本发明涉及一种药物合成领域，具体涉及一种舒巴坦酸的合成新方法。
背景技术：
舒巴坦酸(舒巴坦),化学名为(2S，5R)-3,3-二甲基-7-氧带-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸-4,4-二氧化合物。是一种半合成的广谱β-内酰胺酶抑制剂，它是一种竞争性不可逆的β-内酰胺酶抑制剂，与β-内酰胺类抗生素合用，具有很好的协同作用，近年来在医药上已得到广泛的应用。舒巴坦的结构如式(I)：
舒巴坦酸的传统合成工艺是以6-氨基青霉烷酸为起始原料，经与亚硝酸钠在酸性条件下进行重氮化反应，然后与溴素进行双溴化反应，再经过高锰酸钾氧化，最后用金属粉末锌粉、镁粉或催化氢化还原制得所需化合物舒巴坦酸，反应如式(II)所示：
例如公开号为CN101967155A的专利文献公开了一种舒巴坦制备方法，以6-APA为原料，在硫酸或氢溴酸存在条件下，以溴素为溴化剂，进行双溴化反应，然后经高锰酸钾氧化、再以锌粉或镁粉为还原剂脱溴，三步法制取舒巴坦酸。氧化阶段除二氧化锰工序中采取50％硫酸和20-28％双氧水交替投加法；还原阶段调pH值工序中用投加碳酸氢钠来调整pH值；还原阶段分层萃取工序中，在有机层先用4-10％高锰酸钾溶液洗涤至红色不褪去，再用饱和氯化钠水溶液洗涤。
公开号为CN102952147A的专利文献公开了一种舒巴坦酸的合成方法，包括：(1)6-氨基青霉烷酸在重氮化试剂与溴素或溴化物在强酸存在的情况下，于有机溶剂中进行保温反应；将多余溴还原后，提取反应产物至水层；(2)在水层反应产物中，滴加氧化剂后进行保温反应：反应结束后调pH值；还原多余的高锰酸钾，再加有机溶剂提取反应产物至有机溶剂层；(3)向有机溶剂层产物加入催化剂进行氢化除溴；将反应物提取至有机溶剂层，蒸馏、结晶即得。其中，所述有机溶剂为乙酸乙酯。
公开号为CN104262359A的专利文献公开了一种舒巴坦酸的合成方法，包括将6-氨基青霉烷酸经重氮化溴化反应形成双溴代青霉素烷酸，然后经过氧化反应、还原反应得到舒巴坦酸；所述重氮化溴化反应中，6-氨基青霉烷酸采用酸溶液的形式连续加入，所述6-氨基青霉烷酸的酸溶液为5-8％的硫酸水溶液、13-15％的氢溴酸水溶液或5-8％的盐酸水溶液。本发明采用酸溶液的方式滴加6-氨基青霉烷酸，避免了粉尘污染，提高了现场人员的工作环境.同时保证6-氨基青霉烷酸以稳定的盐的形式存在，避免发生分解反应，提高了反应质量，采用本发明的方法三步收率70％以上。
文献报道了β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦的改进合成方法，以6-APA为原料,经重氮化、溴化、氧化、还原一系列反应合成了舒巴坦酸,对多种工艺条件进行优化，在水相中进行重氮化、溴化，乙酸乙酯中进行氧化、还原，反应总收率70％(舒巴坦的工艺优化研究.化工中间体.2007,2:30-32)。
在工业化生产过程中，上述文献提供的方法均存在如下问题：(1)反应一律采用乙酸乙酯作溶剂，同时整个反应过程为强酸性水介质，乙酸乙酯为能溶于水的有机溶剂，低温时溶解度可达10％，生产过程中乙酸乙酯会在酸性条件下大量水解为乙酸和乙醇，会进一步增加乙酸乙酯的溶解性，所以现在的工业生产条件下，乙酸乙酯消耗量大，废水中有机物浓度高，废水处理困难不符合绿色生产的要求；(2)在氧化反应步骤中，通常要将前步的溴化产物用强碱氢氧化钠调PH至8～9变为钠盐而溶于水相参与反应，此外在氧化过程中要加入大量的磷酸或硫酸来中和反应过程所产生的氢氧化钾，在此过程中主产物由于受的到强酸强碱的反复作用而引起产品质量和收率下降；(3)在氧化反应步骤中，通常采用高锰酸钾作为氧化剂，并将高锰酸钾的副产物二氧化锰进行酸性还原为硫酸锰因而产生了大量的废盐和废水，增加了三废的排放，不符合绿色生产的要求。
技术实现要素：
