本发明涉及一种氢溴酸特力利汀的制备方法，属于药物合成
技术领域：
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背景技术：
：糖尿病(DiabetesMellitus)是一种因胰岛素绝对或相对不足或靶细胞对胰岛素敏感性减低引起的以糖代谢紊乱为主的慢性综合性疾病，其严重影响患者的健康和生活质量。临床上将糖尿病分为胰岛素依赖型糖尿病(I型糖尿病)和非胰岛素依赖型糖尿病(II型糖尿病)，其中II型糖尿病患者占90％以上。我国糖尿病患病率相对较低，但由于人口基数大，我国糖尿病患者数排全球第二，仅次于印度。中国目前的II型糖尿病患者居全球之首，受II型糖尿病患者的增加，中国II型糖尿病药物市场将从2009年的14亿美元增加到2014年的25亿美元。目前，II型糖尿病的治疗主要有饮食疗法，运动疗法和药物治疗，药物治疗仍是治疗II型糖尿病的主要方法。目前市场上治疗II型糖尿病的药物主要有磺酰脲类和非磺酰脲类胰岛素分泌促进剂；双胍类和噻唑啉二酮类胰岛素增敏剂；胰岛素或胰岛素类似物以及α-葡萄糖苷酶抑制剂，对各药物的评价如表1所示。表1传统治疗II型糖尿病药物的作用部位及常见不良事件药物类别分子靶点作用部位不良事件胰岛素胰岛素受体肝脏平滑肌细胞低血糖，体重增加，水肿黄脲类SU受体胰腺β细胞低血糖，体重增加双胍类未知肝脏乳酸性酸中毒以及与GI相关不良反应阿卡波糖α-葡萄糖苷酶肠与GI相关不良反应噻唑啉二酮类PPARγ脂肪组织，肝脏，肌肉体重增加，水肿，贫血PPARα/γ双重激动剂PPARα/γ脂肪组织，肝脏，肌肉水肿，肝毒性，心血管风险目前，已获批上市的DPP-IV抑制剂有：西格列汀(Sitagliptin，Januvia)；维格列汀(Vildagliptin，Galvus)；沙格列汀(Saxagliptin，Onglyza)；阿格列汀(Alogliptin，)林格列汀(Linagliptin，Tradjenta)等，因此，DPP-IV抑制剂研发活跃，经对该类药物进行系统查询，发现处于临床阶段的DPP-IV抑制剂近30个，而处于研发后期阶段的药物多达10个以上，如特力利汀、度格列汀、美格列汀、卡格列汀、吉格列汀、曲格列汀、SK-0403、TA-6666、PF-734200\ANG-222、PSN9301、ARI-2243等等。其中，特力利汀为相对常用的一种，为了增加特力列汀使用的方便性，一般是将其制备成氢溴酸盐。现有技术中，制备氢溴酸特力利汀的方法一般都成本较高、产率和纯度较低。技术实现要素：针对现有技术中的缺陷，本发明的目的是提供一种氢溴酸特力利汀的制备方法。本发明是通过以下技术方案实现的：本发明提供了一种氢溴酸特力利汀的制备方法，其包括如下步骤：S1：将谷氨酸加入反应罐中，油浴加热至220～290℃，搅拌脱水，在130～180℃保温条件下反应40～70分钟，放入水中冷却，过滤得到焦谷氨酸粗品，将所述焦谷氨酸粗品加水于40～70℃下饱和，冷却至30～40℃使其结晶，分离出晶体用洗涤剂洗涤，烘干得到焦谷氨酸精品；S2：在烧瓶中加入无水乙醇，用冰盐浴降温至-5℃以下，加入催化剂和步骤S1中得到的焦谷氨酸，搅拌缓慢升温于20～45℃反应24～48小时；用中和碱调PH至7～8，过滤收集滤液，滤渣用洗涤剂洗涤，将洗涤液与滤液合并后浓缩得到粗产物，在将所述粗产物于130～150℃/1～2mmHg条件下蒸馏纯化，得焦谷氨酸酯；S3：将步骤S2中得到的焦谷氨酸酯溶于溶剂中，用冰盐浴降温到0～10℃，搅拌下缓慢加入还原剂，其配比为焦谷氨酸酯∶溶剂∶还原剂＝1mol∶100ml∶(2～3)mol，在此温度下搅拌反应6～12小时，反应完毕后加入水，并用中和酸调PH至6～6.5，浓缩得到白色片状结晶，然后再加入溶剂，溶解该结晶，过滤溶液，将滤液浓缩，得淡黄色油状物；再加入溶剂丙酮，溶解该油状物，将溶液过滤，收集滤液浓缩，冷却后析出白色结晶，滤出结晶并用冷丙酮洗涤该结晶，最后干燥，得到焦谷氨酸醇；S4：将步骤S3