本发明属于医药技术领域，涉及一种具有抗肿瘤活性的氮杂环类化合物，具体涉及含有氮杂环的单环2-吡啶酮类化合物。本发明涉及该类化合物对多种肿瘤细胞的生长有显著的抑制作用，具有用于治疗或预防癌症的用途。
背景技术：
癌症仍然是威胁人类生命和生活质量的重要疾病之一。抗癌药物种类稀少，价格昂贵，远远不能满足人们的需求。不少治疗肿瘤的药物因无选择性，引起多种不良反应，甚至会危及生命；或因长期使用而使癌细胞产生耐药性，降低治疗效果，最终都限制了现有抗癌药物的临床应用。
抗肿瘤药物中74%是天然产物或其衍生物，如紫杉醇及其衍生物就是目前临床上应用效果比较好的抗肿瘤药物。但资源紧缺、含量少、溶解度低、体内代谢不稳定，副作用大；1kg紫杉醇的获取大约需要11t红豆杉树木。因此，新型抗癌药物的研究以及找到活性好、毒性低的新药仍是药物研究的热点和难点。吡啶酮衍生物具有天然生物碱结构母核，同时该类化合物是人工合成的，并且化学性质稳定。该类衍生物具有抗真菌、抗菌和抗肿瘤等多种生物活性。可以用作低毒副作用的抗肿瘤药剂、抗菌试剂等，具有强大的生物医药潜力。
技术实现要素：
本发明旨在于提供一种具有抗肿瘤活性的氮杂环类化合物，具体为含有氮杂环的单环2-吡啶酮类化合物，并且本发明通过体外抗肿瘤活性评价发现，其具有良好的抗肿瘤活性并表现出不同程度的抑制作用，具有用于治疗或预防癌症的用途。
本发明涉及通式（1）所示的化合物：
其中，R独立选自如下取代基：C1-C4烷基，C1-C4烷氧基；R1独立选自如下取代基：H, C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，取代或末取代C6-C12芳基；R2独自选自如下取代基：H,C1-C4烷基，C3-C6环烷基，取代或末取代的苯基、苄基、联苯基、萘基。
在另一优选例中，R为烷基或烷氧基的任一种。
在另一优选例中，R1为烷基、烷氧基或芳基的任一种。
在另一优选例中，R2为烷基、烷氧基、芳基、苄基、联苯基、萘基的任一种。
本发明中，在制备预防和治疗癌症的药物中的应用。所述的疾病包括但不限于肿瘤。所述的肿瘤包括但不限于皮肤、脑部、肺部、淋巴细胞、肾脏、肝部、胃、结肠、乳腺、或食道的肿瘤。
本发明中，所述化合物体外对人肿瘤细胞系具有生长抑制作用，所谓人肿瘤细胞系包括但不限于肝癌（SMMC-7721），肺癌（A-549），乳腺癌（MCF-7），结肠癌（SW480）和褐家鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞（PC12）。
本发明还涉及上述化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、或溶剂合物在制备具有具有肿瘤抑制活性的药物中的应用。
本发明的吡啶酮类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、或溶剂合物与药学上可接受的载体制成各种形式的药物组合物。所述药学上可接受的载体包括包括但不限于各种常用药用辅料（如稀释剂，粘合剂和赋形剂等）。根据治疗目的，可将药物组合物制成各种类型的给药单位剂型如：片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、溶液剂、乳液剂、乳膏剂、糖浆剂、颗粒剂、注射剂（溶液及悬浮液）等。
本发明通过体外MTT抗肿瘤活性的评价发现，该类化合物对肝癌（SMMC-7721），肺癌（A-549），乳腺癌（MCF-7），结肠癌（SW480）和褐家鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞（PC12）的生长具有显著的抑制作用，抑制这五株细胞生长的IC50值达3.6 μM。因此，单环2-吡啶酮类化合物具有用于治疗或预防癌症的用途，具有良好的开发应用前景。
本发明涉及的单环2-吡啶酮类化合物具有用于治疗或预防癌症的用途属于首次公开，而且其对于癌细胞的抑制活性比较显著。不存在由其他化合物给出任何启示的可能，具备突出的实质性特点，同时用于肿瘤的防治显然具有显著的进步。
以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。
下面通过药效学实验来进一步说明其药物活性。
实验例：
采用MTT法评价化合物对肿瘤细胞株的生长抑制作用
实验原理：活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性MTT还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲瓒（Formazan）并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。二甲基亚砜（DMSO）[三联溶液]能溶解细胞中的甲瓒，用酶联免疫检测仪在490nm波长处测定其光吸收值，可间接反映活细胞数量。在一定细胞数范围内，MTT结晶形成的量与细胞数成正比。
实验方法：1、收集对数期细胞，调整细胞悬液浓度，每孔加入198ul,铺板使待测细胞调密度至1000-10000/孔，（边缘孔用无菌PBS填充）；
2.、5% CO2，37℃孵育，至细胞单层铺满孔底（96孔平底板）,加入浓度梯度的药物，设3个副孔，细胞贴壁后加药2ul；
3.、5% CO2，37℃孵育24小时，倒置显微镜下观察；
4、每孔加入20ulMTT溶液（5mg/ml，即0.5%MTT），继续培养4h；
5、终止培养，小心吸去孔内培养液；
6、每孔加入150ul二甲基亚砜，置摇床上低速振荡10min，使结晶物充分溶解。在酶联免疫检测仪OD490nm处测量各孔的吸光值；
7、同时设置调零孔（培养基、MTT、二甲基亚砜），对照孔（细胞、相同浓度的药物溶解介质、培养液、MTT、二甲基亚砜）
抑制率=1-（给药组OD值均值-空白组OD值均值）/（阴性组OD值均值-空白组OD值均值）。
实验结果：单环2-吡啶酮类化合物对肿瘤细胞株肝（SMMC-7721），肺癌（A-549），乳腺癌（MCF-7），结肠癌（SW480）和褐家鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞（PC12）的生长具有显著的抑制作用。该化合物抑制这五株细胞生长的IC50值达到3.6 μM。
由上述实验例表明，本发明的单环2-吡啶酮类化合物对肿瘤细胞株肝（SMMC-7721），肺癌（A-549），乳腺癌（MCF-7），结肠癌（SW480）和褐家鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞（PC12）的生长具有显著的抑制作用。由此证明，本发明的含氮杂环的单环2-吡啶酮类化合物具有抗肿瘤活性，具有用于治疗或预防癌症的用途。这为深入研究和开发新的抗肿瘤药物开辟了新的途径和方向。