，成本高，收率低等缺点，因此该工艺已被工业生产所淘汰。
工艺1和2反应的优点是反应进行比较顺利，收率能够达到70％。但是该工艺方案不足之处在于，生产成本高，三废多，产品中溴残留高，影响了乳清酸的品质，严重限制了产品在高端市场的应用。同时生产中溴素的大量使用严重威胁到工作人员的身体健康，而且溴素本身也比较昂贵，储存运输也存在较大的危险性；工艺3虽然避免了溴残留高的问题，但该工艺存在反应条件复杂，成本高，收率低等缺点，因此该工艺已被工业生产所淘汰。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种合成简单、制备方便、成本低、易用工业化大规模生产的一种乳清酸的合成方法。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：一种乳清酸的合成方法，将底物甘脲和乙二醛在碱性溶剂先缩合，再向反应体系中通入氯气原位反应制得乳清酸，其合成路线如下所示：
进一步地，所述甘脲和乙二醛的摩尔质量比为1:1～2。
进一步地，反应的温度为0～150℃。
进一步地，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钡或氢氧化锂。
进一步地，所述碱与底物的摩尔质量比为1:1～10。
进一步地，所述溶剂为水、醇类、芳香烃类、DMSO、DMF或HMPA中的一种或两种的混合。
进一步地，所述溶剂与甘脲的质量体积比为1:3～20。
进一步地，所述氯气与碱的摩尔质量比为1～2:1。
进一步地，它还包括后处理的步骤，具体操作为：待反应结束后冷却至常温，用酸调节溶液的pH值至0～6，过滤，所得固体为乳清酸粗品；将粗品悬浮于水中，在60～100℃的温度下滴加浓氨水，直至固体完全溶解，再用硫酸或盐酸调至弱酸性，加活性炭趁热过滤，滤液调至强酸性，冷却结晶、过滤干燥后即为精制的乳清酸。
本发明反应产生的氨气可以回收利用，本发明在精制过程中产生的滤液可以用作下次粗品精制的母液。
本发明具有以下优点：本发明提供的一种乳清酸的合成方法，该方法以甘脲和乙二醛、氯气为反应原料，一锅法就能合成乳清酸，且反应条件简单、成本低、收率高、所得产品纯度高，因此，适用于工业化大规模生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的描述，本发明的保护范围不局限于以下所述。
一种乳清酸的合成方法，将底物甘脲和乙二醛在碱性溶剂先缩合，再向反应体系中通入氯气原位反应制得乳清酸，其合成路线如下所示：
实施例1：一种乳清酸的合成方法，将底物甘脲和乙二醛在碱性溶剂中缩合后再通入氯气一锅反应制得乳清酸，待反应结束后冷却至常温，用酸调节溶液的pH值至0，过滤，所得固体为乳清酸粗品；将粗品悬浮于水中，在60℃的温度下滴加浓氨水，直至固体完全溶解，再用硫酸调至弱酸性，加活性炭趁热过滤，滤液调至强酸性，冷却结晶、过滤干燥后即为精制的乳清酸。其中，所述甘脲和乙二醛的摩尔质量比为1:1；反应的温度为0℃，所述碱为氢氧化钠，碱与底物的摩尔质量比为1:1，氯气与碱的摩尔质量比为1:1；所述溶剂为水，所述溶剂与甘脲的质量体积比为1:3。
实施例2：一种乳清酸的合成方法，将底物甘脲和乙二醛在碱性溶剂中缩合后再通入氯气一锅反应制得乳清酸，待反应结束后冷却至常温，用酸调节溶液的pH值至6，过滤，所得固体为乳清酸粗品；将粗品悬浮于水中，在100℃的温度下滴加浓氨水，直至固体完全溶解，再用盐酸调至弱酸性，加活性炭趁热过滤，滤液调至强酸性，冷却结晶、过滤干燥后即为精制的乳清酸。其中，所述甘脲和乙二醛的摩尔质量比为1:2；反应的温度为150℃，所述碱为氢氧化钡，碱与底物的摩尔质量比为1:10，氯气与碱的摩尔质量比为2:1所述溶剂为醇类和芳香烃类的混合，所述溶剂与甘脲的质量体积比为1:20。
