本发明涉及化工制药领域，具体涉及一种D,L-苯甘氨酸及其类似物的制备方法。
背景技术：
D,L-苯甘氨酸及其衍生物是一种重要的医药合成中间体,主要用于制备β-内酰胺类抗生素、多肽激素及农药。国外60年代就开始批量生产D,L-苯甘氨酸,我国在80年代初才实现D,L-苯甘氨酸的工业化生产,且主要采用氰化钠法。该法以苯甲醛为主要原料,与氰化钠和固体铵盐等在相转移催化剂作用下反应合成D,L-苯甘氨酸，此方法得到的D,L-苯甘氨酸产品质量差、色泽较深、收率低、副产的无机盐多等缺点。
D,L-苯甘氨酸及其衍生物另外一种合成方法是采用相转移催化剂,以苯甲醛为主要原料,与氯仿、氢氧化钠、碳酸氢铵反应,一步合成D,L-苯甘氨酸。该生产工艺收率低，只有46%，并且产生大量含盐废水和低价值的无机盐。
而D,L-对羟基苯甘氨酸的合成工艺多半是采用以苯酚与乙醛酸、水、4-硝基邻苯二甲酰亚胺在相转移催化剂季铵盐的作用下，一锅法反应制备，合成工序较为复杂，D,L-对羟基苯甘氨酸收率较低。D,L-对羟基苯甘氨酸经过拆分，得到D-对羟基苯甘氨酸。D-对羟基苯甘氨酸主要用作半合成青霉素和半合成头抱菌素类药物的侧链化合物。用其生产的主要药品有经氨节青霉素(阿莫西林)、经氨节青霉素克拉维酸盐、轻氨节头抱、轻氨节哩头抱、头抱呱酮、头抱曲嗓等,这些药物用途广泛,对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、弓形体、螺旋体等均有杀灭作用;还应用于感光领域和用作铁、磷、硅等的分析试剂等。国外70年代即大批量生产D-对羟基苯甘氨酸,用于阿莫西林生产。近年来,欧美等发达国家年需求量在万吨以上。世界上规模较大的侧链化合物D-对羟基苯甘氨酸供应商是荷兰DSM公司、西班牙DeriVados公司等,新加坡也有千吨级规模生产装置。
综上所述，目前D,L-苯甘氨酸及其衍生物的制备方法主要存在制备方法复杂、生产周期长，产品收率低、质量差、色泽较深、副产无机盐多等问题。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种D,L-苯甘氨酸及其类似物的制备方法。
本发明的目的是通过如下技术措施实现的：
一种D,L-苯甘氨酸及其类似物的制备方法，其特征在于，它是以苯甲醛及其类似物、氢氰酸为原料，经过氰化反应生成2-羟基-苯乙腈或者2-羟基-苯乙腈类似物（简称氰醇），氰醇再与二氧化碳和氨的水溶液反应，生成5-苯基-乙内酰脲及其类似物（简称海因）；海因经汽提，再经包括碱解、中和得到D,L-苯甘氨酸及其类似物；所述苯甲醛及其类似物化学结构通式如下所示：
式中R基团可以在羰基的邻位、间位或对位，R基团为氢原子、氯原子、羟基、硝基中的一种或者多种。
一种D,L-苯甘氨酸及其类似物的制备方法，其特征在于，它是按如下步骤制得的：
1.以苯甲醛或者苯甲醛的类似物、氢氰酸为原料，在催化剂的作用下进行氰化加成反应，得到2-羟基-苯乙腈或者2-羟基-苯乙腈类似物（简称氰醇）；
2.将步骤1得到的氰醇与二氧化碳和氨的水溶液置于三级串联静态混合器混合反应，制备得到5-苯基-乙内酰脲或者5-苯基-乙内酰脲类似物（简称海因），经过汽提塔汽提后得到5-苯基-乙内酰脲或者5-苯基-乙内酰脲类似物水溶液；
3.将步骤2得到的海因与碱混合进行高温水解反应得到D,L-苯甘氨酸盐或者D,L-苯甘氨酸盐类似物；
4.将步骤3得到的D,L-苯甘氨酸盐或者D,L-苯甘氨酸盐类似物通过包括加酸中和步骤得到D,L-苯甘氨酸及其类似物。
所述合成反应流程如下所示：
所述步骤1中的氢氰酸为液体或者气态，液体氢氰酸含量为20%-99.9%；或者气态氢氰酸为氢氰酸混合气，所述的氢氰酸混合气中氢氰酸含量为8%±3%，氮气79.4%±2%、氧气1.7%±2%，氢气1.6%±2%，一氧化碳5.8%±2%，二氧化碳1.5%±2%，甲烷0.6%±2%，所述的氢氰酸与苯甲醛或者苯甲醛的类似物投料摩尔比为1.01~1.05:1。
