本发明涉及制药技术领域，具体说是3-氯-2-氰基-5-三氟甲基吡啶的制备方法。
背景技术：
目前3-氯-2-氰基-5-三氟甲基吡啶的制备方法包括从吡啶2位引入氰基或活化的吡啶N-氧化物或N-烷基吡啶，其中从吡啶2位引入氰基的方法，包括在二甲基亚砜或二甲基甲酰胺等极性溶剂中进行卤素，尤其是溴或氟的取代，以上方法均用到了铜或镍的重金属试剂，并且存在以下缺点，产率低，使用重金属产生有毒废液，难以回收极性溶剂，因此不适合产业化生产。
专利CN1147474C提出了以乙腈或丙腈为溶剂，用4-二甲基氨基吡啶为活化剂，用氰化钠为氰化物进行反应制备3-氯-2-氰基-5-三氟甲基吡啶的方法。虽然该方法避免了重金属试剂，但存在以下问题：1）该专利氰化钠的用量为1.0-2.5摩尔当量，优选1.4-1.6摩尔当量，氰化钠的用量依然较大；2）反应用到乙腈或丙腈等腈类溶剂，由于选择的溶剂与水溶解性能好，在反应后处理过程中溶剂损耗大，且未反应的氰化钠不好水洗除去，其次选择的溶剂的毒性高，操作安全性差。以上两种缺点不适合工业化大生产。
技术实现要素：
为解决上述问题，本发明的目的是提供3-氯-2-氰基-5-三氟甲基吡啶的制备方法。
本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：
一种3-氯-2-氰基-5-三氟甲基吡啶的制备方法，包括以下步骤：
①将3-氯-2-R基-5-三氟甲基吡啶溶于溶剂A中，然后向其中加入活化剂，加热回流4~6小时，降温至20~30℃，得到反应液，将所得反应液过滤，得到滤饼，将所得滤饼于40~50℃下真空干燥1~2小时，得到有机盐；
其中3-氯-2-R基-5-三氟甲基吡啶与活化剂的摩尔比为1：1~3；3-氯-2-R基-5-三氟甲基吡啶和溶剂A的质量体积比为1g：15~25ml；
所述的R基为氯、溴或氟；所述的溶剂A为甲醇、乙醇、丙酮、丁酮、二氯甲烷、二氯乙烷或三氯甲烷；所述的活化剂为三乙胺、4-吡咯烷基吡啶或4-二甲基氨基吡啶；
②将步骤①所得有机盐、氰化物加入到溶剂B和水中，在0~80℃下搅拌反应2~3小时，得到混合液，将所得混合液静置分层，得到有机相a；将所得有机相a加入盐酸调节其pH为2~4后静置分层，得到酸水层和有机层，将所得有机层加水洗涤至pH至6~7，得到洗涤后的水和有机相b；
其中氰化物的添加量按步骤①中3-氯-2-R基-5-三氟甲基吡啶的量计算，氰化物与3-氯-2-R基-5-三氟甲基吡啶的摩尔比为1~1.5：1；
氰化物和溶剂B质量体积比为1g：10~15ml，溶剂B和水的体积比为2~10：1；
所述氰化物为氢氰酸、氰化铵、氰化钾、氰化钠、氰化锂、氰化镁或氰化钙；
所述的溶剂B为二氯甲烷、二氯乙烷或三氯甲烷；
③将步骤②所得有机相b常压蒸馏至60℃后减压蒸馏，收集真空度2mmHg，釜温70~120℃的馏分即为3-氯-2-氰基-5-三氟甲基吡啶。
优选的，将步骤②中洗涤后的水和酸水层合并得到合并酸水层，然后经过以下步骤处理回收活化剂：将合并酸水层加入氢氧化钠调节pH至8~9，然后加入二氯甲烷三次萃取，萃取时每次合并酸水层和二氯甲烷的体积比为1：1，合并有机相，将所得有机相加入蒸馏釜，常压蒸馏回收二氯甲烷，当釜温升至60℃时，关闭加热，静置至温度为20~30℃，然后向蒸馏釜中加入乙酸乙酯，加热至回流，然后将蒸馏釜降温至0~5℃，抽滤，得到滤饼，将所得滤饼减压干燥得到活化剂；其中乙酸乙酯与有机相的体积比为1：1。
优选的，所述氰化物为氰化钠或氰化钾。
优选的，所述活化剂为4-二甲基氨基吡啶。
优选的，溶剂B和水的体积比为5~8：1，所述的溶剂B为二氯甲烷。
优选的，所述的溶剂A为丙酮或丁酮。
优选的，所述的R基为氯。
进一步优选的3-氯-2-氰基-5-三氟甲基吡啶的制备方法，包括以下步骤：
①将2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶溶于溶剂A中，然后向其中加入活化剂，加热回流5小时，降温至25℃，得到反应液，将所得反应液过滤，得到滤饼，将所得滤饼于45℃下真空干燥1.5小时，得到有机盐；