为了克服现有的舒巴坦酸合成方法所存在的废水处理困难、收率低和环境污染的缺陷，本发明提供了一种舒巴坦酸的合成新方法，以6-氨基青霉烷酸为原料，与亚硝酸钠在酸性条件下进行重氮化反应，然后与溴素进行双溴化反应生成双溴代青霉烷酸；氧化反应：用双氧水将双溴代青霉烷酸初级氧化得到6,6-二溴青霉烷亚砜酸，进一步对6,6-二溴青霉烷亚砜酸在高锰酸钾水相中深度氧化得到6,6-二溴青霉烷砜酸；最后对6,6-二溴青霉烷砜酸加入催化剂进行氢化还原。
本发明所要解决的技术问题通过以下技术方案实现：
一种舒巴坦酸的合成新方法，包括以下步骤：(1)重氮化溴化反应：将6-氨基青霉烷酸与亚硝酸钠、溴在酸性条件下，于水不溶性有机溶剂中进行反应，得到有机层反应产物双溴代青霉烷酸；(2)氧化反应：(a)初级氧化反应：用双氧水将双溴代青霉烷酸初级氧化得到6,6-二溴青霉烷亚砜酸；(b)深度氧化反应：将初级氧化反应得到的6，6-二溴青霉烷亚砜酸在高锰酸钾溶液中深度氧化得到6，6-二溴青霉烷砜酸；(3)氢化反应：用催化剂对6,6-二溴青霉素烷砜酸氢化还原制得舒巴坦酸。
步骤(1)中所述水不溶性有机溶剂为二氯甲烷。
步骤(2)中所述初级氧化反应，反应过程为：在0～5℃条件下，将浓度为27.5～50％的双氧水滴加到加有催化剂的含有双溴代青霉素烷酸的有机溶剂中，在5～10℃条件下保温反应1.5～2.5小时，反应完毕将反应悬浮液离心分离得到6，6-二溴青霉烷亚砜酸；所述深度氧化反应中，将6，6-二溴青霉烷亚砜酸加入到pH缓冲剂中，投加高锰酸钾进行深度氧化，所述pH缓冲剂为乙酸铵、乙酸钠、氯化铵中的任意一种，所述pH缓冲剂用量为6，6-二溴青霉烷亚砜酸量的1～5％。
所述步骤(2)初级氧化中用到的催化剂为低级有机酸或杂多酸盐，所述催化剂用量为有机层反应产物重量的0.1～0.5％。
进一步的，所述低级有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸中任意一种，所述杂多酸盐为钨酸盐、钼酸盐、钒酸盐中任意一种。
步骤(2)中所述深度氧化反应，还包括将反应结束后所得二氧化锰悬浮水溶液进行固液分离，得到的水溶液直接用于氢化反应。
进一步的，所述固液分离采用压滤机、离心机或碟式过滤机进行固液分离。
步骤(3)中所述氢化反应过程为：在水层反应产物中加入乙酸乙酯，降温，控制溶液pH值为3.8～4.0,50～70min内分次加入催化剂，控制温度为0～5℃，催化剂加入完毕后0～5℃保温反应25～35min，过滤，滤饼用水和乙酸乙酯分别洗涤一次，滤液和洗液合并，调节pH至1.5～2.0，加入氯化钠至水层饱和，静置分层，水层用冰乙酸乙酯提取，合并后的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，加入活性炭脱色，过滤，滤液蒸馏结晶得到舒巴坦酸。
步骤(3)所述催化剂为锌粉或镁粉。
步骤(3)中用稀硫酸控制溶液pH值为3.8～4.0，用稀硫酸调节pH至1.5～2.0。
本发明与现有技术相比，其显著优点为：
(1)本发明在第一步中采用了水不溶性溶剂，减少了水中有机物的排放。
(2)在第二步中采用分步氧化的方式，即先用双氧水进行低级氧化，让6,6-二溴青霉烷亚砜酸从溶剂中分离出来，再用高锰酸钾在水相进行高级氧化，既减少了高锰酸钾的用量又避开了原来大量使用乙酸乙酯，其对二氧化锰进行过滤分离，不仅减少了三废的排放，还可以将其作为副产品进行利用。
(3)本发明对大幅减少了原工艺中有机物，废盐的排放，还大幅降低副反应的发生和原料成本，提高了最终产品的质量和收率，总收率为79.7～80.2％，是一个新的绿色的生产工艺。
附图说明
