一种头孢曲松钠的固相合成法的制作方法

技术特征：

1.一种头孢曲松钠的固相合成法，其特征在于：

将原料A桥接于固相载体上，经取代、酰化反应后，脱离固相载体制得头孢曲松钠；

其中，所述原料A为如下结构所示的化合物：

2.如权利要求1所述的一种头孢曲松钠的固相合成法，其特征在于：

所述固相载体选自聚苯乙烯型离子交换树脂及其衍生物、聚苯乙烯苯二乙烯交联树脂及其衍生物、聚丙烯酰胺、聚乙烯乙二醇类树脂及其衍生物、氯甲基树脂及其衍生物、羧基树脂及其衍生物、氨基树脂及其衍生物、酰肼型树脂及其衍生物中的一种或多种。

3.如权利要求1或2所述的一种头孢曲松钠的固相合成法，其特征在于，具体工艺步骤如下所示：

步骤一、原料A与固相载体在有机溶剂中，于25-180℃的温度下反应0.5-10小时，获得桥接产物一；

步骤二、加入三嗪杂环化合物后，于保护气保护的情况下加热至40-80℃；

步骤三、加入催化剂一，催化反应1-5小时，获得桥接产物二；

步骤四、加入有机溶剂与有机碱的混合溶液，于保护气保护的情况下降温至0℃以下；

步骤五、加入酰胺化试剂，于-15℃-35℃的温度下，反应3-10小时，获得桥接产物三；

步骤六、加入有机溶剂与酸的混合溶液，于10-35℃的温度下反应1-3小时；

步骤七、冷却反应体系至-15℃以下，加入催化剂二反应1-3小时后，升温至10-35℃继续反应3-10小时；

步骤八、经后处理获得目标产物。

4.如权利要求3所述的一种头孢曲松钠的固相合成法，其特征在于：

所述三嗪杂环化合物为如下结构所示的化合物：

其中，R1选自氢、卤素、酯基、烷氧基、酰卤基、羟基。

5.如权利要求3所述的一种头孢曲松钠的固相合成法，其特征在于：

所述酰胺化试剂为如下结构所示的化合物：

其中，所述R2选自氢、卤素、酯基、烷氧基、硝基、羟基、氨基。

6.如权利要求3所述的一种头孢曲松钠的固相合成法，其特征在于：

所述步骤一、三和五的反应完成后，通过鼓气法排出体系内的溶剂，并通过至少一次的有机溶剂淋洗的方式获得桥接产物一、桥接产物二和桥接产物三。

7.如权利要求3所述的一种头孢曲松钠的固相合成法，其特征在于：

所述有机溶剂选自液态的卤代烃、酰胺、含硫有机溶剂、烷基腈、醇类、酯类、醚类、杂芳类、芳香类溶剂中一种或几种；

所述有机溶剂优选自二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、吡啶、四氢呋喃、丙酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲苯、苯、二氧六环中的一种或几种；

所述催化剂一选自有机硼系催化剂；

所述催化剂一选自三卤化硼、烷基硼酸、芳香类的硼酸、有机硼酸酯中的一种或几种；

有机碱选自有机胺类化合物、酰胺类化合物、醇盐、烷基金属锂化合物、含氮的杂环衍生物中的一种或几种；

有机碱优选自三乙胺，四甲基胍、尿素、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁基锂中的一种或几种；

所述酸和催化剂二选自三氟乙酸、氢氟酸、有机磺酸、含硅试剂中的一种或几种。

8.如权利要求3所述的一种头孢曲松钠的固相合成法，其特征在于：

所述酸的酸性强于所述催化剂二的酸性。

9.如权利要求3所述的一种头孢曲松钠的固相合成法，其特征在于：

所述原料A的用量为固相载体的质量的5-30％；

所述三嗪杂环化合物与原料A的摩尔比为1-5:1；

所述催化剂一与原料A的摩尔比为1-3:1；

所述有机碱的用量为步骤四中溶剂总重量的1-20％；

所述酸的用量为步骤六中溶剂总体积的10-30％；

所述酰化试剂与原料A的摩尔比为1-5:1。

10.如权利要求3所述的一种头孢曲松钠的固相合成法，其特征在于：

所述后处理的过程为：

1、将步骤七的产品，过滤去除固体不溶物后、除溶剂获得固体粗品；

2、将粗品溶解于有机溶剂后，经至少一次钠盐水溶液和萃取液洗涤和提取出包含有产物的溶液层；

3、过至少一次的酸性柱后，收集洗脱液；

4、通过向洗脱液中加入极性不良溶剂后获得目标产物的晶体。