本发明属于化学制药领域，具体地，涉及一种头孢曲松钠的固相合成法。
背景技术：
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头孢曲松钠，化学名为[6R[6α,7β(Z)]]-3-[[(1,2,5,6-四氢-2-甲基-5,6-二氧代-1,2,4-三嗪-3-基)硫代]甲基]-7-[[(2-氨基-4-噻唑基](甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐三倍半水合物，结构式为：
头孢曲松钠是第三代头孢菌素类中的长效抗生素类药物，它对许多革兰氏阳性菌、阴性菌和厌氧菌有杀菌作用，而且对细菌产生的大多数β-内酰胺酶高度稳定，从而增强了其抗菌作用。临床上广泛应用于对本品敏感的呼吸道感染、泌尿系统感染(包括肾盂肾炎与淋炎)脑膜炎、烧伤感染、术后感染，骨关节、软组织、皮肤及伤口感染，腹部感染等，另外还有手术期感染预防。目前以作为治疗淋病的第一线药物，也是目前国家批准的临床应用头孢类抗生素制剂品种之一。
在现有文献中(CN 103539803A,CN 100335485C,CN 104130273等)，7-氨基头孢三嗪是合成头孢曲松钠(7-ACT)的主要原料，它与酰基活化的2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸类化合物酰化反应后成盐得到头孢曲松钠，反应总收率60％左右。在头孢曲松钠的成本中7-ACT的成本占了70％以上，而7-ACT得生产成本中，7-氨基头孢烷酸(7-ACA)的成本又占了80％，所以如何提高7-ACT的收率，降低他的生产成本成为降低头孢曲松钠成本的关键。
技术实现要素：
本发明旨在克服上述缺陷，针对头孢曲松钠在制备的过程中，总收率较低，纯度不佳，且操作繁琐的技术问题，提供一种制备方法及后处理便捷、操作简单，且收率较高，纯度不低于99.5％的固相合成头孢曲松钠的方法。
本发明提供了一种头孢曲松钠的固相合成法，其特征在于：将原料A桥接于固相载体上，经取代、酰化反应后，脱离固相载体制得头孢曲松钠；
其中，上述原料A为如下结构所示的化合物：
具体反应方程式如下所示：
其中，表示固相载体。
进一步地，本发明提供的一种头孢曲松钠的固相合成法，还具有这样的特点：即、上述固相载体优选为树脂材料，如：选自聚苯乙烯型离子交换树脂及其衍生物、聚苯乙烯苯二乙烯交联树脂及其衍生物、聚丙烯酰胺、聚乙烯乙二醇类树脂及其衍生物、氯甲基树脂及其衍生物、羧基树脂及其衍生物、氨基树脂及其衍生物、酰肼型树脂及其衍生物中的一种或多种。
进一步地，本发明提供的一种头孢曲松钠的固相合成法，还具有这样的特点：即、具体工艺步骤如下所示：
步骤一、原料A与固相载体在有机溶剂中，于25-180℃的温度下反应0.5-10小时，获得桥接产物一；
该反应优选在防酸碱的容器内进行，为了能快速实现体系内溶剂等物质的快速分离，还可选在分离柱等类似结构的容器中进行，如：在釉玻璃柱等，在反应的过程中，如：将原料A(即、7-ACA)与固相载体在有机溶剂中反应，选择规格合适的玻璃柱，从而使原料A和固载充满釉玻璃柱，通过TLC、HPLC等检测手段，跟踪游离原料A的剩余量来确定反应终点，(即、当游离态的原料A完全消失或大部分消失，原料A全部桥接于固载上后)，反应结束之后用氮气、空气、氩气等各类气体，流除去溶剂，用有机溶剂洗涤固载，除去反应溶剂、反应原料残留物等，直接进行下一步反应。
在本步骤中，反应用的溶剂优选自卤代烃、酰胺、亚砜类溶剂中的一种或以上。洗涤固载用的有机溶剂优选自卤代烃(如：二氯甲烷、氯仿等)、含氮杂芳烃(如：吡啶等)等。