图1是舒巴坦酸合成新方法工艺路线图。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，但这些实施例旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。应当理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改和替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
实施例1
1、按照图1所示的反应路线，将二氯甲烷400mL加入四口瓶中，降温至0℃，加入溴素(40.0g，0.235mol)，搅拌，0～5℃滴加亚硝酸钠(12.5g，0.14mol)的饱和水溶液和原料6-氨基青霉烷酸的酸溶液(将20.0g6-氨基青霉烷酸溶于20mL5％的硫酸溶液中)至上述含有溴素的二氯甲烷中，约1.0～1.5h滴完，在10～15℃反应30min(反应过程中检测无6-氨基青霉烷酸的分解产物)，滴加1mol/L亚硫酸氢钠溶液至反应液呈黄色，静置分层，水层用二氯甲烷(50mL)萃取1次，合并有机相，得到有机层反应产物双溴代青霉烷酸。
2、在0～5℃条件下往含有双溴代青霉烷酸的有机相二氯甲烷中加入钨酸钠水溶液20mL，其中钨酸钠的含量为双溴代青霉烷酸重量的0.5％，用恒压漏斗慢慢滴加30mL50％的双氧水，控制温度5～10℃，滴完后，保温1.5小时，过滤得6,6-二溴青霉烷亚砜酸(几乎定量反应)，母液分层后套用。将所得6,6-二溴青霉烷亚砜酸加入四口瓶中，加入水200mL，加入为6,6-二溴青霉烷亚砜酸量1％的乙酸钠作为pH缓冲剂，搅拌冷却至5℃以下，控温5～10℃分批加入高锰酸钾(9.5g，0.06mol)，10～15℃保温反应2h。采用碟式过滤机过滤含有二氧化锰的反应悬浮水溶液，滤饼用50mL水洗涤，含有6,6-二溴青霉烷砜酸的水层直接应用于下一步反应。
3、将上步所得6,6-二溴青霉烷砜酸的水溶液，加入乙酸乙酯50mL，降温至0℃，用稀硫酸控制溶液pH值为3.8～4.0，50min内分次加入锌粉共计14g，控制温度为0～5℃，pH值基本不变。锌粉加入完毕后，0～5℃保温搅拌25min，过滤，滤饼用适量水和乙酸乙酯分别洗涤一次，滤液和洗液合并，稀硫酸调节pH至1.5～2.0，加入氯化钠至水层饱和，静置分层。水层用100mL冰乙酸乙酯提取，合并后的有机相用100mL饱和氯化钠溶液洗涤，加入0.6g活性炭脱色，过滤，滤渣用适量乙酸乙酯洗涤，滤液再加入无水氯化钙干燥，过滤后将滤液置于旋转蒸发仪中，控制真空度在-0.095MPa以下，内温25℃以下直至结晶析出，停止蒸发，降温至0～5℃，搅拌1小时，抽滤，得白色结晶性粉末舒巴坦酸17.2g，三步总收率为79.7％，HPLC纯度99.7％以上，单杂<0.1％。
实施例2
1、按照图1所示的反应路线，将二氯甲烷400mL加入四口瓶中，降温至0℃，加入溴素(40.0g，0.235mol)，搅拌，0～5℃条件下滴加亚硝酸钠(12.5g，0.14mol)的饱和水溶液和6-氨基青霉烷酸的酸溶液(将20.0g6-氨基青霉烷酸溶于20mL5％的硫酸溶液中)至上述含有溴素的二氯甲烷中，约1.0～1.5h滴完，10～15℃反应30min(反应过程中检测无6-氨基青霉烷酸的分解产物)，然后滴加1mol/L亚硫酸氢钠溶液至反应液呈黄色，静置分层，水层用二氯甲烷(50mL)萃取1次，合并有机相，得到有机层反应产物双溴代青霉烷酸。
2、在0～5℃条件下往含有双溴代青霉烷酸的有机相二氯甲烷中加入钼酸钠水溶液20mL，其中钼酸钠的含量为双溴代青霉烷酸重量的0.25％，用恒压漏斗慢慢滴加50mL27.5％的双氧水，控制温度5～10℃，滴完后，保温2小时，过滤得6,6-二溴青霉烷亚砜酸，母液分层后套用。将所得6,6-二溴青霉烷亚砜酸加入四口瓶中，加入水200mL，加入为6,6-二溴青霉烷亚砜酸量2.5％的氯化铵作为pH缓冲剂，搅拌冷却至5℃以下，控温5～10℃分批加入高锰酸钾(9.5g，0.06mol)，10～15℃保温反应2h。采用离心机分离含有二氧化锰的反应悬浮水溶液，滤饼用50mL水洗涤，含有6,6-二溴青霉烷砜酸的水层直接应用于下-步反应。
