本发明属于化学医药领域，涉及一种化学原料药的制备方法，具体涉及奥普力农及9-氮杂吲哚-5-硼酸的制备方法。
背景技术：
盐酸奥普力农（Olprinone Hydrochloride）是日本卫材（Eisai）株式会社开发的磷酸二酯酶(PDE)Ⅲ抑制剂，于1984年研制成功，1986年开始临床试验，1996年4月在日本首次上市，剂型为安瓿注射液，规格5ml:5mg，商品名为Coretec®注5mg，用于其他药物治疗效果不佳时，治疗急性心力衰竭。2004年12月，日本卫材又在日本上市了盐酸奥普力农葡萄糖注射液，规格为150ml:盐酸奥普力农9mg和葡萄糖7.05g，商品名为Coretec®注SB9mg，该注射液可避免医疗机构在小针配制时可能产生的误失以及异物混入、微生物污染，适合急救中不用配制迅速用药。
盐酸奥普力农，通常由奥普力农成盐制得，化学名为：1,2-二氢-5-咪唑并[1,2-α]吡啶-6-基-6-甲基-2-氧代-3-吡啶碳氰盐酸盐一水合物，分子式为：C14H10N4O·HCl·H2O，分子量为：304.73，CAS登记号为：119615-63-3，结构式为
文献[Chem.Pharm.Bull.,39(6),1556-1567(1991)]报道了两条盐酸奥普力农的合成路线，具体如下，路线A：
本路线中第一步反应温度为-60℃，反应条件太苛刻，收率为17.2%，第二步反应，反应时间为30小时且收率仅为11.9%，收率过低。
路线B:
本路线中原料乙酰丙酮钾成本较高，毒性较大，且需要现用现配，不利于放大生产，前两步的收率较低，仅为36%，反应效率过低。
在CN86102812和CN20108001811中报道了一条合成盐酸奥普力农的路线，路线C：
本路线中第一步收率较低，仅为57.4%，第二步制备格氏试剂剧烈放热比较危险，第四步臭氧氧化，臭氧利用率较低，排放臭氧危害较大，第三步和第四步均得到油状物，纯度较低导致第五步收率较低。
技术实现要素：
本发明针对现有技术中存在的上述缺点，研发一种经由Suzuki偶联反应制备奥普力农的方法，具体是由9-氮杂吲哚-5-硼酸与5-溴-3-氰基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮经偶联反应制备奥普力农。
本发明还进一步涉及一种由6-溴代咪唑并[1,2a]吡啶经偶联反应获得9-氮杂吲哚-5-硼酸的方法。
本发明的具体方案如下：
一种奥普力农的制备方法，其特征在于：由5-溴-3-氰基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮与9-氮杂吲哚-5-硼酸通过偶联反应制得，反应式为：
所述的奥普力农的制备方法，反应温度为80～100℃；
所述的奥普力农的制备方法，反应时间为14～24h。
所述的奥普力农的制备方法，反应溶剂为1,4-二氧六环或甲苯；
所述的奥普力农的制备方法，需要催化剂存在，催化剂为双三苯基磷二氯化钯；
所述的奥普力农的制备方法，原料5-溴-3-氰基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮、9-氮杂吲哚-5-硼酸与双三苯基磷二氯化钯的摩尔比为1∶（1～1.2）∶0.1。
所述的奥普力农的制备方法，精制采用的溶剂为叔丁基甲基醚、石油醚、正庚烷中一种或多种混合。
所述的奥普力农的制备方法，具体方法为：将5-溴-3-氰基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮、9-氮杂吲哚-5-硼酸、双三苯基磷二氯化钯和1.0mol/L的碳酸钾溶液，在氩气保护下加入到1,4-二氧六环中， 80～90℃保温反应14～24h，降至室温，将反应液倾倒入纯化水中，经乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥后，减压浓缩得浅灰色固体，石油醚打浆，得奥普力农。
上述的偶联反应中所述的9-氮杂吲哚-5-硼酸可直接购买也可通过本发明方法制备。
一种9-氮杂吲哚-5-硼酸的制备方法，其特征在于：通过6-溴代咪唑并[1,2a]吡啶与双联频哪醇硼酸酯偶联制得，反应式为：
上述9-氮杂吲哚-5-硼酸的制备方法，反应温度为100～120℃。
上述9-氮杂吲哚-5-硼酸的制备方法，反应时间为24～36h。
上述9-氮杂吲哚-5-硼酸的制备方法，催化剂为三环己基膦和三(二亚苄基丙酮)二钯。
上述9-氮杂吲哚-5-硼酸的制备方法，反应溶剂为1,4-二氧六环或甲苯。
上述9-氮杂吲哚-5-硼酸的制备方法，其中6-溴代咪唑并[1,2a]吡啶、双联频哪醇硼酸酯、三环己基膦和三(二亚苄基丙酮)二钯的摩尔比为1∶1.5∶0.1∶0.05。
上述9-氮杂吲哚-5-硼酸的制备方法，萃取溶剂为乙酸乙酯。
上述9-氮杂吲哚-5-硼酸的制备方法，精制溶剂为叔丁基甲基醚、石油醚、正庚烷中一种或多种混合。
上述9-氮杂吲哚-5-硼酸的制备方法，具体方法为：将6-溴代咪唑并[1,2a]吡啶、双联频哪醇硼酸酯、三环己基膦、三(二亚苄基丙酮)二钯、乙酸钠加入到1,4-二氧六环中，加热至100～120℃，保温反应24～36h，降至室温，加入到纯化水中，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得红棕色固体，将固体加入到溶剂中精制，搅拌打浆2h，抽滤得淡黄色固体，即9-氮杂吲哚-5-硼酸。
本发明奥普力农及9-氮杂吲哚-5-硼酸的制备方法，开创性设计出汇聚式的合成路线，相对于现有的三种串联式的合成工艺，原子利用率高，整体的反应收率优于现有的合成路线；本发明的合成反应条件温和，操作简便，避免了现有技术路线A中-60℃超低温和路线C中格氏反应所要求的无水无氧等苛刻反应条件以及路线C中臭氧等特殊的反应设备等缺点，有利于实现工业化生成。获得的奥普力农可进一步经成盐得到盐酸奥普力农，制得的盐酸奥普力具有杂质低、纯度高、收率高、反应条件温和等优点。