步骤二、加入三嗪杂环化合物后，于保护气保护的情况下加热至40-80℃；
三嗪杂环化合物一般以溶液的形式加入至反应器皿中，即、三嗪杂环化合物溶解于有机溶剂后添加，该有机溶剂可选自卤代烃、烷基腈类等有机溶剂，其质量百分比浓度为25-85％；该保护气可选自惰性气体，如：氮气、氩气、氦气。
步骤三、加入催化剂一，催化反应1-5小时，获得桥接产物二；
反应结束之后用氮气、空气、氩气等各类气体，流除去溶剂，用有机溶剂洗涤固载，除去反应溶剂、反应原料残留物等，直接进行下一步反应。洗涤固载用的有机溶剂优选自卤代烃(如：二氯甲烷、氯仿等)、含氮杂芳烃(如：吡啶等)等。
步骤四、加入有机溶剂与有机碱的混合溶液，于保护气保护的情况下降温至0℃以下；
有机溶剂一般选自卤代烃与醇类的混合水溶液，其中，卤代烃：醇类：水的体积比为7:0.1-2：5-8；有机碱的用量一般为5-10g/150-200ml溶液；该混合溶液的用量一般以浸没固载填充物为准，其用量一般为每25g原料/100-250ml的溶液。
步骤五、加入酰胺化试剂，于-15℃-35℃的温度下，反应3-10小时，获得桥接产物三；
反应结束之后用氮气、空气、氩气等各类气体，流除去溶剂，用有机溶剂洗涤固载，除去反应溶剂、反应原料残留物等，直接进行下一步反应。洗涤固载用的有机溶剂优选自卤代烃(如：二氯甲烷、氯仿等)、含氮杂芳烃(如：吡啶等)等。
步骤六、加入有机溶剂与酸的混合溶液，于10-35℃的温度下反应1-3小时；
该有机溶剂与酸的体积比优选为5:0.5-2；
步骤七、冷却反应体系至-15℃以下，加入催化剂二反应1-3小时后，升温至10-35℃继续反应3-10小时；
该催化剂二一般为强酸催化剂，为区别于步骤六中溶剂所包含的酸，该催化剂的使用量为催化量，一般为反应物总质量的1-10％。
步骤八、经后处理获得目标产物。
进一步地，本发明提供的一种头孢曲松钠的固相合成法，还具有这样的特点：即、上述三嗪杂环化合物为如下结构所示的化合物：
其中，R1选自氢、卤素、酯基、烷氧基、酰卤基、羟基等容易离去的基团，其中的酯基、烷氧基、酰卤基等为碳原子数不大于6的化合物。
进一步地，本发明提供的一种头孢曲松钠的固相合成法，还具有这样的特点：即、上述酰胺化试剂为如下结构所示的化合物：
其中，上述R2选自氢、卤素、酯基、烷氧基、硝基、羟基、氨基等容易离去的基团，其中的酯基、烷氧基等为碳原子数不大于6的化合物。
进一步地，本发明提供的一种头孢曲松钠的固相合成法，还具有这样的特点：即、上述步骤一、三和五的反应完成后，通过鼓气法排出体系内的溶剂，并通过至少一次的有机溶剂淋洗的方式获得桥接产物一、桥接产物二和桥接产物三。
进一步地，本发明提供的一种头孢曲松钠的固相合成法，还具有这样的特点：即、上述有机溶剂选自液态的卤代烃、酰胺、含硫有机溶剂、烷基腈、醇类、酯类、醚类、杂芳类、芳香类溶剂中一种或几种；
上述有机溶剂优选自二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、吡啶、四氢呋喃、丙酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲苯、苯、二氧六环中的一种或几种；
上述催化剂一选自有机硼系催化剂；
上述催化剂一选自三卤化硼、烷基硼酸、芳香类的硼酸、有机硼酸酯中的一种或几种；
有机碱选自有机胺类化合物、酰胺类化合物、醇盐、烷基金属锂化合物、含氮的杂环衍生物中的一种或几种；