3、将上步所得6,6-二溴青霉烷砜酸的水溶液，加入乙酸乙酯50mL，降温至0℃，用稀硫酸控制溶液pH值为3.8～4.0，60min内分次加入锌粉共计14g，注意控制温度为0～5℃，pH值基本不变。锌粉加入完毕后，0～5℃保温搅拌30min，过滤，滤饼用适量水和乙酸乙酯分别洗涤-次，滤液和洗液合并，稀硫酸调节pH至1.5～2.0，加入氯化钠至水层饱和，静置分层。水层用100mL冰乙酸乙酯提取，合并后的有机相用100mL饱和氯化钠溶液洗涤，加入0.6g活性炭脱色，过滤，滤渣用适量乙酸乙酯洗涤，滤液再加入无水氯化钙干燥，过滤后将滤液置于旋转蒸发仪中，控制真空度在-0.095MPa以下，内温25℃以下直至结晶析出，停止蒸发，降温至0～5℃，搅拌1小时，抽滤，得白色结晶性粉末舒巴坦酸17.28g，三步总收率为80.1％，HPLC纯度99.7％以上，单杂<0.1％。
实施例3
1、按照图1所示的反应路线，将二氯甲烷400mL加入四口瓶中，降温至0℃，加入溴素(40.0g，0.235mol)，搅拌，0～5℃条件下滴加亚硝酸钠(12.5g，0.14mol)的饱和水溶液和6-氨基青霉烷酸的酸溶液(将20.0g6-氨基青霉烷酸溶于20mL5％的硫酸溶液中)至上述含有溴素的二氯甲烷中，约1.0～1.5h滴完，10～15℃反应30min(反应过程中检测无6-氨基青霉烷酸的分解产物)。然后滴加1mol/L亚硫酸氢钠溶液至反应液呈黄色，静置分层，水层用二氯甲烷(50mL)萃取1次，合并有机相，得到有机层反应产物双溴代青霉烷酸。
2、在0～5℃条件下往含有双溴代青霉烷酸的有机相中加入钒酸钠水溶液20mL，其中钒酸钠的含量为双溴代青霉烷酸重量的0.3％，用恒压漏斗慢慢滴加50mL35％的双氧水，控制温度5～10℃，滴完后，保温2.5小时，过滤得6,6-二溴青霉烷亚砜酸(几乎定量反应)，母液分层后套用。将所得6,6-二溴青霉烷亚砜酸加入四口瓶中，加入水200mL，加入为6,6-二溴青霉烷亚砜酸量2％的乙酸铵作为pH缓冲剂，搅拌冷却至5℃以下，控温5～10℃分批加入高锰酸钾(9.5g，0.06mol)，10～15℃保温反应2h。采用碟式过滤机过滤含有二氧化锰的反应悬浮水溶液，滤饼用50mL水洗涤，含有6,6-二溴青霉烷砜酸的水层直接应用于下-步反应。
3、将上步所得6,6-二溴青霉烷砜酸的水溶液，加入乙酸乙酯50mL，降温至0℃，用稀硫酸控制溶液pH值为3.8～4.0，70min内分次加入镁粉共计14g，控制温度为0～5℃，pH值基本不变。镁粉加入完毕后，0～5℃保温搅拌35min，过滤，滤饼用适量水和乙酸乙酯分别洗涤一次，滤液和洗液合并，稀硫酸调节pH至1.5～2.0，加入氯化钠至水层饱和，静置分层。水层用100mL冰乙酸乙酯提取，合并后的有机相用100mL饱和氯化钠溶液洗涤，加入0.6g活性炭脱色，过滤，滤渣用适量乙酸乙酯洗涤，滤液再加入无水氯化钙干燥，过滤后将滤液置于旋转蒸发仪中，控制真空度在-0.095MPa以下，内温25℃以下直至结晶析出，停止蒸发，降温至0～5℃，搅拌1小时，抽滤，得白色结晶性粉末舒巴坦酸17.31g，三步总收率为80.2％，HPLC纯度99.7％以上，单杂<0.1％。
实施例4
1、按照图1所示的反应路线，将二氯甲烷400mL加入四口瓶中，降温至0℃，加入溴素(40.0g，0.235mol)，搅拌，0～5℃条件下滴加亚硝酸钠(12.5g，0.14mol)的饱和水溶液和原料6-氨基青霉烷酸的酸溶液(将20.0g6-氨基青霉烷酸溶于20mL5％的硫酸溶液中)至上述含有溴素的二氯甲烷中，约1.0～1.5h滴完，10～15℃反应30min(反应过程中检测无6-氨基青霉烷酸的分解产物)。然后滴加1mol/L亚硫酸氢钠溶液至反应液呈黄色，静置分层，水层用二氯甲烷(50mL)萃取1次，合并有机相，得到有机层反应产物双溴代青霉烷酸。