其中2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶与活化剂的摩尔比为1：2；3-氯-2-R基-5-三氟甲基吡啶和溶剂A的质量体积比为1g：20ml；
所述的溶剂A为丙酮；所述的活化剂为4-二甲基氨基吡啶；
②将步骤①所得有机盐、氰化物加入到溶剂B和水中，在10℃下搅拌反应2小时，得到混合液，将所得混合液静置分层，得到有机相a；将所得有机相a加入盐酸调节其pH为4后静置分层，得到酸水层和有机层，将所得有机层加水洗涤至pH至6，得到洗涤后的水和有机相b；
其中氰化物的添加量按步骤①中2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶的量计算，氰化物与2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶的摩尔比为1.1：1；
氰化物和溶剂B质量体积比为1g：12ml，溶剂B和水的体积比为5：1；
所述氰化物为氰化钾；所述的溶剂B为二氯甲烷；
③将步骤②所得有机相b常压蒸馏至60℃后减压蒸馏，收集真空度2mmHg，釜温70~120℃的馏分即为3-氯-2-氰基-5-三氟甲基吡啶；
④将步骤②中洗涤后的水和酸水层合并得到合并酸水层，向合并酸水层加入氢氧化钠调节pH至8，然后加入二氯甲烷三次萃取，萃取时每次合并酸水层和二氯甲烷的体积比为1：1，合并有机相，将所得有机相加入蒸馏釜，常压蒸馏回收二氯甲烷，当釜温升至60℃时，关闭加热，静置至温度为25℃，然后向蒸馏釜中加入乙酸乙酯，加热至回流，然后将蒸馏釜降温至0~5℃，抽滤，得到滤饼，将所得滤饼减压干燥得到活化剂；其中乙酸乙酯与有机相的体积比为1：1。
本发明相比现有技术具有以下优点：
本发明的3-氯-2-氰基-5-三氟甲基吡啶的制备方法包括成盐反应和氰基化反应两步，两步的收率能达到85%以上，并且氰化物的用量仅为1~1.5摩尔当量，减少的氰化物的使用，降低了对环境的污染和治理的难度；本发明的制备工艺避免了乙腈和丙腈等腈类溶剂，而使用与水几乎不溶的二氯甲烷等低毒溶剂，构思巧妙，易于分层，和洗去未反应的氰化物，并且能对溶剂进行回收重复利用，从而降低了生产成本，减少了环境污染；本发明的制备方法操作步骤少，对仪器设备的要求低，生产的废液容易处理，成本低廉，具有巨大的工业生产价值。
具体实施方式
本发明的目的是提供3-氯-2-氰基-5-三氟甲基吡啶的制备方法，通过以下技术方案实现：
一种3-氯-2-氰基-5-三氟甲基吡啶的制备方法，包括以下步骤：
①将3-氯-2-R基-5-三氟甲基吡啶溶于溶剂A中，然后向其中加入活化剂，加热回流4~6小时，降温至20~30℃，得到反应液，将所得反应液过滤，得到滤饼，将所得滤饼于40~50℃下真空干燥1~2小时，得到有机盐；
其中3-氯-2-R基-5-三氟甲基吡啶与活化剂的摩尔比为1：1~3；3-氯-2-R基-5-三氟甲基吡啶和溶剂A的质量体积比为1g：15~25ml；
所述的R基为氯、溴或氟；所述的溶剂A为甲醇、乙醇、丙酮、丁酮、二氯甲烷、二氯乙烷或三氯甲烷；所述的活化剂为三乙胺、4-吡咯烷基吡啶或4-二甲基氨基吡啶；
②将步骤①所得有机盐、氰化物加入到溶剂B和水中，在0~80℃下搅拌反应2~3小时，得到混合液，将所得混合液静置分层，得到有机相a；将所得有机相a加入盐酸调节其pH为2~4后静置分层，得到酸水层和有机层，将所得有机层加水洗涤至pH至6~7，得到洗涤后的水和有机相b；
其中氰化物的添加量按步骤①中3-氯-2-R基-5-三氟甲基吡啶的量计算，氰化物与3-氯-2-R基-5-三氟甲基吡啶的摩尔比为1~1.5：1；
氰化物和溶剂B质量体积比为1g：10~15ml，溶剂B和水的体积比为2~10：1；
所述氰化物为氢氰酸、氰化铵、氰化钾、氰化钠、氰化锂、氰化镁或氰化钙；
所述的溶剂B为二氯甲烷、二氯乙烷或三氯甲烷；
③将步骤②所得有机相b常压蒸馏至60℃后减压蒸馏，收集真空度2mmHg，釜温70~120℃的馏分即为3-氯-2-氰基-5-三氟甲基吡啶。