实施例3：一种乳清酸的合成方法，将底物甘脲和乙二醛在碱性溶剂中缩合后再通入氯气一锅反应制得乳清酸，待反应结束后冷却至常温，用酸调节溶液的pH值至1，过滤，所得固体为乳清酸粗品；将粗品悬浮于水中，在72℃的温度下滴加浓氨水，直至固体完全溶解，再用硫酸调至弱酸性，加活性炭趁热过滤，滤液调至强酸性，冷却结晶、过滤干燥后即为精制的乳清酸。其中，所述甘脲和乙二醛的摩尔质量比为1:1.4；反应的温度为15℃，所述碱为氢氧化锂，碱与底物的摩尔质量比为1:2，氯气与碱的摩尔质量比为1.2:1；所述溶剂为DMSO，所述溶剂与甘脲的质量体积比为1:5。
实施例4：一种乳清酸的合成方法，将底物甘脲和乙二醛在碱性溶剂中缩合后再通入氯气一锅反应制得乳清酸，待反应结束后冷却至常温，用酸调节溶液的pH值至2，过滤，所得固体为乳清酸粗品；将粗品悬浮于水中，在80℃的温度下滴加浓氨水，直至固体完全溶解，再用盐酸调至弱酸性，加活性炭趁热过滤，滤液调至强酸性，冷却结晶、过滤干燥后即为精制的乳清酸。其中，所述甘脲和乙二醛的摩尔质量比为1:1.6；反应的温度为50℃，所述碱为氢氧化钠，碱与底物的摩尔质量比为1:5，氯气与碱的摩尔质量比为1.5:1；所述溶剂为DMF和HMPA的混合，所述溶剂与甘脲的质量体积比为1:12。
实施例5：一种乳清酸的合成方法，将底物甘脲和乙二醛在碱性溶剂中缩合后再通入氯气一锅反应制得乳清酸，待反应结束后冷却至常温，用酸调节溶液的pH值至4，过滤，所得固体为乳清酸粗品；将粗品悬浮于水中，在92℃的温度下滴加浓氨水，直至固体完全溶解，再用硫酸调至弱酸性，加活性炭趁热过滤，滤液调至强酸性，冷却结晶、过滤干燥后即为精制的乳清酸。其中，所述甘脲和乙二醛的摩尔质量比为1:1.3；反应的温度为120℃，所述碱为氢氧化锂，碱与底物的摩尔质量比为1:8，氯气与碱的摩尔质量比为1.8:1；所述溶剂为HMPA，所述溶剂与甘脲的质量体积比为1:17。
以下通过实验说明本发明的有益效果：
实验例1：在200升反应釜中加入70公斤水，加热至回流，先后加入14.2公斤甘脲和11.6公斤50％乙二醛，搅拌至清，回流状态下，快速滴加50升氢氧化钠溶液(8摩尔/升)，滴加完毕后，继续回流反应8小时。关闭加热，待温度自然降温到室温时，向反应体系中通入氯气7.1公斤，待反应完成后，加入浓盐酸调节pH至1，搅拌降至室温，2小时后离心，得乳清酸粗品。
在300升的反应釜中加入上述乳清酸粗品，100公斤水。煮沸后加入浓氨水使其溶清，然后滴加5摩尔/升的硫酸调pH至弱酸性，加入活性碳煮沸20分钟，趁热过滤，滤液加浓硫酸调pH至1，冷却析晶，过滤干燥，得乳清酸成品4.68公斤，收率30％，纯度99.6％。
实验例2：在200升反应釜中加入70公斤水，加热至回流，先后加入14.2公斤甘脲和11.6公斤50％乙二醛，搅拌至清，回流状态下，快速滴加50升氢氧化钠溶液(8摩尔/升)，滴加完毕后，继续回流反应8小时。关闭加热，待温度自然降温到室温时，向反应体系中通入氯气8公斤，待反应完成后，加入浓盐酸调节pH至1，搅拌降至室温，2小时后离心，得乳清酸粗品。
在300升的反应釜中加入上述乳清酸粗品，100公斤水。煮沸后加入浓氨水使其溶清，然后滴加5摩尔/升的硫酸调pH至弱酸性，加入活性碳煮沸20分钟，趁热过滤，滤液加浓硫酸调pH至1，冷却析晶，过滤干燥，得乳清酸成品4.5公斤，收率29％，纯度99.7％。
实验例3：在1000升反应釜中加入320公斤水，加热至回流，先后加入71公斤甘脲和58公斤50％乙二醛，搅拌至清，回流状态下，快速滴加500升氢氧化钠溶液(8摩尔/升)，滴加完毕后，继续回流反应8小时。关闭加热，待温度自然降温到室温时，向反应体系中通入氯气45公斤，待反应完成后，加入浓盐酸调节pH至1，搅拌降至室温，2小时后离心，得乳清酸粗品。
在2000升的反应釜中加入上述乳清酸粗品，600公斤水。煮沸后加入浓氨水使其溶清，然后滴加5摩尔/升的硫酸调pH至弱酸性，加入活性碳煮沸30分钟，趁热过滤，滤液加浓硫酸调pH至1，冷却析晶，过滤干燥，得乳清酸成品25.7公斤，收率33％，纯度99.9％。