2、在0～5℃条件下往含有双溴代青霉烷酸的有机相中加入甲酸水溶液20mL，其中甲酸含量为双溴代青霉烷酸重量的0.4％，用恒压漏斗慢慢滴加50mL50％的双氧水，控制温度5～10℃，滴完后，保温1.7小时，过滤得6,6-二溴青霉烷亚砜酸(几乎定量反应)，母液分层后套用。将所得6,6-二溴青霉烷亚砜酸加入四口瓶中，加入水200mL，加入为6,6-二溴青霉烷亚砜酸量1.5％的乙酸钠作为pH缓冲剂，搅拌冷却至5℃以下，控温5～10℃分批加入高锰酸钾(9.5g，0.06mol)，10～15℃保温反应2h。采用离心机分离含有二氧化锰的反应悬浮水溶液，滤饼用50mL水洗涤，含有6,6-二溴青霉烷砜酸的水层直接应用于下一步反应。
3、将上步所得6,6-二溴青霉烷砜酸的水溶液，加入乙酸乙酯50mL，降温至0℃，用稀硫酸控制溶液pH值为3.8～4.0，50min内分次加入镁粉共计14g，注意控制温度为0～5℃，pH值基本不变。镁粉加入完毕后，0～5℃保温搅拌35min，过滤，滤饼用适量水和乙酸乙酯分别洗涤-次，滤液和洗液合并，稀硫酸调节pH至1.5～2.0，加入氯化钠至水层饱和，静置分层。水层用100mL冰乙酸乙酯提取，合并后的有机相用100mL饱和氯化钠溶液洗涤，加入0.6g活性炭脱色，过滤，滤渣用适量乙酸乙酯洗涤，滤液再加入无水氯化钙干燥，过滤后将滤液置于旋转蒸发仪中，控制真空度在-0.095MPa以下，内温25℃以下直至结晶析出，停止蒸发，降温至0～5℃，搅拌1小时，抽滤，得白色结晶性粉末舒巴坦酸17.2g，三步总收率为79.7％，HPLC纯度99.7％以上，单杂<0.1％。
实施例5
1、按照图1所示的反应路线，将二氯甲烷400mL加入四口瓶中，降温至0℃，加入溴素(40.0g，0.235mol)，搅拌，0～5℃条件下滴加亚硝酸钠(12.5g，0.14mol)的饱和水溶液和6-氨基青霉烷酸的酸溶液(将20.0g6-氨基青霉烷酸溶于20mL5％的硫酸溶液中)至上述含有溴素的二氯甲烷中，约1.0～1.5h滴完，10～15℃反应30min(反应过程中检测无6-氨基青霉烷酸的分解产物)，然后滴加1mol/L亚硫酸氢钠溶液至反应液呈黄色，静置分层，水层用二氯甲烷(50mL)萃取1次，合并有机相，得到有机层反应产物双溴代青霉烷酸。
2、在0～5℃条件下往含有双溴代青霉烷酸的有机相中加入乙酸水溶液20mL，其中，乙酸含量为双溴代青霉烷酸重量的0.1％，用恒压漏斗慢慢滴加50mL45％的双氧水，控制温度5～10℃，滴完后，保温2小时，过滤得6,6-二溴青霉烷亚砜酸(几乎定量反应)，母液分层后套用。将所得6,6-二溴青霉烷亚砜酸加入四口瓶中，加入水200mL，加入为6,6-二溴青霉烷亚砜酸量1.5％的乙酸钠作为pH缓冲剂，搅拌冷却至5℃以下，控温5～10℃分批加入高锰酸钾(9.5g，0.06mol)，10～15℃保温反应2h。采用压滤机分离含有二氧化锰的反应悬浮水溶液，滤饼用50mL水洗涤，得到含有6,6-二溴青霉烷砜酸的水层，直接应用于下-步反应。
3、将上步所得6,6-二溴青霉烷砜酸的水溶液，加入乙酸乙酯50mL，降温至0℃，用稀硫酸控制溶液pH值为3.8～4.0，55min内分次加入锌粉共计14g，注意控制温度为0～5℃，pH值基本不变。锌粉加入完毕后，0～5℃保温搅拌35min，过滤，滤饼用适量水和乙酸乙酯分别洗涤一次，滤液和洗液合并，稀硫酸调节pH至1.5～2.0，加入氯化钠至水层饱和，静置分层。水层用100mL冰乙酸乙酯提取，合并后的有机相用100mL饱和氯化钠溶液洗涤，加入0.6g活性炭脱色，过滤，滤渣用适量乙酸乙酯洗涤，滤液再加入无水氯化钙干燥，过滤后将滤液置于旋转蒸发仪中，控制真空度在-0.095MPa以下，内温25℃以下直至结晶析出，停止蒸发，降温至0～5℃，搅拌1小时，抽滤，得白色结晶性粉末舒巴坦酸17.24g，三步总收率为79.9％，HPLC纯度99.7％以上，单杂<0.1％。