优选的，将步骤②中洗涤后的水和酸水层合并得到合并酸水层，然后经过以下步骤处理回收活化剂：将合并酸水层加入氢氧化钠调节pH至8~9，然后加入二氯甲烷三次萃取，萃取时每次合并酸水层和二氯甲烷的体积比为1：1，合并有机相，将所得有机相加入蒸馏釜，常压蒸馏回收二氯甲烷，当釜温升至60℃时，关闭加热，静置至温度为20~30℃，然后向蒸馏釜中加入乙酸乙酯，加热至回流，然后将蒸馏釜降温至0~5℃，抽滤，得到滤饼，将所得滤饼减压干燥得到活化剂；其中乙酸乙酯与有机相的体积比为1：1。
优选的，所述氰化物为氰化钠或氰化钾。
优选的，所述活化剂为4-二甲基氨基吡啶。
优选的，溶剂B和水的体积比为5~8：1，所述的溶剂B为二氯甲烷。
优选的，所述的溶剂A为丙酮或丁酮。
优选的，所述的R基为氯。
进一步优选的3-氯-2-氰基-5-三氟甲基吡啶的制备方法，包括以下步骤：
①将2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶溶于溶剂A中，然后向其中加入活化剂，加热回流5小时，降温至25℃，得到反应液，将所得反应液过滤，得到滤饼，将所得滤饼于45℃下真空干燥1.5小时，得到有机盐；
其中2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶与活化剂的摩尔比为1：2；3-氯-2-R基-5-三氟甲基吡啶和溶剂A的质量体积比为1g：20ml；
所述的溶剂A为丙酮；所述的活化剂为4-二甲基氨基吡啶；
②将步骤①所得有机盐、氰化物加入到溶剂B和水中，在10℃下搅拌反应2小时，得到混合液，将所得混合液静置分层，得到有机相a；将所得有机相a加入盐酸调节其pH为4后静置分层，得到酸水层和有机层，将所得有机层加水洗涤至pH至6，得到洗涤后的水和有机相b；
其中氰化物的添加量按步骤①中2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶的量计算，氰化物与2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶的摩尔比为1.1：1；
氰化物和溶剂B质量体积比为1g：12ml，溶剂B和水的体积比为5：1；
所述氰化物为氰化钾；所述的溶剂B为二氯甲烷；
③将步骤②所得有机相b常压蒸馏至60℃后减压蒸馏，收集真空度2mmHg，釜温70~120℃的馏分即为3-氯-2-氰基-5-三氟甲基吡啶；
④将步骤②中洗涤后的水和酸水层合并得到合并酸水层，向合并酸水层加入氢氧化钠调节pH至8，然后加入二氯甲烷三次萃取，萃取时每次合并酸水层和二氯甲烷的体积比为1：1，合并有机相，将所得有机相加入蒸馏釜，常压蒸馏回收二氯甲烷，当釜温升至60℃时，关闭加热，静置至温度为25℃，然后向蒸馏釜中加入乙酸乙酯，加热至回流，然后将蒸馏釜降温至0~5℃，抽滤，得到滤饼，将所得滤饼减压干燥得到活化剂；其中乙酸乙酯与有机相的体积比为1：1。
本发明的活化剂为亲核叔氮物质，具体为叔胺或可含取代的吡啶，例如三乙胺等三烷基胺，4-吡咯烷基吡啶，二烷基氨基吡啶，特别是二甲氨基吡啶，4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、N-烷基咪唑或N-烷基三唑。
以下结合具体实施例来对本发明作进一步的描述。
实施例1
一种3-氯-2-氰基-5-三氟甲基吡啶的制备方法，包括以下步骤：
①将1.82kg3-氯-2-氯-5-三氟甲基吡啶溶于27.231L甲醇中，然后向其中加入1.0119kg三乙胺，加热回流4小时，降温至20℃，得到反应液，将所得反应液过滤，得到滤饼，将所得滤饼于40℃下真空干燥1小时，得到有机盐；
②将步骤①所得有机盐、0.27kg氢氰酸加入到2.7L二氯甲烷和1.35L水中，在0℃下搅拌反应3小时，得到混合液，将所得混合液静置分层，得到有机相a；将所得有机相a加入盐酸调节其pH为2后静置分层，得到酸水层和有机层，将所得有机层加水洗涤至pH至6，得到洗涤后的水和有机相b；