中得到的焦谷氨酸醇与苯甲醛混合后，在酸性催化剂的催化下，于70～120℃进行缩合脱水反应，得到化合物(3R，7aS)-3-苯基四氢吡咯并[1，2]恶唑-5(3H)-酮；S5：将步骤S4中得到的(3R，7aS)-3-苯基四氢吡咯并[1，2]恶唑-5(3H)-酮经过β-羰基氧化反应、羰基还原反应、催化加氢反应以及羟基氧化反应，得到L-羟基脯氨酸，其中，所述β-羰基氧化反应的温度为-40～-50℃；S6：将步骤S5中得到的L-羟基脯氨酸与碳酸氢钠混合后溶于水，加入丙酮，然后滴入二碳酸二叔丁酯室温反应过夜，经后处理得到叔丁氧羰基-N-羟脯氨酸；S7：将步骤S6中得到的叔丁氧羰基-N-羟脯氨酸溶于丙酮中，冰盐浴，滴加琼斯试剂进行氧化反应，经后处理得到叔丁氧羰基-N-4-氧代-脯氨酸；S8：将步骤S7中得到的叔丁氧羰基-N-4-氧代-脯氨酸与半胱胺酸盐酸盐溶于极性质子溶剂中，在偶联试剂和缚酸剂的作用下，再与甲醛水溶液在-10～20℃下进行反应，经后处理制得(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯，备用；S9：将化合物IV在溶剂中，碱作用下，与化合物碘苯发生亲核取代反应制备化合物III，S10：将化合物III在溶剂中，碱作用下，与化合物N-Boc-哌嗪发生亲核取代反应制备化合物II，S11：将化合物II在溶剂中，加入脱保护试剂，脱除Boc保护得到化合物1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基))哌嗪，备用；S12：将步骤S11所述1-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪和步骤S8中得到的(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯在有机溶剂和催化剂三乙酰氧基硼氢化钠存在的条件下，于20～40℃经过还原胺化得到中间体I，S13：将所述中间体I与浓盐酸或三氟醋酸在20～40℃下反应产生特力利汀；S14：将经处理的特力利汀与氢溴酸在30～50℃反应得到氢溴酸特力利汀。作为优选方案，步骤S8中：所述的偶联试剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，1-羟基苯并三唑，二环己基碳二亚胺中的一种或多种；所述缚酸剂为有机碱；所述叔丁氧羰基-N-4-氧代-脯氨酸∶半胱胺酸盐酸盐和甲醛的物质的量比为1∶(1.05～1.5)∶(1.2～1.5)。作为优选方案，步骤S9中：所述的溶剂为乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或者四氢呋喃或者1，4-二氧六环或者甲苯或者二甲苯中的一种或几种的混合物，碱为三乙胺或者吡啶或者叔丁醇钠或者叔丁醇钾或者氢化钠。作为优选方案，步骤S10中：所述的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或者四氢呋喃或者1，4-二氧六环或者二乙醚或者二异丙醚或者甲基叔丁基醚或者苯或者甲苯或者二甲苯中的一种或几种的混合物，碱为三乙胺或者吡啶或者叔丁醇钠或者叔丁醇钾或者氢化钠。作为优选方案，步骤S11中：所述的溶剂为甲醇或者乙醇或者异丙醇或者正丁醇或者叔丁醇或者四氢呋喃或者二氯甲烷或者氯仿或者四氯化碳中的一种或几种的混合物；脱保护试剂为三氟乙酸或者盐酸。作为优选方案，步骤S12中：所述有机溶剂为甲苯和四氢呋喃的混合溶液；所述甲苯和四氢呋喃的混合溶液用钠粒处理。作为进一步优选方案，所述钠粒处理操作具体如下：向甲苯和四氢呋喃的混合溶液中加入3～8g二苯甲酮和80～120g钠粒，加热至沸腾直至溶液变蓝，蒸出溶剂待用。作为优选方案，步骤12中还包括对中间体I进行纯化的步骤，具体为：将反应完成后的产物浓缩掉溶剂，加入乙酸乙酯，用饱和酸性盐水溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥有机层后，减压浓缩至淡黄色固体，即中间体I。