所述步骤1中的催化剂为吡啶、三乙胺、醋酸钠、柠檬酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸钾中的一种或多种；优选为碳酸氢钠；所述氰化反应的pH值控制在4.5-7.5；特别优选5.0-5.5；所述氰化反应温度控制在0℃~40℃，特别优选15℃~35℃。
进一步，所述步骤1中的氰化反应是在液体条件下实现的，溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯等中的一种或者多种，优选甲醇或者乙醇。
进一步，所述步骤2中的氰醇与二氧化碳和氨的水溶液反应，氰醇、二氧化碳、氨的投料摩尔比为1:1.5~2.0:2.0~3.0，反应装置包括三级串联静态混合器和汽提塔，其中第一级静态混合器的出料口与第二级静态混合反应器的进料口连通，第二级静态混合器的出料口与第三级静态混合反应器的进料口连通，第三级静态混合反应器的出料口与汽提塔的进料口连通，三级串联静态混合器中的压力需控制在1.0~2.0MPa，总反应时间为10~30分钟，其中第一级静态混合反应器中的温度需按8℃~10℃/min的升温速率从30℃梯度升温至80℃，第二级静态混合反应器中的温度需按8℃~10℃/min的升温速率从80℃梯度升温至120℃，第三级静态混合反应器中的温度需按8℃~10℃/min的升温速率从120℃梯度升温至140℃，从第三级静态混合反应器出料口流出的液体送入常压水蒸气气提塔分离回收未反应的二氧化碳和氨，从气提塔塔底流出的液体即为5-苯基-乙内酰脲或者5-苯基-乙内酰脲类似物（海因）水溶液。
进一步，所述步骤3中的水解海因的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或者多种，优选为氢氧化钠；所述氢氧化钠与海因的投料摩尔比为1.2~2.0:1，优选1.4~1.8:1，水解温度为140℃~200℃，优选160℃~180℃。
进一步，步骤4中所述的酸为盐酸、硫酸、磷酸、碳酸中的一种或者多种，优选硫酸，中和pH为4.0-7.0，优选5.0-6.5。
进一步，步骤3 中5-苯基-乙内酰脲或者5-苯基-乙内酰脲类似物与碱进行高温水解反应后还进行汽提、脱色得到D,L-苯甘氨酸盐或者D,L-苯甘氨酸盐类似物。
更进一步，步骤4加酸中和后还进行晶、水洗、分离、干燥得到D,L-苯甘氨酸及其类似物产品。
本发明具有如下的有益效果：
本发明一种D,L-苯甘氨酸及其类似物的制备方法较现有工艺可显著有效的降低污染，副产物无机盐少，制得的D,L-苯甘氨酸及其类似物具有产品收率高、纯度高的特点，以苯甲醛及其类似物计，D,L-苯甘氨酸及其类似物收率≥96%，产品纯度≥99%，工艺流程简单可行，值得市场推广应用。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。
实施例1
启动苯甲醛（含量99.8%）计量泵以600Kg/h滴加速度和氢氰酸（含量99%）计量泵以158.7Kg/h加料速度加入到3000L反应釜A中，加料10分钟后，向反应釜中持续加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值在5.0~5.5，保持反应温度在25℃，保持反应釜A的液位65%，然后溢流至5000L反应釜B中，在反应釜B中反应温度保持在30℃，经HPLC分析苯甲醛的残留量，当苯甲醛的残留量小于500ppm时，视为反应终点，从反应釜B中采出合格的氰醇，加85%磷酸酸化至pH为3，氰醇收率≥99.9%。