具体实施方法
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但这不得解释为对本发明的任何限制。本发明涉及的各种原料、试剂等均为市购。
下述为以乙酰乙醛二甲缩醛和氰乙酰胺做起始原料，通过环合、溴代、Suzuki偶联、成盐反应步骤得到盐酸奥普力农的实施例，其中9-氮杂吲哚-5-硼酸和奥普力农采用本发明制备方法，具体合成工艺路线如下：
其中：化合物vii表示6-溴代咪唑并[1,2a]吡啶；
化合物vi表示9-氮杂吲哚-5-硼酸；
化合物v表示乙酰乙醛二甲缩醛；
化合物iv表示3-氰基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮；
化合物iii表示5-溴-3-氰基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮；
化合物ii表示奥普力农；
化合物i表示盐酸奥普力农。
实施例1：环合制备3-氰基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮
将40.0g化合物v（0.303mol）、28.0g氰基乙酰胺（0.333mol）、17.5g哌啶乙酸盐加入160ml纯化水中，溶液澄清，加热搅拌至回流，保持回流搅拌24h，冷却至10℃搅拌析晶，过滤得淡红色固体干燥称重得35.5g，收率为87.4%。
实施例2：溴代反应制备5-溴-3-氰基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮
将30.0g化合物iv（0.224mol）、83.6gNBS（0.470mol）加入到600ml二氯乙烷溶液中，加热至回流，保持回流搅拌反应18h，冷却至室温，过滤得类白色固体，加入到450ml纯化水中搅拌打浆2h，过滤得类白色固体，即5-溴-3-氰基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮（化合物iii），干燥称重得36.8g，收率为77.5%。
实施例3：偶联反应制备9-氮杂吲哚-5-硼酸
将20.0g化合物vii（0.102mol）、38.7g双联频哪醇硼酸酯（0.152mol）、2.85g三环己基膦（0.010mol）、4.65g三(二亚苄基丙酮)二钯（0.005mol）、25.0的乙酸钠加入到200ml 1，4-二氧六环中，加热至115～120℃，保温反应24h，降温至室温，加入纯化水200ml，用200ml乙酸乙酯萃取两次，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得红棕色固体，将固体加入30ml叔丁基甲基醚中，搅拌打浆2h，抽滤得淡黄色固体，即9-氮杂吲哚-5-硼酸（化合物vi），干燥称重得11.8g，收率为72.0%。
实施例4：偶联反应制备9-氮杂吲哚-5-硼酸
将20.0g化合物vii（0.102mol）、38.7g双联频哪醇硼酸酯（0.152mol）、2.85g三环己基膦（0.010mol）、4.65g三(二亚苄基丙酮)二钯（0.005mol）、25.0的乙酸钠加入到200ml1，4-二氧六环中，加热至100～105℃，保温反应36h，降温至室温，加入纯化水200ml，用200ml乙酸乙酯萃取两次，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得红棕色固体，将固体加入30ml叔丁基甲基醚中，搅拌打浆2h，抽滤得淡黄色固体，即9-氮杂吲哚-5-硼酸（化合物vi），干燥称重得11.1g，收率为67.7%。
实施例5：Suzuki反应制备奥普力农
将13.3g化合物iii（0.062mol）、11.0g化合物vi（0.068mol）、4.5g双三苯基磷二氯化钯（0.006mol）、1.0mol/L的碳酸钾溶液64ml在氩气保护下加入到133ml1,4-二氧六环中，加热至80～90℃，保温反应14h，降至室温，将反应液倾倒入200ml纯化水中，70ml乙酸乙酯萃取3次，100ml饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸镁干燥，减压浓缩干得浅灰色固体，石油醚打浆1小时，得类白色固体，即奥普力农（化合物ii），干燥称重得10.6g，收率为67.9%。
实施例6：Suzuki反应制备奥普力农
将13.3g化合物iii（0.062mol）、12.1g化合物vi（0.075mol）、4.5g双三苯基磷二氯化钯（0.006mol）、1.0mol/L的碳酸钾溶液64ml在氩气保护下加入到133ml 甲苯中，加热至90～100℃，保温反应24h，降至室温，将反应液倾倒入200ml纯化水中，70ml乙酸乙酯萃取3次，100ml饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸镁干燥，减压浓缩干得浅灰色固体，石油醚打浆1小时，得类白色固体，即奥普力农（化合物ii），干燥称重得11.2g，收率为71.7%。
实施例7：成盐制备盐酸奥普力农
将11.0g化合物ii（0.044mol）加入110mlDMF中，加热至80℃，再向反应瓶中滴加9ml浓盐酸与乙醇的混合溶液（浓盐酸∶乙醇=1∶1），加完后80℃搅拌反应1h。停止加热，冷却析晶，将晶体滤出，加入165ml甲醇-水（2：1）中，加热至回流，加入活性炭搅拌脱色，热滤取母液降温搅拌重结晶，过滤得白色固体，即盐酸奥普力农（化合物i），干燥称重得8.4g，收率为62.5％。