实施例6
1、按照图1所示的反应路线，将二氯甲烷400mL加入四口瓶中，降温至0℃，加入溴素(40.0g，0.235mol)，搅拌，0～5℃条件下滴加亚硝酸钠(12.5g，0.14mol)的饱和水溶液和)6-氨基青霉烷酸的酸溶液(将20.0g6-氨基青霉烷酸溶于20mL5％的硫酸溶液中)至上述含有溴素的二氯甲烷中，约1.0～1.5h滴完，10～15℃反应35min(反应过程中检测无6-氨基青霉烷酸的分解产物)，然后滴加1mol/L亚硫酸氢钠溶液至反应液呈黄色，静置分层，水层用二氯甲烷(50mL)萃取1次，合并有机相，得到有机层反应产物双溴代青霉烷酸。
2、在0～5℃条件下往含有双溴代青霉烷酸的有机相中加入丙酸溶液20mL，其中丙酸含量为双溴代青霉烷酸重量的0.5％，用恒压漏斗慢慢滴加30mL50％的双氧水，控制温度5～10℃，滴完后，保温2小时，过滤得6,6-二溴青霉烷亚砜酸(几乎定量反应)，母液分层后套用。将所得6,6-二溴青霉烷亚砜酸加入四口瓶中，加入水200mL，加入为6,6-二溴青霉烷亚砜酸2.5％的乙酸钠作为pH缓冲剂，搅拌冷却至5℃以下，控温5～10℃分批加入高锰酸钾(9.5g，0.06mol)，10～15℃保温反应2h。采用碟式过滤机过滤含有二氧化锰的反应悬浮水溶液，滤饼用50mL水洗涤，得到含有6,6-二溴青霉烷砜酸的水层，直接应用于下-步反应。
3、将上步所得6,6-二溴青霉烷砜酸的水溶液，加入乙酸乙酯50mL，降温至0℃，用稀硫酸控制溶液pH值为3.8～4.0，60min内分次加镁粉共计14g，注意控制温度为0～5℃，pH值基本不变。锌粉加入完毕后，0～5℃保温搅拌32min，过滤，滤饼用适量水和乙酸乙酯分别洗涤-次，滤液和洗液合并，稀硫酸调节pH至1.5～2.0，加入氯化钠至水层饱和，静置分层。水层用100mL冰乙酸乙酯提取，合并后的有机相用100mL饱和氯化钠溶液洗涤，加入0.6g活性炭脱色，过滤，滤渣用适量乙酸乙酯洗涤，滤液再加入无水氯化钙干燥，过滤后将滤液置于旋转蒸发仪中，控制真空度在-0.095MPa以下，内温25℃以下直至结晶析出，停止蒸发，降温至0～5℃，搅拌1小时，抽滤，得白色结晶性粉末舒巴坦酸17.29g，三步总收率为80.1％，HPLC纯度99.7％以上，单杂<0.1％。
实施例7
1、按照图1所示的反应路线，将二氯甲烷400mL加入四口瓶中，降温至0℃，加入溴素(40.0g，0.235mol)，搅拌，0～5℃条件下滴加亚硝酸钠(12.5g，0.14mol)的饱和水溶液和6-氨基青霉烷酸的酸溶液(将20.0g6-氨基青霉烷酸溶于20mL5％的硫酸溶液中)至上述含有溴素的二氯甲烷中，约1.0～1.5h滴完，10～15℃反应30min(反应过程中检测无6-氨基青霉烷酸的分解产物)。然后滴加1mol/L亚硫酸氢钠溶液至反应液呈黄色，静置分层，水层用二氯甲烷(50mL)萃取1次，合并有机相，得到有机层反应产物双溴代青霉烷酸。
2、在0～5℃条件下往含有双溴代青霉烷酸的有机相中加入丁酸水溶液20mL，其中丁酸含量为双溴代青霉烷酸重量的0.4％，用恒压漏斗慢慢滴加30mL50％的双氧水，控制温度5～10℃，滴完后，保温2.5小时，过滤得6,6-二溴青霉烷亚砜酸(几乎定量反应)，母液分层后套用。将所得6,6-二溴青霉烷亚砜酸加入四口瓶中，加入水200mL，加入为6,6-二溴青霉烷亚砜酸量1％的乙酸铵作为pH缓冲剂，搅拌冷却至5℃以下，控温5～10℃分批加入高锰酸钾(9.5g，0.06mol)，10～15℃保温反应2h。采用碟式过滤机过滤含有二氧化锰的反应悬浮水溶液，滤饼用50mL水洗涤，得到含有6,6-二溴青霉烷砜酸的水层，直接应用于下一步反应。