依次将二氧化碳和氨的水溶液（含质量百分含量13%的二氧化碳和质量百分含量为8%的氨）、氰醇连续进入到第一级静态混合反应器中；二氧化碳和氨的水溶液由离心泵直接打入，二氧化碳和氰醇的投料摩尔比为2:1，氨和氰醇的投料摩尔比为2.5:1；物料在三级串联静态混合反应器中高效混合并在一定压力条件下进行连续三级梯度升温反应，其中第一级静态混合反应器中的温度以10℃/min的升温速率从30℃梯度升温至80℃，第二级静态混合反应器中的温度以10℃/min的升温速率从80℃梯度升温至120℃，第三级静态混合反应器中的温度以10℃/min的升温速率从120℃梯度升温至140℃。从第三级静态混合反应器的出料口流出的液体经泄压阀泄压至0.8-1.0MPa后送入气提塔分离回收未反应完的二氧化碳和氨，气提塔塔顶设置有气液分离器，塔顶压力为常压、温度为101℃，塔内通有压力为0.5MPa的水蒸气，从塔顶排出的混合气用于回收制备二氧化碳和氨的水溶液并循环用于海因的制备，从塔底流出的液体即为苯海因水溶液，保温在80℃-100℃，合格品为浅黄色、清澈透明的溶液，收率大于99.5%（以氰醇计）。
使用计量泵将上述苯海因水溶液与氢氧化钠水溶液（40%）按照投料摩尔比为1:1.7在静态混合器中混合，然后进入管式反应器中，水解反应温度为180℃，从管式反应器的出料口流出的液体经泄压阀泄压至0.8-1.0MPa 后送入气提塔分离回收氨，气提塔塔顶设置有气液分离器，塔顶压力为常压、温度为101℃，塔内通有压力为0.5MPa 的水蒸气，从塔顶排出的混合气用于回收制备氨的水溶液并循环用于海因的制备，从塔底流出的液体进行脱色处理，即为D,L-苯甘氨酸钠水溶液，收率大于99%（以海因计）。
将上述得到的D,L-苯甘氨酸钠水溶液直接加入98%的硫酸酸化至pH为6.0-6.5，酸化时温度控制不超过100℃，搅拌降温至35℃结晶，离心晶体、少量水洗，干燥得到D,L-苯甘氨酸产品，纯度为99.5%，收率为97%（以苯甲醛计）。
实施例2
将质量百分含量为99.5%的苯甲醛加入吸收塔中，然后向塔中通入经过脱氨后的氢氰酸混合气（氢氰酸含量为10%），同时向塔中加入醋酸钠水溶液调节塔内pH控制在5.5，控制吸收氢氰酸温度为30℃-35℃，经过塔吸收后的尾气再经过深冷回流至塔内，未被液化的尾气直接进入焚烧系统进行焚烧；中控经HPLC分析苯甲醛的残留量，当苯甲醛的残留量小于500ppm时，视为反应终点，从吸收塔中采出合格的氰醇，加70%硫酸酸化至pH为3，氰醇收率≥99.9%。
依次将二氧化碳和氨的水溶液（含质量百分含量13%的二氧化碳和质量百分含量为8%的氨）、氰醇连续进入到第一级静态混合反应器中；二氧化碳和氨的水溶液由离心泵直接打入，二氧化碳和氰醇的投料摩尔比为2:1，氨和氰醇的投料摩尔比为2.5:1；物料在三级串联静态混合反应器中高效混合并在一定压力条件下进行连续三级梯度升温反应，其中第一级静态混合反应器中的温度以8℃/min的升温速率从30℃梯度升温至80℃，第二级静态混合反应器中的温度以8℃/min的升温速率从80℃梯度升温至120℃，第三级静态混合反应器中的温度以8℃/min的升温速率从120℃梯度升温至140℃。从第三级静态混合反应器的出料口流出的液体经泄压阀泄压至0.8-1.0MPa 后送入气提塔分离回收未反应完的二氧化碳和氨，气提塔塔顶设置有气液分离器，塔顶压力为常压、温度为101℃，塔内通有压力为0.5MPa 的水蒸气，从塔顶排出的混合气用于回收制备二氧化碳和氨的水溶液并循环用于海因的制备，从塔底流出的液体即为苯海因水溶液，保温在80℃-100℃，合格品为浅黄色、清澈透明的溶液，收率大于99.5%（以氰醇计）。
使用计量泵将上述苯海因水溶液与氢氧化钠水溶液（40%）按照投料摩尔比为1:1.7在静态混合器中混合，然后进入管式反应器中，水解反应温度为180℃，从管式反应器的出料口流出的液体经泄压阀泄压至0.8-1.0MPa 后送入气提塔分离回收氨，气提塔塔顶设置有气液分离器，塔顶压力为常压、温度为101℃，塔内通有压力为0.5MPa的水蒸气，从塔顶排出的混合气用于回收制备氨的水溶液并循环用于海因的制备，从塔底流出的液体进行脱色处理，即为D,L-苯甘氨酸钠水溶液，收率大于99%（以海因计）。