有机碱优选自三乙胺，四甲基胍、尿素、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁基锂中的一种或几种；
上述酸和催化剂二选自三氟乙酸、氢氟酸、有机磺酸、含硅试剂中的一种或几种。
进一步地，本发明提供的一种头孢曲松钠的固相合成法，还具有这样的特点：即、上述酸的酸性强于上述催化剂二的酸性。
进一步地，本发明提供的一种头孢曲松钠的固相合成法，还具有这样的特点：即、上述原料A的用量为固相载体的质量的5-20％；
上述三嗪杂环化合物与原料A的摩尔比为1-5:1；
上述催化剂一与原料A的摩尔比为1-3:1；
上述有机碱的用量为步骤四中溶剂总重量的1-20％；
上述酸的用量为步骤六中溶剂总体积的10-30％；
上述酰化试剂与原料A的摩尔比为1-5:1。
进一步地，本发明提供的一种头孢曲松钠的固相合成法，还具有这样的特点：即、上述后处理的过程为：
1、将步骤七的产品，过滤去除固体不溶物后、除溶剂获得固体粗品；
2、将粗品溶解于有机溶剂后，经至少一次钠盐水溶液和萃取液洗涤和提取出包含有产物的溶液层；
该有机溶剂和萃取液优选自卤代烃、芳香类、醚类和酯类的溶剂。
该钠盐优选自碳酸氢钠盐、氯化钠、碳酸钠盐等。此类钠盐一般溶解于水溶液后使用，其浓度为25％-85％不等。
3、过至少一次的酸性柱后，收集洗脱液；
酸性柱的内填充物可以为硅胶、海藻钠、活性氧化铝、酸性离子树脂等。
4、通过向洗脱液中加入极性不良溶剂后获得目标产物的晶体。
不良溶剂可选自酮类、醚类和醇类等。
本发明的作用和效果：
本发明通过采用固相合成头孢曲松钠的制备方法，可省略反应后的后处理过程，大大简化反应程序，降低了产物在后处理阶段损失的同时，还能将反应总收率提高到90％以上，纯度提高到99.5％以上，提高生产效益。
此外，在本发明的合成过程中，通过对反应体系的溶剂、反应比例、反应温度等条件的调整，实现了高产率和高纯度的效果。
具体实施方式
实施例一：7-ACA与固相载体的桥连
在釉玻璃柱中，将25g 7-ACA与100g氯甲基树脂在100ml DMF中反应，TLC检测至无原料残留，使其充分与固相载体桥连，反应结束后用N2(氩气、空气、氦气等气体)流除去溶剂，之后分别用100ml的二氯甲烷和吡啶(或氯仿、甲苯等溶剂)依次洗涤树脂，直接进行下一步反应。
在实施例一中，氯甲基树脂还可以替换为聚苯乙烯-苯二乙烯交联树脂、聚丙烯酰胺、聚乙烯-乙二醇类树脂、羧基树脂、氨基树脂、酰肼型树脂等。
根据树脂的官能团差异，对7-ACA与树脂的用量比进行调整。如：采用聚苯乙烯类、聚乙烯类结构的树脂时，7-ACA的用量为5-20g：100g树脂。采用羧基树脂、氨基树脂、酰肼型树脂时，7-ACA的用量为15-30g：100g树脂。
溶剂还可以为二氯甲烷、DMSO、氯仿：DMF(50/50)、DMSO：DMF(10/90)等等，该溶剂的用量以浸没树脂为准。
桥接反应的方式可以为室温反应、搅拌反应、加热回流反应、微波反应、超声反应等等方式。
实施例二：制备固相桥接的头孢曲松
A.在釉玻璃柱中，加入30g 6-羟基-3-巯基-2-甲基-1,2,4-三嗪-5-酮的乙腈(正好完全溶解的状态)溶液，氮气保护下加热到50℃，加入56g催化剂三氟化硼，搅拌下反应2h，反应结束后用N2(氩气、空气、氦气等气体)流除去溶剂，之后分别用100ml的二氯甲烷和吡啶(或氯仿、甲苯等溶剂)依次洗涤树脂，直接进行下一步反应。
在本步骤中，6-羟基-3-巯基-2-甲基-1,2,4-三嗪-5-酮还可以被替换为3位为其他含硫的离去基团的三嗪化合物，如：
X：为氯、碘、溴、酯基、酰卤基等结构的离去基团。