3、将上步所得6,6-二溴青霉烷砜酸的水溶液，加入乙酸乙酯50mL，降温至0℃，用稀硫酸控制溶液pH值为3.8～4.0，60min内分次加入锌粉共计14g，注意控制温度为0～5℃，pH值基本不变。锌粉加入完毕后，0～5℃保温搅拌30min，过滤，滤饼用适量水和乙酸乙酯分别洗涤一次，滤液和洗液合并，稀硫酸调节pH至1.5～2.0，加入氯化钠至水层饱和，静置分层。水层用100mL冰乙酸乙酯提取，合并后的有机相用100mL饱和氯化钠溶液洗涤，加入0.6g活性炭脱色，过滤，滤渣用适量乙酸乙酯洗涤，滤液再加入无水氯化钙干燥，过滤后将滤液置于旋转蒸发仪中，控制真空度在-0.095MPa以下，内温25℃以下直至结晶析出，停止蒸发，降温至0～5℃，搅拌1小时，抽滤，得白色结晶性粉末舒巴坦酸17.31g，三步总收率为80.2％，HPLC纯度99.7％以上，单杂<0.1％。
实施例8
1、按照图1所示的反应路线，将二氯甲烷400mL加入四口瓶中，降温至0℃，加入溴素(40.0g，0.235mol)，搅拌，0～5℃条件下滴加亚硝酸钠(12.5g，0.14mol)的饱和水溶液和6-氨基青霉烷酸的酸溶液(将20.0g6-氨基青霉烷酸溶于20mL5％的硫酸溶液中)至上述含有溴素的二氯甲烷中，滴加到反应液中，约1.0～1.5h滴完，10～15℃反应30min(反应过程中检测无6-氨基青霉烷酸的分解产物)，然后滴加1mol/L亚硫酸氢钠溶液至反应液呈黄色，静置分层，水层用二氯甲烷(50mL)萃取1次，合并有机相，得到有机层反应产物双溴代青霉烷酸。
2、在0～5℃条件下往含有双溴代青霉烷酸的有机相中加入钨酸钠水溶液20mL，其中钨酸钠含量为双溴代青霉烷酸重量的0.45％，用恒压漏斗慢慢滴加30mL50％的双氧水，控制温度5～10℃，滴完后，保温1.5小时，过滤得6,6-二溴青霉烷亚砜酸(几乎定量反应)，母液分层后套用。将所得6,6-二溴青霉烷亚砜酸加入四口瓶中，加入水200mL，加入为6,6-二溴青霉烷亚砜酸量4％的氯化铵作为pH缓冲剂，搅拌冷却至5℃以下，控温5～10℃分批加入高锰酸钾(9.5g，0.06mol)，10～15℃保温反应2h。采用离心机分离含有二氧化锰的反应悬浮水溶液，滤饼用50mL水洗涤，得到含有6,6-二溴青霉烷砜酸的水层，直接应用于下一步反应。
3、将上步所得6,6-二溴青霉烷砜酸的水溶液，加入乙酸乙酯50mL，降温至0℃，用稀硫酸控制溶液pH值为3.8～4.0，60min内分次加入镁粉共计14g，注意控制温度为0～5℃，pH值基本不变。锌粉加入完毕后，0～5℃保温搅拌30min，过滤，滤饼用适量水和乙酸乙酯分别洗涤-次，滤液和洗液合并，稀硫酸调节pH至1.5～2.0，加入氯化钠至水层饱和，静置分层。水层用100mL冰乙酸乙酯提取，合并后的有机相用100mL饱和氯化钠溶液洗涤，加入0.6g活性炭脱色，过滤，滤渣用适量乙酸乙酯洗涤，滤液再加入无水氯化钙干燥，过滤后将滤液置于旋转蒸发仪中，控制真空度在-0.095MPa以下，内温25℃以下直至结晶析出，停止蒸发，降温至0～5℃，搅拌1小时，抽滤，得白色结晶性粉末舒巴坦酸17.28g，三步总收率为80.1％，HPLC纯度99.7％以上，单杂<0.1％。
实施例9
1、按照图1所示的反应路线，将二氯甲烷400mL加入四口瓶中，降温至0℃，加入溴素(40.0g，0.235mol)，搅拌，0～5℃条件下滴加亚硝酸钠(12.5g，0.14mol)的饱和水溶液和6-氨基青霉烷酸的酸溶液(将20.0g6-氨基青霉烷酸溶于20mL5％的硫酸溶液中)至上述含有溴素的二氯甲烷中，约1.0～1.5h滴完，10～15℃反应30min(反应过程中检测无6-氨基青霉烷酸的分解产物)，然后滴加1mol/L亚硫酸氢钠溶液至反应液呈黄色，静置分层，水层用二氯甲烷(50mL)萃取1次，合并有机相，得到有机层反应产物双溴代青霉烷酸。