将上述得到的D,L-苯甘氨酸钠水溶液直接加入浓盐酸酸化至pH为6.0-6.5，酸化时温度控制不超过100℃，搅拌降温至15℃结晶，离心晶体、少量水洗，干燥得到D,L-苯甘氨酸产品，纯度为99.2%，收率为97%（以苯甲醛计）。
实施例3
启动苯甲醛（含量99.8%）计量泵以600Kg/h滴加速度和氢氰酸水溶液（含量60%）计量泵以264.5Kg/h加料速度加入到3000L反应釜A中，加料10分钟后，向反应釜中持续加入柠檬酸钠水溶液调节pH值在5.0-5.5，保持反应温度在25℃，保持反应釜A的液位65%，然后溢流至5000L反应釜B中，在反应釜B中反应温度保持在30℃，经HPLC分析苯甲醛的残留量，当苯甲醛的残留量小于500ppm时，视为反应终点，从反应釜B中采出合格的氰醇，加85%磷酸酸化至pH为3，氰醇收率≥99.9%。
依次将二氧化碳和氨的水溶液（含质量百分含量13%的二氧化碳和质量百分含量为8%的氨）、氰醇连续进入到第一级静态混合反应器中；二氧化碳和氨的水溶液由离心泵直接打入，二氧化碳和氰醇的投料摩尔比为2:1，氨和氰醇的投料摩尔比为2.5:1；物料在三级串联静态混合反应器中高效混合并在一定压力条件下进行连续三级梯度升温反应，其中第一级静态混合反应器中的温度以9℃/min的升温速率从30℃梯度升温至80℃，第二级静态混合反应器中的温度以9℃/min的升温速率从80℃梯度升温至120℃，第三级静态混合反应器中的温度以9℃/min的升温速率从120℃梯度升温至140℃。从第三级静态混合反应器的出料口流出的液体经泄压阀泄压至0.8-1.0MPa后送入气提塔分离回收未反应完的二氧化碳和氨，气提塔塔顶设置有气液分离器，塔顶压力为常压、温度为101℃，塔内通有压力为0.5MPa的水蒸气，从塔顶排出的混合气用于回收制备二氧化碳和氨的水溶液并循环用于海因的制备，从塔底流出的液体即为苯海因水溶液，保温在80℃-100℃，合格品为浅黄色、清澈透明的溶液，收率大于99.5%（以氰醇计）。
使用计量泵将上述苯海因水溶液与氢氧化钠水溶液（40%）按照投料摩尔比为1:1.7在静态混合器中混合，然后进入管式反应器中，水解反应温度为180℃，从管式反应器的出料口流出的液体经泄压阀泄压至0.8-1.0MPa 后送入气提塔分离回收氨，气提塔塔顶设置有气液分离器，塔顶压力为常压、温度为101℃，塔内通有压力为0.5MPa 的水蒸气，从塔顶排出的混合气用于回收制备氨的水溶液并循环用于海因的制备，从塔底流出的液体进行脱色处理，即为D,L-苯甘氨酸钠水溶液，收率大于99%（以海因计）。
将上述得到的D,L-苯甘氨酸钠水溶液直接加入98%的硫酸酸化至pH为6.0-6.5，酸化时温度控制不超过100℃，搅拌降温至35℃结晶，离心晶体、少量水洗，干燥得到D,L-苯甘氨酸产品，纯度为99.5%，收率为97%（以苯甲醛计）。
实施例4
启动对羟基苯甲醛（将对羟基苯甲醛事先溶解在甲醇中，对羟基苯甲醛的质量百分含量为40%）计量泵以1500Kg/h滴加速度和氢氰酸水溶液（含量60%）计量泵以264.5Kg/h加料速度加入到3000L反应釜A中，加料10分钟后，向反应釜中持续加入柠檬酸钠水溶液调节pH值在5.0-5.5，保持反应温度在25℃，保持反应釜A的液位65%，然后溢流至5000L反应釜B中，在反应釜B中反应温度保持在30℃，经HPLC分析对羟基苯甲醛的残留量，当对羟基苯甲醛的残留量小于500ppm时，视为反应终点，从反应釜B中采出合格的氰醇，加98%硫酸酸化至pH为3，氰醇收率≥99.9%。
