专利名称：作为抗炎剂、免疫调节剂和抗增殖剂的新型盐的制作方法
作为抗炎剂、免疫调节剂和抗增殖剂的新型盐本发明涉及可以用作抗炎剂、免疫调节剂和抗增殖剂的化合物的新型盐。具体而言，本发明涉及抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)的化合物的新型盐，它们的制造方法，含有它们的药物组合物，以及它们在治疗和预防疾病中的应用，特别是它们在其中在抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)中有益处的疾病中的应用。类风湿性关节炎(RA)是相当普遍的疾病，特别是在老年人中。其采用寻常药物例如非留体类抗炎剂的治疗并不令人满意。鉴于该群体的年龄日渐增大，特别是在发达的西方国家或在日本，迫切需要开发用于治疗RA的新药物。W02003/006425描述了某些具体的化合物，它们据报告可用于治疗和预防其中在抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)中有益处的疾病。然而，本发明的特定盐并没有被公开。W099/38846和EP0646578公开了据报告可用于治疗RA的化合物。以新的作用机制对抗类风湿性关节炎的药物来氟米特最近由Aventis公司以商品名ARAVA投放市场[EP780128，W097/34600]。来氟米特具有免疫调节以及抗炎的性质[EP217206，DE2524929]。作用机制是基于对嘧啶生物合成酶二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)的抑制。De Julian-Ortiz (J.Med.Chem.1999，42，3308-3314)描述了某些具有环戊烯酸部分的潜在的抗疱疹化合物。DE3346814A1描述了某些用于治疗、预防和改善与大脑功能障碍相关的疾病以及由此引起的症状的碳酸酰胺衍生物。DHODH在身体中催化细胞生长所必需的嘧啶的合成。抑制DHODH就抑制了(病理性)快速增殖细胞的生长，而以正常速度生长的细胞可以从正常的代谢循环获得它们需要的嘧啶碱基。对免疫反应而 言最重要的细胞类型淋巴细胞专门使用合成的嘧啶用于它们的生长，并对DHODH抑制特别敏感地起反应。抑制淋巴细胞生长的物质是治疗自身免疫性疾病的重要药物。DHODH抑制剂来氟米特(ARAVA)是这类化合物(来氟米特)的第一个药物，用于治疗类风湿性关节炎。另一个参考文献W099/45926公开了起到DHODH抑制剂的作用的化合物。JP-A-50-121428公开了作为除草剂的N-取代的环戊烯_1，2_ 二羧酸单酰胺以及它们的合成。例如，N-(4-氯苯基)-1-环戊烯-1,2-二羧酸单酰胺是通过1-环戊烯-1,2-二羧酸酐与4-氯苯胺反应产生的。在期刊Med.Chemistry, 1999，Vol.42，第3308-3314页中，描述了潜在的新型抗疱疹化合物的虚拟组合合成和计算机筛选。在第3313页的表3中，提供了关于2-(2,3-二氟苯基氨基甲酰基)-1-环戊烯-1-羧酸、2- (2，6- 二氟苯基氨基甲酰基)-1-环戊烯-1-羧酸和2-(2，3，4-三氟苯基氨基甲酰基)-1_环戊烯-1-羧酸的IC5tl和细胞毒性的实验结果。DE3346814和US4661630公开了羧酸酰胺。这些化合物可用于带来大脑功能障碍的疾病，并且还具有抗溃疡、抗哮喘、抗炎和降低胆固醇的活性。在EP0097056、JP55157547、DE2851379 和 DE2921002 中描述了四氢邻氨甲酰苯甲
酸衍生物。
本发明的目的是提供可用于治疗需要抑制DHODH的疾病的可供选择的有效药剂，特别是其某些特定盐。具体而言，以前发现，下文中所示的通式(I)的化合物例如2-(3-氟-3’-甲氧基-联苯-4-基氨基甲酰基)_环戊-1-烯羧酸(INN Vidofludimus)表现出良好的抗炎活性，并且已提出了它们在用于治疗自身免疫性疾病例如类风湿性关节炎或炎性肠病的口服疗法中的可用性。然而，前述化合物在水性介质中的溶解度在中性pH下小于lmg/ml。在药物探索中，化合物的溶解度是一个重要特征，因为它起到制剂开发的出发点的作用。此外，在口服施用后，药物从肠进入循环的再吸收过程至少部分依赖于它的溶解度。