本发明涉及一种阿折地平的制备方法，属医药技术领域。
背景技术：
阿折地平（Azelnidipine）是日本三共株式会社与宇部兴产株式会社共同开发的一种二氢吡啶类钙通道阻滞剂，具有良好的抗高血压作用，于2003年5月首次在日本上市：
目前国内外有关阿折地平制备方法的参考文献很多，例如欧洲专利EP0266922；中国专利ZL87107150；Chem. Pharm. Bull.43（5），1995，P788-796；JP特开昭63-253082；JP特开平11-116570；Drug of Future Vol.15，NO.7，1990，P671-673等。这些路线所提供的制备方法均是将化合物3或其两个合成原料（间硝基苯甲醛a、乙酰乙酸异丙酯b）与化合物c在强碱性条件下，以异丙醇为溶剂，高温回流反应（如反应式1或2所示）制得阿折地平：
反应式1：
反应式2：
其中，化合物c的合成以环氧氯丙烷与二苯甲胺为起始原料，经N-烷基化环合、酯化、Pinner反应得到：
中国专利200510104895.4（第7页）按照反应式1采用文献提供的制备方法制备阿折地平时，发现操作繁琐，且收率、质量均很不理想，实际收率仅有15%左右，与文献提供的收率85.6%相差甚远。
张嫡群等在“抗高血压药硝苯乙吡啶的合成”（《医药工业》，1984，15:41）中公开了3-硝基苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和β-氨基巴豆酸酯在无水乙醇、回流的条件下反应生成硝苯地平：
尽管该方法在制备硝苯地平时有一定的优势，但将β-氨基巴豆酸酯替换为化合物c后通过此方法却很难得到阿折地平。其原因可能是：化合物c化学基团较大，化学性质相较于β-氨基巴豆酸酯变化很大，环丁胺和二苯基使得空间障碍增加，消弱了Hantzsch反应的活性。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种阿折地平的制备方法。
本发明的技术方案是一种阿折地平的制备方法，其特征在于，
第一步，可以选择地进行
（1）化合物1在无水乙醇，干燥氯化氢气体作用下，反应制备脒乙酸2，或
（2）二苯甲胺与环氧氯丙烷反应制备化合物5；
第二步，化合物2与化合物3在碱作用下制备化合物4；
第三步，化合物4与化合物5通过脱水酯化制备阿折地平。
根据本发明，在制备所述化合物5时，先将二苯甲胺与环氧氯丙烷在室温下遮光搅拌至底物反应完毕，再将反应体系转移至高压釜中加热，优选的，高压釜中压力控制在1-2MPa，反应温度控制在150-160℃。
根据本发明，优选的，第二步反应过程所用碱为甲醇钠。
根据本发明，第三步化合物4与化合物5制备阿折地平时，使用脱水剂促进酯化反应的进行，脱水剂优选N，N’-二环己基碳二亚胺（DCC）。
传统路线在由化合物6制备化合物c时，由于HCl/EtOH条件下存在酯交换副反应，会产生下列副产物：
采用本发明公开的路线制备脒乙酸2时，则可以完全避开上述两个副产物对终产品的影响：
本发明的有益效果是，化合物4是合成阿折地平的关键中间体，先由化合物2与化合物3经Hantzsch反应合成该二氢吡啶母核，大大减轻了直线型合成工艺中最后一步环合反应时存在的杂质多，纯化难度大，收率低等压力，这种策略更有利于提高产品质量，满足药用标准需求。
具体实施方式：
为更好的理解本发明内容，下面结合具体实施例作进一步说明，但本发明不仅局限于此。
实施例1
第一步Pinner反应
向反应瓶中依次加入二氯甲烷750g、无水乙醇65.65g（1.43mol）和腈乙酸120g（1.42mol）（化合物1），混合搅拌，降温至-10℃~0℃。通入干燥氯化氢气体至饱和为止，保温反应8~12h至终点。室温减压回收溶剂，向残留物中加入二氯甲烷600g，混合搅拌并降温至-5℃~0℃，通入干燥氨气至饱和为止，保温反应3~5h至终点。室温减压回收溶剂至干得脒乙酸（化合物2）137.4g。本步收率为94.8%，HPLC纯度为99.6%。
第二步 Hantzsch反应
向反应瓶中依次加入异丙醇520g、脒乙酸106g（1.04mol）（化合物2）和288.6g（1.06mol）化合物3，混合搅拌至溶解完全，随后加入甲醇钠57.3g（1.06mol），加热至回流反应6~8h。TLC监控反应终点，降至0~5℃，保温析晶2小时。过滤收集滤饼，50~60℃鼓风干燥，得2-氨基-3-羧基-1,4-二氢-6-甲基-4-（3-硝基苯基）-5-甲酸异丙酯（化合物4）315.3g。本步收率为83.9%，HPLC纯度为98.9%。
第三步 加成、环合
向反应瓶中依次加入甲醇400g、二苯甲胺270g（1.47mol）、环氧氯丙烷142.5g（1.54mol），室温遮光搅拌反应48h，HPLC检测二苯甲胺剩余量不大于0.2%视为反应终点，将料液转移至高压反应釜中，氮气保护下于150~160℃（压力范围为：1-2MPa）反应4~6h。冷却至室温。减压浓缩掉越1/2体积的溶剂，降温至0~10℃后养晶1h，过滤收集滤饼。将滤饼用乙酸乙酯125g打浆，抽滤得类白色固体251.4g（化合物5，即：1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐）。本步收率为62.0%，HPLC纯度为99.2%。
第四步 酯化反应
向反应瓶中依次加入二氯甲烷2.17kg、化合物（4）271g（0.75mol）、和化合物（5）215g（0.90mol），搅拌混合，降温至0~10℃。缓慢加入N，N’-二环己基碳二亚胺，加毕，继续保温搅拌0.5小时。随后，升温至50~60℃，保温反应8~10小时至反应终点。冷却至-5~5℃，过滤，减压回收溶剂。向残留物中加入甲醇1.80L，重结晶，得产品398.5g（阿折地平粗品）。本步收率为91.2%，HPLC纯度为99.6%。
第五步 粗品精制
向反应瓶中依次加入阿折地平粗品400g、乙酸乙酯/正己烷（2:1，V/V）4L，搅拌混合，缓慢升温至物料溶解。加入活性炭20g，保温脱色0.5h，趁热过滤，滤液降温至0~5℃析晶。过滤，收集产品，于鼓风干燥箱中50~60℃干燥。得阿折地平精品381.2g。本步收率为95.3%，HPLC纯度99.7%。
本路线总收率为：42.9%。