依次将二氧化碳和氨的水溶液（含质量百分含量13%的二氧化碳和质量百分含量为8%的氨）、氰醇连续进入到第一级静态混合反应器中；二氧化碳和氨的水溶液由离心泵直接打入，二氧化碳和氰醇的投料摩尔比为2:1，氨和氰醇的投料摩尔比为2.5:1；物料在三级串联静态混合反应器中高效混合并在一定压力条件下进行连续三级梯度升温反应，其中第一级静态混合反应器中的温度以10℃/min的升温速率从30℃梯度升温至80℃，第二级静态混合反应器中的温度以10℃/min的升温速率从80℃梯度升温至120℃，第三级静态混合反应器中的温度以10℃/min的升温速率从120℃梯度升温至140℃。从第三级静态混合反应器的出料口流出的液体经泄压阀泄压至0.8-1.0MPa 后送入气提塔分离回收未反应完的二氧化碳、氨和甲醇，气提塔塔顶设置有气液分离器，塔顶压力为常压、温度为101℃，塔内通有压力为0.5MPa 的水蒸气，从塔顶排出的混合气用于回收制备二氧化碳和氨的水溶液并循环用于海因的制备，而甲醇则循环至氰醇的合成，从塔底流出的液体即为对羟基苯海因水溶液，保温在80℃-100℃，合格品为浅黄色、清澈透明的溶液，收率大于99.5%（以氰醇计）。
使用计量泵将上述对羟基苯海因水溶液与氢氧化钠水溶液（40%）按照投料摩尔比为1:1.8在静态混合器中混合，然后进入管式反应器中，水解反应温度为178℃，从管式反应器的出料口流出的液体经泄压阀泄压至0.8-1.0MPa 后送入气提塔分离回收氨，气提塔塔顶设置有气液分离器，塔顶压力为常压、温度为101℃，塔内通有压力为0.5MPa 的水蒸气，从塔顶排出的混合气用于回收制备氨的水溶液并循环用于海因的制备，从塔底流出的液体进行脱色处理，即为D,L-对羟基苯甘氨酸钠水溶液，收率大于99%（以海因计）。
将上述得到的D,L-对羟基苯甘氨酸钠水溶液直接加入98%的硫酸酸化至pH为5.0-5.5，酸化时温度控制不超过100℃，搅拌降温至35℃结晶，离心晶体、少量水洗，干燥得到D,L-对羟基苯甘氨酸产品，纯度为99.5%，收率为98%（以对羟基苯甲醛计）。
实施例5
启动对氯苯甲醛（将对氯苯甲醛事先溶解在甲醇中，对氯苯甲醛的质量百分含量为50%）计量泵以1588.2Kg/h滴加速度和液体氢氰酸（质量百分含量为99%）计量泵以158.7Kg/h加料速度加入到3000L反应釜A中，加料10分钟后，向反应釜中持续加入吡啶，吡啶的使用量为对氯苯甲醛质量的0.1%，保持反应温度在25℃，保持反应釜A的液位65%，然后溢流至5000L反应釜B中，在反应釜B中反应温度保持在30℃，经HPLC分析对氯苯甲醛的残留量，当对氯苯甲醛的残留量小于400ppm时，视为反应终点，从反应釜B中采出合格的氰醇，加60%硫酸酸化至pH为3，氰醇收率≥99.9%。
依次将二氧化碳和氨的水溶液（含质量百分含量13%的二氧化碳和质量百分含量为8%的氨）、氰醇连续进入到第一级静态混合反应器中；二氧化碳和氨的水溶液由离心泵直接打入，二氧化碳和氰醇的投料摩尔比为2:1，氨和氰醇的投料摩尔比为2.5:1；物料在三级串联静态混合反应器中高效混合并在一定压力条件下进行连续三级梯度升温反应，其中第一级静态混合反应器中的温度以9℃/min的升温速率从30℃梯度升温至80℃，第二级静态混合反应器中的温度以9℃/min的升温速率从80℃梯度升温至120℃，第三级静态混合反应器中的温度以9℃/min的升温速率从120℃梯度升温至140℃。从第三级静态混合反应器的出料口流出的液体经泄压阀泄压至0.8-1.0MPa 后送入气提塔分离回收未反应完的二氧化碳、氨和甲醇，气提塔塔顶设置有气液分离器，塔顶压力为常压、温度为101℃，塔内通有压力为0.5MPa 的水蒸气，从塔顶排出的混合气用于回收制备二氧化碳和氨的水溶液并循环用于海因的制备，而甲醇则循环至氰醇的合成，从塔底流出的液体即为对氯苯海因水溶液，保温在80℃-100℃，合格品为浅黄色、清澈透明的溶液，收率大于99.5%（以氰醇计）。