作为进一步优选方案，所述酸性盐选自氯化铵、硫酸铵、硝酸铵、硫酸氢钠、硫酸氢氨、磷酸二氢钠或磷酸二氢钾。作为优选方案，步骤14中：所述的氢溴酸溶液中氢溴酸的质量百分比为30～50％。与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：1、本发明的制备方法成本较低，仅仅为现有技术中成本的三分之二；2、产率高于95％，纯度高于98％。具体实施方式下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。本发明中所述的“后处理”均为有机合成中常见的化合物提纯的操作。实施例1本实施例涉及一种氢溴酸特力利汀的制备方法，其包括如下步骤：S1：将谷氨酸加入反应罐中，油浴加热至220～290℃，搅拌脱水，在130～180℃保温条件下反应40～70分钟，放入水中冷却，过滤得到焦谷氨酸粗品，将所述焦谷氨酸粗品加水于40～70℃下饱和，冷却至30～40℃使其结晶，分离出晶体用洗涤剂洗涤，烘干得到焦谷氨酸精品；S2：在烧瓶中加入无水乙醇，用冰盐浴降温至-5℃以下，加入催化剂和步骤S1中得到的焦谷氨酸，搅拌缓慢升温于20～45℃反应24～48小时；用中和碱调PH至7～8，过滤收集滤液，滤渣用洗涤剂洗涤，将洗涤液与滤液合并后浓缩得到粗产物，在将所述粗产物于130～150℃/1～2mmHg条件下蒸馏纯化，得焦谷氨酸酯；S3：将步骤S2中得到的焦谷氨酸酯溶于溶剂中，用冰盐浴降温到0～10℃，搅拌下缓慢加入还原剂，其配比为焦谷氨酸酯∶溶剂∶还原剂＝1mol∶100ml∶(2～3)mol，在此温度下搅拌反应6～12小时，反应完毕后加入水，并用中和酸调PH至6～6.5，浓缩得到白色片状结晶，然后再加入溶剂，溶解该结晶，过滤溶液，将滤液浓缩，得淡黄色油状物；再加入溶剂丙酮，溶解该油状物，将溶液过滤，收集滤液浓缩，冷却后析出白色结晶，滤出结晶并用冷丙酮洗涤该结晶，最后干燥，得到焦谷氨酸醇；S4：将步骤S3中得到的焦谷氨酸醇与苯甲醛混合后，在酸性催化剂的催化下，于70～120℃进行缩合脱水反应，得到化合物(3R，7aS)-3-苯基四氢吡咯并[1，2]恶唑-5(3H)-酮；S5：将步骤S4中得到的(3R，7aS)-3-苯基四氢吡咯并[1，2]恶唑-5(3H)-酮经过β-羰基氧化反应、羰基还原反应、催化加氢反应以及羟基氧化反应，得到L-羟基脯氨酸，其中，所述β-羰基氧化反应的温度为-40～-50℃；S6：将步骤S5中得到的L-羟基脯氨酸与碳酸氢钠混合后溶于水，加入丙酮，然后滴入二碳酸二叔丁酯室温反应过夜，经后处理得到叔丁氧羰基-N-羟脯氨酸；S7：将步骤S6中得到的叔丁氧羰基-N-羟脯氨酸溶于丙酮中，冰盐浴，滴加琼斯试剂进行氧化反应，经后处理得到叔丁氧羰基-N-4-氧代-脯氨酸；S8：将步骤S7中得到的叔丁氧羰基-N-4-氧代-脯氨酸与半胱胺酸盐酸盐溶于极性质子溶剂中，在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和三乙胺的作用下，再与甲醛水溶液在-10～20℃下进行反应，经后处理制得(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯，备用；S9：将化合物IV在乙腈中，吡啶作用下，与化合物碘苯发生亲核取代反应制备化合物III，S10：将化合物III在N，N-二甲基甲酰胺中，叔丁醇钠作用下，与化合物N-Boc-哌嗪发生亲核取代反应制备化合物II，S11：将化合物II在甲醇中，加入三氟乙酸，脱除Boc保护得到化合物1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基))哌嗪，备用；S12：将步骤S11所述1-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪和步骤S8中得到的(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯在甲苯和四氢呋喃的混合液中，在催化剂三乙酰氧基硼氢化钠存在的条件下，于20～40℃经过还原胺化得到中间体I，S13：将所述中间体I与浓盐酸在20～40℃下反应产生特力利汀；S14：将经处理的特力利汀与30wt％的氢溴酸在30～50℃反应得到氢溴酸特力利汀，产率为96％，纯度为98.3％。