只有溶解的物质能够被再吸收，因此据预期，溶解度增加可以引起化合物在胃肠道中有更好的摄取，即更好的口服生物利用度，以及由此得到的改善的药代动力学性质。希望能提供生物利用度提高的化合物，以便改善它们作为口服应用的药物化合物的应用。因此，本发明的发明人进行了增加所述化合物在水性介质中的溶解度并因此增加它们的生物利用度的尝试。以这个动机，进行了开发所述化合物的新型盐形式的研究，产生了出乎意料地表现出物理化学性质显著改善的盐。已经发现，下文中描述的式(I)化合物的特定盐，例如2-(3-氟-3’-甲氧基-联苯-4-基氨基甲酰基)-环戊-1-烯羧酸的所述特定盐，在保持了良好的长期稳定性的同时表现出有利的物理化学性质，例如改善的水溶性。此外发现，不是所述化合物的所有盐都通常将水溶性增加到相同的程度；事实上，虽然所测试的盐的溶解度全部高于游离酸，但它们彼此的差异高达10，000倍。因此，发现了一类新型的对DH0DH、特别是人类DHODH有抑制效应的化合物的盐。因此，本发明涉及盐或其水合物，所述盐选自通式(I)化合物的N-甲基-D-葡糖胺盐(NMG)、二乙胺(DEA)盐 、镁盐、氨基丁三醇盐、胆碱盐、L-精氨酸盐、锌盐和4-(2-羟基乙基)吗啉(HEM)盐
权利要求
1.或其水合物，所述盐选自通式(I)化合物的N-甲基-D-葡糖胺盐(NMG)、二乙胺(DEA)盐、镁盐、氨基丁三醇盐、胆碱盐、L-精氨酸盐、锌盐和4-(2-羟基乙基)吗啉(HEM)盐
2.权利要求1的盐或其水合物，其中R8是氢或甲基。
3.权利要求1或2的盐或其水合物，其中Y是取代或未取代的苯基。
4.权利要求1至3任一项的盐或其水合物，其中q是O。
5.权利要求1至4任一项的盐或其水合物，其中E是未取代的亚苯基或用一个或多个独立地选自齒素、硝基或烧氧基的基团取代的亚苯基。
6.权利要求1至5任一项的盐或其水合物，其中Y是未取代的苯基或用一个或多个独立地选自齒素、烧基、烧氧基、齒代烧氧基、齒代烧基或CN的基团取代的苯基。
7.权利要求1至5任一项的盐或其水合物，其中E是用一个或多个独立地选自甲氧基或三氟甲氧基的基团、但更优选甲氧基取代的苯基。
8.权利要求1至7任一项的盐或其水合物，其中式I的化合物是2-(3-氟-3’-甲氧基-联苯-4-基氨基甲酰基)-环戊-1-烯羧酸。
9.权利要求1至8任一项的盐或其水合物，其中所述盐选自N-甲基-D-葡糖胺盐(NMG)或二乙胺(DEA)盐。
10.物组合物，其包含权利要求1至9任一项所述的盐或其水合物、以及可药用的稀释剂或载体。
11.权利要求1至9任一项的盐或其水合物，其用作药物。
12.权利要求1至9任一项的盐或其水合物在制造用于治疗疾病或治疗性适应症的药物中的应用，所述疾病或治疗性适应症选自风湿病、急性免疫障碍、自身免疫性疾病、由恶性细胞增殖引起的疾病、炎性疾病、人类和动物中由原生动物侵染弓I起的疾病、由病毒感染和卡氏肺囊虫(Pneumocystis carinii)引起的疾病、纤维化、葡萄膜炎、鼻炎、哮喘、或关节病。
13.权利要求12的应用，其中所述疾病或治疗性适应症选自移植物抗宿主反应和宿主抗移植物反应、类风湿性关节炎、多发性硬化症、红斑狼疮、炎性肠病和牛皮癣。
14.关于制备权利要求1至9任一项所述的盐或其水合物的方法，所述方法包括以下步骤: a)将权利要求1至8任一项所述的式(I)化合物的游离酸溶解在有机溶剂中， b)添加N-甲基-D-葡糖胺在有机溶剂中的悬液或添加二乙胺， c)至少部分蒸发有机溶剂，和 d)任选将可从步骤c)获得的混合物回收的固体重结晶。
全文摘要
本发明涉及盐或其水合物，所述盐选自通式(I)化合物的N-甲基-D-葡糖胺盐(NMG)、二乙胺(DEA)盐、镁盐、氨基丁三醇盐、胆碱盐、L-精氨酸盐、锌盐和4-(2-羟基乙基)吗啉(HEM)盐，其中X选自CH2、S或O；D是O或S；R8是氢或烷基；E是任选取代的亚苯基；Y是单环或二环的取代或未取代的6-9元环系统，其可以含有一个或多个选自N或S的杂原子并含有至少一个芳环；n是0或1；并且q是0或1；条件是排除其中X=CH2、q=0、Y=未取代的苯基并且E=未取代的亚苯基的化合物。
文档编号C07D333/38GK103097338SQ201180033200
公开日2013年5月8日 申请日期2011年7月1日 优先权日2010年7月1日
发明者阿尔多·阿曼多拉, 茱莉亚·迪德里希斯, 约翰·莱班, 丹尼尔·维特 申请人:4Sc股份有限公司