使用计量泵将上述对氯苯海因水溶液与氢氧化钠水溶液（50%）按照投料摩尔比为1:1.8在静态混合器中混合，然后进入管式反应器中，水解反应温度为178℃，从管式反应器的出料口流出的液体经泄压阀泄压至0.8-1.0MPa 后送入气提塔分离回收氨，气提塔塔顶设置有气液分离器，塔顶压力为常压、温度为101℃，塔内通有压力为0.5MPa 的水蒸气，从塔顶排出的混合气用于回收制备氨的水溶液并循环用于海因的制备，从塔底流出的液体进行脱色处理，即为D,L-对氯苯甘氨酸钠水溶液，收率大于99%（以海因计）。
将上述得到的D,L-对氯苯甘氨酸钠水溶液直接加入98%的硫酸酸化至pH为6.0-6.5，酸化时温度控制不超过100℃，搅拌降温至35℃结晶，离心晶体、少量水洗，干燥得到D,L-对氯苯甘氨酸产品，纯度为99.5%，收率为98%（以对氯苯甲醛计）。
实施例6
启动对氟苯甲醛（将对氟苯甲醛事先溶解在甲醇中，对氟苯甲醛的质量百分含量为50%）计量泵以1375.6Kg/h滴加速度和液体氢氰酸（质量百分含量为99%）计量泵以158.7Kg/h加料速度加入到3000L反应釜A中，加料10分钟后，向反应釜中持续加入三乙胺，三乙胺的使用量为对氟苯甲醛质量的0.1%，保持反应温度在25℃，保持反应釜A的液位65%，然后溢流至5000L反应釜B中，在反应釜B中反应温度保持在30℃，经HPLC分析对氟苯甲醛的残留量，当对氟苯甲醛的残留量小于400ppm时，视为反应终点，从反应釜B中采出合格的氰醇，加60%硫酸酸化至pH为3，氰醇收率≥99.9%。
依次将二氧化碳和氨的水溶液（含质量百分含量13%的二氧化碳和质量百分含量为8%的氨）、氰醇连续进入到第一级静态混合反应器中；二氧化碳和氨的水溶液由离心泵直接打入，二氧化碳和氰醇的投料摩尔比为2:1，氨和氰醇的投料摩尔比为2.5:1；物料在三级串联静态混合反应器中高效混合并在一定压力条件下进行连续三级梯度升温反应，其中第一级静态混合反应器中的温度以10℃/min的升温速率从30℃梯度升温至80℃，第二级静态混合反应器中的温度以10℃/min的升温速率从80℃梯度升温至120℃，第三级静态混合反应器中的温度以10℃/min的升温速率从120℃梯度升温至140℃。从第三级静态混合反应器的出料口流出的液体经泄压阀泄压至0.8-1.0MPa后送入气提塔分离回收未反应完的二氧化碳、氨和甲醇，气提塔塔顶设置有气液分离器，塔顶压力为常压、温度为101℃，塔内通有压力为0.5MPa 的水蒸气，从塔顶排出的混合气用于回收制备二氧化碳和氨的水溶液并循环用于海因的制备，而甲醇则循环至氰醇的合成，从塔底流出的液体即为对氟苯海因水溶液，保温在80℃-100℃，合格品为浅黄色、清澈透明的溶液，收率大于99.5%（以氰醇计）。
使用计量泵将上述对氟苯海因水溶液与氢氧化钠水溶液（50%）按照投料摩尔比为1:1.75在静态混合器中混合，然后进入管式反应器中，水解反应温度为175℃，从管式反应器的出料口流出的液体经泄压阀泄压至0.8-1.0MPa 后送入气提塔分离回收氨，气提塔塔顶设置有气液分离器，塔顶压力为常压、温度为101℃，塔内通有压力为0.5MPa 的水蒸气，从塔顶排出的混合气用于回收制备氨的水溶液并循环用于海因的制备，从塔底流出的液体进行脱色处理，即为D,L-对氟苯甘氨酸钠水溶液，收率大于99%（以海因计）。
将上述得到的D,L-对氯苯甘氨酸钠水溶液直接加入98%的硫酸酸化至pH为5.5-6.0，酸化时温度控制不超过100℃，搅拌降温至35℃结晶，离心晶体、少量水洗，干燥得到D,L-对氟苯甘氨酸产品，纯度为99.5%，收率为96%（以对氟苯甲醛计）。
实施例7
启动对溴苯甲醛（将对溴苯甲醛事先溶解在甲醇中，对溴苯甲醛的质量百分含量为60%）计量泵以1830.1Kg/h滴加速度和液体氢氰酸（质量百分含量为99%）计量泵以158.7Kg/h加料速度加入到3000L反应釜A中，加料10分钟后，向反应釜中持续加入三乙胺，三乙胺的使用量为对溴苯甲醛质量的0.1%，保持反应温度在25℃，保持反应釜A的液位65%，然后溢流至5000L反应釜B中，在反应釜B中反应温度保持在30℃，经HPLC分析对溴苯甲醛的残留量，当对溴苯甲醛的残留量小于400ppm时，视为反应终点，从反应釜B中采出合格的氰醇，加60%硫酸酸化至pH为3，氰醇收率≥99.9%。