实施例2本实施例涉及一种氢溴酸特力利汀的制备方法，其包括如下步骤：S1：将谷氨酸加入反应罐中，油浴加热至220～290℃，搅拌脱水，在130～180℃保温条件下反应40～70分钟，放入水中冷却，过滤得到焦谷氨酸粗品，将所述焦谷氨酸粗品加水于40～70℃下饱和，冷却至30～40℃使其结晶，分离出晶体用洗涤剂洗涤，烘干得到焦谷氨酸精品；S2：在烧瓶中加入无水乙醇，用冰盐浴降温至-5℃以下，加入催化剂和步骤S1中得到的焦谷氨酸，搅拌缓慢升温于20～45℃反应24～48小时；用中和碱调PH至7～8，过滤收集滤液，滤渣用洗涤剂洗涤，将洗涤液与滤液合并后浓缩得到粗产物，在将所述粗产物于130～150℃/1～2mmHg条件下蒸馏纯化，得焦谷氨酸酯；S3：将步骤S2中得到的焦谷氨酸酯溶于溶剂中，用冰盐浴降温到0～10℃，搅拌下缓慢加入还原剂，其配比为焦谷氨酸酯∶溶剂∶还原剂＝1mol∶100ml∶(2～3)mol，在此温度下搅拌反应6～12小时，反应完毕后加入水，并用中和酸调PH至6～6.5，浓缩得到白色片状结晶，然后再加入溶剂，溶解该结晶，过滤溶液，将滤液浓缩，得淡黄色油状物；再加入溶剂丙酮，溶解该油状物，将溶液过滤，收集滤液浓缩，冷却后析出白色结晶，滤出结晶并用冷丙酮洗涤该结晶，最后干燥，得到焦谷氨酸醇；S4：将步骤S3中得到的焦谷氨酸醇与苯甲醛混合后，在酸性催化剂的催化下，于70～120℃进行缩合脱水反应，得到化合物(3R，7aS)-3-苯基四氢吡咯并[1，2]恶唑-5(3H)-酮；S5：将步骤S4中得到的(3R，7aS)-3-苯基四氢吡咯并[1，2]恶唑-5(3H)-酮经过β-羰基氧化反应、羰基还原反应、催化加氢反应以及羟基氧化反应，得到L-羟基脯氨酸，其中，所述β-羰基氧化反应的温度为-40～-50℃；S6：将步骤S5中得到的L-羟基脯氨酸与碳酸氢钠混合后溶于水，加入丙酮，然后滴入二碳酸二叔丁酯室温反应过夜，经后处理得到叔丁氧羰基-N-羟脯氨酸；S7：将步骤S6中得到的叔丁氧羰基-N-羟脯氨酸溶于丙酮中，冰盐浴，滴加琼斯试剂进行氧化反应，经后处理得到叔丁氧羰基-N-4-氧代-脯氨酸；S8：将步骤S7中得到的叔丁氧羰基-N-4-氧代-脯氨酸与半胱胺酸盐酸盐溶于极性质子溶剂中，在1-羟基苯并三唑和N，N-二异丙基乙胺的作用下，再与甲醛水溶液在-10～20℃下进行反应，经后处理制得(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯，备用；S9：将化合物IV在N，N-二甲基甲酰胺中，三乙胺作用下，与化合物碘苯发生亲核取代反应制备化合物III，S10：将化合物III在1，4-二氧六环中，氢化钠作用下，与化合物N-Boc-哌嗪发生亲核取代反应制备化合物II，S11：将化合物II在乙醇中，加入盐酸，脱除Boc保护得到化合物1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基))哌嗪，备用；S12：将步骤S11所述1-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪和步骤S8中得到的(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯在四氢呋喃和催化剂三乙酰氧基硼氢化钠存在的条件下，于20～40℃经过还原胺化得到中间体I，S13：将所述中间体I与三氟醋酸在20～40℃下反应产生特力利汀；S14：将经处理的特力利汀与40wt％的氢溴酸在30～50℃反应得到氢溴酸特力利汀，产率为97％，纯度为98.7％。