③将步骤②所得有机相b常压蒸馏至60℃后减压蒸馏，收集真空度2mmHg，釜温70~120℃的馏分即为3-氯-2-氰基-5-三氟甲基吡啶1.77kg，产率85.7%。
实施例2
一种3-氯-2-氰基-5-三氟甲基吡啶的制备方法，包括以下步骤：
①将2.60kg3-氯-2-溴-5-三氟甲基吡啶溶于65L乙醇中，然后向其中加入4.47kg4-吡咯烷基吡啶，加热回流6小时，降温至30℃，得到反应液，将所得反应液过滤，得到滤饼，将所得滤饼于50℃下真空干燥2小时，得到有机盐；
②将步骤①所得有机盐、0.525kg氰化锂加入到7.88L二氯乙烷和788ml水中，在80℃下搅拌反应2小时，得到混合液，将所得混合液静置分层，得到有机相a；将所得有机相a加入盐酸调节其pH为4后静置分层，得到酸水层和有机层，将所得有机层加水洗涤至pH至7，得到洗涤后的水和有机相b；
③将步骤②所得有机相b常压蒸馏至60℃后减压蒸馏，收集真空度2mmHg，釜温70~120℃的馏分即为3-氯-2-氰基-5-三氟甲基吡啶1.82kg，产率88.1%。
实施例3
一种3-氯-2-氰基-5-三氟甲基吡啶的制备方法，包括以下步骤：
①将2.745kg3-氯-2-氟-5-三氟甲基吡啶溶于49.41L丙酮中，然后向其中加入1.478kg4-二甲基氨基吡啶，加热回流5小时，降温至24℃，得到反应液，将所得反应液过滤，得到滤饼，将所得滤饼于44℃下真空干燥1.5小时，得到有机盐；
②将步骤①所得有机盐、0.588kg氰化钠加入到8.232L三氯甲烷和1.029L水中，在20℃下搅拌反应2.5小时，得到混合液，将所得混合液静置分层，得到有机相a；将所得有机相a加入盐酸调节其pH为3后静置分层，得到酸水层和有机层，将所得有机层加水洗涤至pH至6.5，得到洗涤后的水和有机相b；
③将步骤②所得有机相b常压蒸馏至60℃后减压蒸馏，收集真空度2mmHg，釜温70~120℃的馏分即为3-氯-2-氰基-5-三氟甲基吡啶1.84kg，产率89%。
实施例4
一种3-氯-2-氰基-5-三氟甲基吡啶的制备方法，包括以下步骤：
①将2.16kg2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶溶于43.2L丙酮中，然后向其中加入活化剂2.46kg4-二甲基氨基吡啶，加热回流5小时，降温至25℃，得到反应液，将所得反应液过滤，得到滤饼，将所得滤饼于45℃下真空干燥1.5小时，得到有机盐；
②将步骤①所得有机盐、0.716kg氰化钾加入到8.60L二氯甲烷和1.72L水中，在10℃下搅拌反应2小时，得到混合液，将所得混合液静置分层，得到有机相a；将所得有机相a加入盐酸调节其pH为4后静置分层，得到酸水层和有机层，将所得有机层加水洗涤至pH至6，得到洗涤后的水和有机相b；
③将步骤②所得有机相b常压蒸馏至60℃后减压蒸馏，收集真空度2mmHg，釜温70~120℃的馏分即为3-氯-2-氰基-5-三氟甲基吡啶1.88kg，产率91%；
④将步骤②中洗涤后的水和酸水层合并得到合并酸水层，向合并酸水层加入氢氧化钠调节pH至8，然后加入二氯甲烷三次萃取，萃取时每次合并酸水层和二氯甲烷的体积比为1：1，合并有机相，将所得有机相加入蒸馏釜，常压蒸馏回收二氯甲烷，当釜温升至60℃时，关闭加热，静置至温度为25℃，然后向蒸馏釜中加入乙酸乙酯，加热至回流，然后将蒸馏釜降温至0~5℃，抽滤，得到滤饼，将所得滤饼减压干燥得到活化剂；其中乙酸乙酯与有机相的体积比为1：1。
实施例5
将实施例3步骤②中洗涤后的水和酸水层合并得到合并酸水层，然后经过以下步骤处理回收4-吡咯烷基吡啶：将合并酸水层加入氢氧化钠调节pH至8，然后加入二氯甲烷三次萃取，萃取时每次合并酸水层和二氯甲烷的体积比为1：1，合并有机相，将所得有机相加入蒸馏釜，常压蒸馏回收二氯甲烷，当釜温升至60℃时，关闭加热，静置至温度为30℃，然后向蒸馏釜中加入乙酸乙酯，加热至回流，然后将蒸馏釜降温至0~5℃，抽滤，得到滤饼，将所得滤饼减压干燥得到4-吡咯烷基吡啶；其中乙酸乙酯与有机相的体积比为1：1。