2、在0～5℃条件下往含有双溴代青霉烷酸的有机相中加入钒酸钠水溶液20mL，其中钒酸钠的含量为双溴代青霉烷酸重量的0.5％，用恒压漏斗慢慢滴加50mL30％的双氧水，控制温度5～10℃，滴完后，保温2小时，过滤得6,6-二溴青霉烷亚砜酸(几乎定量反应)，母液分层后套用。将所得6,6-二溴青霉烷亚砜酸加入四口瓶中，加入水200mL，加入为6,6-二溴青霉烷亚砜酸量5％的醋酸钠作为pH缓冲剂，搅拌冷却至5℃以下，控温5～10℃分批加入高锰酸钾(9.5g，0.06mol)，10～15℃保温反应1.8h。采用碟式过滤机过滤含有二氧化锰的反应悬浮水溶液，滤饼用50mL水洗涤，得到含有6,6-二溴青霉烷砜酸的水层，直接应用于下-步反应。
3、将上步所得6,6-二溴青霉烷砜酸的水溶液，加入乙酸乙酯50mL，降温至0℃，用稀硫酸控制溶液pH值为3.8～4.0，60min内分次加入锌粉共计14g，注意控制温度为0～5℃，pH值基本不变。锌粉加入完毕后，0～5℃保温搅拌30min，过滤，滤饼用适量水和乙酸乙酯分别洗涤-次，滤液和洗液合并，稀硫酸调节pH至1.5～2.0，加入氯化钠至水层饱和，静置分层。水层用100mL冰乙酸乙酯提取，合并后的有机相用100mL饱和氯化钠溶液洗涤，加入0.6g活性炭脱色，过滤，滤渣用适量乙酸乙酯洗涤，滤液再加入无水氯化钙干燥，过滤后将滤液置于旋转蒸发仪中，控制真空度在-0.095MPa以下，内温25℃以下直至结晶析出，停止蒸发，降温至0～5℃，搅拌1小时，抽滤，得白色结晶性粉末舒巴坦酸17.2g，三步总收率为79.7％，HPLC纯度99.7％以上，单杂<0.1％。
实施例10
1、按照图1所示的反应路线，将二氯甲烷400mL加入四口瓶中，降温至0℃，加入溴素(40.0g，0.235mol)，搅拌，0～5℃条件下滴加亚硝酸钠(12.5g，0.14mol)的饱和水溶液和6-氨基青霉烷酸的酸溶液(将20.0g6-氨基青霉烷酸溶于20mL5％的硫酸溶液中)至上述含有溴素的二氯甲烷中，约1.0～1.5h滴完，10～15℃反应30min(反应过程中检测无6-氨基青霉烷酸的分解产物)，然后滴加1mol/L亚硫酸氢钠溶液至反应液呈黄色，静置分层，水层用二氯甲烷(50mL)萃取1次，合并有机相，得到有机层反应产物双溴代青霉烷酸。
2、在0～5℃条件下往含有双溴代青霉烷酸的有机相中加入钨酸钠水溶液20mL，其中钨酸钠的含量为双溴代青霉烷酸重量的0.3％，用恒压漏斗慢慢滴加40mL40％的双氧水，控制温度5～10℃，滴完后，保温2小时，过滤得6,6-二溴青霉烷亚砜酸(几乎定量反应)，母液分层后套用。将所得6,6-二溴青霉烷亚砜酸加入四口瓶中，加入水200mL，加入为6,6-二溴青霉烷亚砜酸量3％的乙酸钠作为pH缓冲剂，搅拌冷却至5℃以下，控温5～10℃分批加入高锰酸钾(9.5g，0.06mol)，10～15℃保温反应2h。采用压滤机过滤含有二氧化锰的反应悬浮水溶液，滤饼用50mL水洗涤，得到含有6,6-二溴青霉烷砜酸的水层，直接应用于下一步反应。
3、将上步所得6,6-二溴青霉烷砜酸的水溶液，加入乙酸乙酯50mL，降温至0℃，用稀硫酸控制溶液pH值为3.8～4.0，50min内分次加入锌粉共计14g，注意控制温度为0～5℃，pH值基本不变。锌粉加入完毕后，0～5℃保温搅拌30min，过滤，滤饼用适量水和乙酸乙酯分别洗涤-次，滤液和洗液合并，稀硫酸调节pH至1.5～2.0，加入氯化钠至水层饱和，静置分层。水层用100mL冰乙酸乙酯提取，合并后的有机相用100mL饱和氯化钠溶液洗涤，加入0.6g活性炭脱色，过滤，滤渣用适量乙酸乙酯洗涤，滤液再加入无水氯化钙干燥，过滤后将滤液置于旋转蒸发仪中，控制真空度在-0.095MPa以下，内温25℃以下直至结晶析出，停止蒸发，降温至0～5℃，搅拌1小时，抽滤，得白色结晶性粉末舒巴坦酸17.22g，三步总收率为79.8％，HPLC纯度99.7％以上，单杂<0.1％。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。