实施例3本实施例涉及一种氢溴酸特力利汀的制备方法，其包括如下步骤：S1：将谷氨酸加入反应罐中，油浴加热至220～290℃，搅拌脱水，在130～180℃保温条件下反应40～70分钟，放入水中冷却，过滤得到焦谷氨酸粗品，将所述焦谷氨酸粗品加水于40～70℃下饱和，冷却至30～40℃使其结晶，分离出晶体用洗涤剂洗涤，烘干得到焦谷氨酸精品；S2：在烧瓶中加入无水乙醇，用冰盐浴降温至-5℃以下，加入催化剂和步骤S1中得到的焦谷氨酸，搅拌缓慢升温于20～45℃反应24～48小时；用中和碱调PH至7～8，过滤收集滤液，滤渣用洗涤剂洗涤，将洗涤液与滤液合并后浓缩得到粗产物，在将所述粗产物于130～150℃/1～2mmHg条件下蒸馏纯化，得焦谷氨酸酯；S3：将步骤S2中得到的焦谷氨酸酯溶于溶剂中，用冰盐浴降温到0～10℃，搅拌下缓慢加入还原剂，其配比为焦谷氨酸酯∶溶剂∶还原剂＝1mol∶100ml∶(2～3)mol，在此温度下搅拌反应6～12小时，反应完毕后加入水，并用中和酸调PH至6～6.5，浓缩得到白色片状结晶，然后再加入溶剂，溶解该结晶，过滤溶液，将滤液浓缩，得淡黄色油状物；再加入溶剂丙酮，溶解该油状物，将溶液过滤，收集滤液浓缩，冷却后析出白色结晶，滤出结晶并用冷丙酮洗涤该结晶，最后干燥，得到焦谷氨酸醇；S4：将步骤S3中得到的焦谷氨酸醇与苯甲醛混合后，在酸性催化剂的催化下，于70～120℃进行缩合脱水反应，得到化合物(3R，7aS)-3-苯基四氢吡咯并[1，2]恶唑-5(3H)-酮；S5：将步骤S4中得到的(3R，7aS)-3-苯基四氢吡咯并[1，2]恶唑-5(3H)-酮经过β-羰基氧化反应、羰基还原反应、催化加氢反应以及羟基氧化反应，得到L-羟基脯氨酸，其中，所述β-羰基氧化反应的温度为-40～-50℃；S6：将步骤S5中得到的L-羟基脯氨酸与碳酸氢钠混合后溶于水，加入丙酮，然后滴入二碳酸二叔丁酯室温反应过夜，经后处理得到叔丁氧羰基-N-羟脯氨酸；S7：将步骤S6中得到的叔丁氧羰基-N-羟脯氨酸溶于丙酮中，冰盐浴，滴加琼斯试剂进行氧化反应，经后处理得到叔丁氧羰基-N-4-氧代-脯氨酸；S8：将步骤S7中得到的叔丁氧羰基-N-4-氧代-脯氨酸与半胱胺酸盐酸盐溶于极性质子溶剂中，在偶联试剂和缚酸剂的作用下，再与甲醛水溶液在-10～20℃下进行反应，经后处理制得(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯，备用；S9：将化合物IV在二甲苯中，三乙胺作用下，与化合物碘苯发生亲核取代反应制备化合物III，S10：将化合物III在二乙醚中，叔丁醇钾作用下，与化合物N-Boc-哌嗪发生亲核取代反应制备化合物II，S11：将化合物II在异丙醇中，加入三氟乙酸，脱除Boc保护得到化合物1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基))哌嗪，备用；S12：将步骤S11所述1-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪和步骤S8中得到的(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯在甲苯和四氢呋喃的混合液中，在催化剂三乙酰氧基硼氢化钠存在的条件下，于20～40℃经过还原胺化得到中间体I，S13：将所述中间体I与三氟醋酸在20～40℃下反应产生特力利汀；S14：将经处理的特力利汀与50wt％的氢溴酸在30～50℃反应得到氢溴酸特力利汀，产率为98％，纯度为99.2％。以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。当前第1页1 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