依次将二氧化碳和氨的水溶液（含质量百分含量13%的二氧化碳和质量百分含量为8%的氨）、氰醇连续进入到第一级静态混合反应器中；二氧化碳和氨的水溶液由离心泵直接打入，二氧化碳和氰醇的投料摩尔比为2:1，氨和氰醇的投料摩尔比为2.5:1；物料在三级串联静态混合反应器中高效混合并在一定压力条件下进行连续三级梯度升温反应，其中第一级静态混合反应器中的温度以8℃/min的升温速率从30℃梯度升温至80℃，第二级静态混合反应器中的温度以8℃/min的升温速率从80℃梯度升温至120℃，第三级静态混合反应器中的温度以8℃/min的升温速率从120℃梯度升温至140℃。从第三级静态混合反应器的出料口流出的液体经泄压阀泄压至0.8-1.0MPa 后送入气提塔分离回收未反应完的二氧化碳、氨和甲醇，气提塔塔顶设置有气液分离器，塔顶压力为常压、温度为101℃，塔内通有压力为0.5MPa的水蒸气，从塔顶排出的混合气用于回收制备二氧化碳和氨的水溶液并循环用于海因的制备，而甲醇则循环至氰醇的合成，从塔底流出的液体即为对溴苯海因水溶液，保温在80℃-100℃，合格品为浅黄色、清澈透明的溶液，收率大于99.5%（以氰醇计）。
使用计量泵将上述对溴苯海因水溶液与氢氧化钠水溶液（50%）按照投料摩尔比为1:1.75在静态混合器中混合，然后进入管式反应器中，水解反应温度为175℃，从管式反应器的出料口流出的液体经泄压阀泄压至0.8-1.0MPa 后送入气提塔分离回收氨，气提塔塔顶设置有气液分离器，塔顶压力为常压、温度为101℃，塔内通有压力为0.5MPa 的水蒸气，从塔顶排出的混合气用于回收制备氨的水溶液并循环用于海因的制备，从塔底流出的液体进行脱色处理，即为D,L-对溴苯甘氨酸钠水溶液，收率大于99%（以海因计）。
将上述得到的D,L-对溴苯甘氨酸钠水溶液直接加入98%的硫酸酸化至pH为5.5-6.0，酸化时温度控制不超过100℃，搅拌降温至35℃结晶，离心晶体、少量水洗，干燥得到D,L-对溴苯甘氨酸产品，纯度为99.6%，收率为97%（以对溴苯苯甲醛计）。
实施例8
启动邻氯苯甲醛（将邻氯苯甲醛事先溶解在甲醇中，邻氯苯甲醛的质量百分含量为60%）计量泵以1335.5Kg/h滴加速度和液体氢氰酸（质量百分含量为99%）计量泵以158.7Kg/h加料速度加入到3000L反应釜A中，加料10分钟后，向反应釜中持续加入吡啶，吡啶的使用量为邻氯苯甲醛质量的0.1%，保持反应温度在25℃，保持反应釜A的液位65%，然后溢流至5000L反应釜B中，在反应釜B中反应温度保持在30℃，经HPLC分析邻氯苯甲醛的残留量，当邻氯苯甲醛残留量小于200ppm时，视为反应终点，从反应釜B中采出合格的氰醇，加60%硫酸酸化至pH为3，氰醇收率≥99.9%。
依次将二氧化碳和氨的水溶液（含质量百分含量13%的二氧化碳和质量百分含量为8%的氨）、氰醇连续进入到第一级静态混合反应器中；二氧化碳和氨的水溶液由离心泵直接打入，二氧化碳和氰醇的投料摩尔比为2:1，氨和氰醇的投料摩尔比为2.5:1；物料在三级串联静态混合反应器中高效混合并在一定压力条件下进行连续三级梯度升温反应，其中第一级静态混合反应器中的温度以10℃/min的升温速率从30℃梯度升温至80℃，第二级静态混合反应器中的温度以10℃/min的升温速率从80℃梯度升温至120℃，第三级静态混合反应器中的温度以10℃/min的升温速率从120℃梯度升温至140℃。从第三级静态混合反应器的出料口流出的液体经泄压阀泄压至0.8-1.0MPa 后送入气提塔分离回收未反应完的二氧化碳、氨和甲醇，气提塔塔顶设置有气液分离器，塔顶压力为常压、温度为101℃，塔内通有压力为0.5MPa 的水蒸气，从塔顶排出的混合气用于回收制备二氧化碳和氨的水溶液并循环用于海因的制备，而甲醇则循环至氰醇的合成，从塔底流出的液体即为对氟苯海因水溶液，保温在80℃-100℃，合格品为浅黄色、清澈透明的溶液，收率大于99.5%（以氰醇计）。