该三嗪化合物的用量为：7-ACA与三嗪化合物的摩尔比为1:1或1:2或1:2.5或1:3或1:3.5或1:4或1:5不等，根据三嗪化合物在不同溶剂中的溶解度，加入的三嗪化合物溶液的浓度可以为35-90％不等，当三嗪化合物的溶解度高时，浓度较高为75-90％，当三嗪化合物的溶解度低时，浓度较低为35-74％。
根据体系环境、反应条件的差异，该反应还可在如下条件下进行：40℃，5小时(s:DMF，X：CH3COO-)；40℃，4小时(s:TCM，X:H)；50℃，3小时(s:DMSO，X:H)；60℃，2小时(s:THF，X:H)；70℃，1.5小时(s:ACN，X:ClCO-)；80℃，1小时(s:DCM，X:I)。
B.在柱中加入S1[二氯甲烷(75ml)-乙醇(10ml)-三乙胺(8g)-水(70ml)]溶液，氮气保护下搅拌降温，在-5℃(-15℃-0℃)下加入25g 2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸硫代噻唑酯，保持-5℃反应6h。反应结束后用N2(氩气、空气、氦气等气体)流除去溶剂，之后分别用100ml的二氯甲烷和吡啶(或氯仿、甲苯等溶剂)依次洗涤树脂，直接进行下一步反应。
反应溶剂还可以为S2[50ml DCM：5ml THF:10gTMG:100ml H2O]或S3[70ml TCM：15ml DEE:15g尿素:50ml H2O]或S4[50ml DMF：2ml DMK:20gTEA:70ml H2O]或S5[80ml TCM：5ml EtOH:30g尿素:40ml H2O]或S6[50ml DMSO：2ml EA:20gTEA:70ml H2O]或S7[80ml DCE：5ml MeOH:25gPy:5gTMG:80ml H2O]等；
在本步骤中，2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸硫代噻唑酯还可以被替换为其他离去基团的噻唑衍生物，如：
Y：为氯、碘、溴、-OR(R为碳原子不多于4的烷基)、硝基、氰基、氨基、羟基等结构的离去基团。
该酰化试剂的用量为：7-ACA与酰化试剂的摩尔比为1:1或1:2或1:2.5或1:3或1:3.5或1:4或1:5不等。
根据体系环境、反应条件的差异，该反应还可在如下条件下进行：-15℃，10小时(S2，Y：CH3O-)；-10℃，8小时(S3，Y:I)；-5℃，7小时(S4，Y:NO2)；0℃，6小时(S5，Y:Cl)；10℃，5.5小时(S6，Y:C2H5O-)；15℃，5小时(S1，X:-OH)；20℃，4小时(S7，X:CN)；25℃，3小时(S1，X:NH2)。
实施例三：头孢曲松与固相脱离反应
将树脂转移至反应瓶中，加入100ml二氯甲烷和20ml三氟乙酸溶液中，室温搅拌2h(根据不同的溶剂其反应温度还可以为1小时或1.5小时或2.5小时或3小时)后，反应混合物冷却到-20℃，搅拌下加入5ml三氟甲磺酸，反应2h后升至室温继续搅拌6h，过滤，真空除去有机溶剂。
将所得固体溶于100ml四氢呋喃和乙酸乙酯溶液中，用乙酸钠(甲酸钠等有机钠盐)水溶液提取，所得水层用乙酸乙酯洗涤，然后用活性氧化铝柱色谱分离纯化，收集含目标化合物的洗脱流出液。向洗脱液中加入丙酮，降温至15℃，养晶1h，继续滴缓慢滴加丙酮溶液，降温至0℃搅拌养晶1h，过滤，洗涤，干燥。得到头孢曲松钠晶体。反应总收率为90％，纯度为99.5％。
反应体系还可以为：DMSO：HF(10:3)或TCM：TFA(10:2.5)或Tol：TFA(10:1.5)或DMF：TFA(10：1)等。