使用计量泵将上述邻氯苯海因水溶液与氢氧化钠水溶液（50%）按照投料摩尔比为1:1.75在静态混合器中混合，然后进入管式反应器中，水解反应温度为175℃，从管式反应器的出料口流出的液体经泄压阀泄压至0.8-1.0MPa 后送入气提塔分离回收氨，气提塔塔顶设置有气液分离器，塔顶压力为常压、温度为101℃，塔内通有压力为0.5MPa 的水蒸气，从塔顶排出的混合气用于回收制备氨的水溶液并循环用于海因的制备，从塔底流出的液体进行脱色处理，即为D,L-邻氯苯甘氨酸钠水溶液，收率大于99%（以海因计）。
将上述得到的D,L-邻氯苯甘氨酸钠水溶液直接加入98%的硫酸酸化至pH为6.0-6.3，酸化时温度控制不超过100℃，搅拌降温至35℃结晶，离心晶体、少量水洗，干燥得到D,L-邻氯苯甘氨酸产品，纯度为99.5%，收率为96%（以邻氯苯甲醛计）。
实施例9
启动对硝基苯甲醛（将对硝基苯甲醛事先溶解在乙醇中，对硝基苯甲醛的质量百分含量为35%）计量泵以2439.3Kg/h滴加速度和液体氢氰酸水溶液（质量百分含量为80%）计量泵以196.4Kg/h加料速度加入到3000L反应釜A中，加料10分钟后，向反应釜中持续加入饱和的碳酸氢钠水溶液使其反应体系的pH保持在5.0-5.5，保持反应釜A的液位65%，然后溢流至5000L反应釜B中，在反应釜B中反应温度保持在30℃，经HPLC分析对硝基苯甲醛的残留量，当对硝基苯甲醛的残留量小于400ppm时，视为反应终点，从反应釜B中采出合格的氰醇，加60%硫酸酸化至pH为3，氰醇收率≥99.9%。
依次将二氧化碳和氨的水溶液（含质量百分含量13%的二氧化碳和质量百分含量为8%的氨）、氰醇连续进入到第一级静态混合反应器中；二氧化碳和氨的水溶液由离心泵直接打入，二氧化碳和氰醇的投料摩尔比为2:1，氨和氰醇的投料摩尔比为2.5:1；物料在三级串联静态混合反应器中高效混合并在一定压力条件下进行连续三级梯度升温反应，其中第一级静态混合反应器中的温度以8℃/min的升温速率从30℃梯度升温至80℃，第二级静态混合反应器中的温度以8℃/min的升温速率从80℃梯度升温至120℃，第三级静态混合反应器中的温度以8℃/min的升温速率从120℃梯度升温至140℃。从第三级静态混合反应器的出料口流出的液体经泄压阀泄压至0.8-1.0MPa 后送入气提塔分离回收未反应完的二氧化碳、氨和乙醇，气提塔塔顶设置有气液分离器，塔顶压力为常压、温度为101℃，塔内通有压力为0.5MPa 的水蒸气，从塔顶排出的混合气用于回收制备二氧化碳和氨的水溶液并循环用于海因的制备，而乙醇则循环至氰醇的合成，从塔底流出的液体即为对硝基苯海因水溶液，保温在80℃-100℃，合格品为浅黄色、清澈透明的溶液，收率大于99.5%（以氰醇计）。
使用计量泵将上述对硝基苯海因水溶液与氢氧化钠水溶液（50%）按照投料摩尔比为1:1.75在静态混合器中混合，然后进入管式反应器中，水解反应温度为175℃，从管式反应器的出料口流出的液体经泄压阀泄压至0.8-1.0MPa 后送入气提塔分离回收氨，气提塔塔顶设置有气液分离器，塔顶压力为常压、温度为101℃，塔内通有压力为0.5MPa 的水蒸气，从塔顶排出的混合气用于回收制备氨的水溶液并循环用于海因的制备，从塔底流出的液体进行脱色处理，即为D,L-对硝基苯甘氨酸钠水溶液，收率大于99%（以海因计）。
将上述得到的D,L-对硝基苯甘氨酸钠水溶液直接加入98%的硫酸酸化至pH为5.5-6.0，酸化时温度控制不超过100℃，搅拌降温至35℃结晶，离心晶体、少量水洗，干燥得到D,L-对硝基苯甘氨酸产品，纯度为99.2%，收率为98%（以对硝基苯甲醛计）。