本发明属于有机合成技术领域，特别设计一种炔基砜衍生物的新的合成方法。
背景技术：
砜类化合物具有十分广泛的生物医药活性，是很多生物活性分子及天然产物的重要结构单元。炔基砜是砜类化合物的重要组成部分，其结构单元不仅具有生物活性，同时炔基砜还是一类非常重要的有机合成子，被作为炔基源广泛应用于炔基化反应中。正因为炔基砜化物的重要性，人们也一直在研究其合成方法。(C.Kuhakarn,et al.J.Org.Chem.2016,81,2744–2752；X.Huang,et al.Tetrahedron Lett.2002,43,1059–1061；N.Singh,et al.Org.Lett.2015,17,2656-2659；W.J.Moran,et al.Org.Biomol.Chem.2014,12,4156–4162)现在已经报道的合成方法主要有：1、高价碘试剂和砜基试剂的偶联反应；2、炔基硫醚的氧化；3、末端炔或者炔酸和砜基试剂的氧化偶联；4、碘代烯基砜的消除反应等。但是这些方法都存在着不易得的反应原料、苛刻的反应条件、强氧化剂的使用等缺陷。
炔溴是一类重要的有机合成子，具有制备简单、反应多样等特点。近年来，基于炔溴的官能团化反应受到广泛关注。(J.K.Cha,et al.Org.Lett.2015,17,3854-3856；Y.Zhang,et al.J.Org.Chem.2009,74,4630–4633；M.Miura,et al.2009,11,4156-4159；H.Jiang,et al.Chem.Commun.2015,51,5894–5897)。同时亚磺酸钠作为一种比较温和的砜基化试剂，近些年来关于它的合成应用也得到了蓬勃的发展。(G.Manolikakes,et al.Org.Lett.2013,15,188-191；R.Prabhu,et al.J.Org.Chem.2014,79,8110-8117；S.B.Mhaske,et al.Org.Lett.2014,16,3836-3839；N.Taniguchi,J.Org.Chem.2015,80,1764-1770)。但是至今没有关于利用炔溴和亚磺酸钠直接反应得到炔基砜的报道，特别是在氧化还原中性的条件下。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有的炔基砜合成方法反应条件苛刻、需要使用强氧化剂等不足，提供一种新的炔基砜的合成方法。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
一种炔基砜衍生物的合成方法，包括如下步骤：
以炔溴、有机亚磺酸钠为原料，在强酸作催化剂及有机溶剂存在下，进行反应，得到所述炔基砜衍生物；
所述有机溶剂为甲苯、1,2-二氯乙烷、氯仿、1,4-二氧六环、四氢呋喃中的任意一种或几种
发明人发现，以炔溴、有机亚磺酸钠为原料在强酸的催化下，能发生砜基化反应，一步合成炔基砜衍生物。有机溶剂对该反应有较明显的影响，在某些溶剂，例如DMF、DMSO下，没有目标产物生成。
优选地，所述炔溴为芳基取代的炔溴；优选地，所述芳基为苯基或2位和/或4位上带有取代基的苯基，所述取代基为供电子基团或吸电子基团；优选地，所述取代基为烷基或卤素；所述烷基为C1～4的烷基。
优选地，所述有机亚磺酸钠为芳基取代的亚磺酸钠；优选地，所述芳基为苯基或2位和/或4位上带有取代基的苯基，所述取代基为供电子基团或吸电子基团；优选地，所述取代基为烷基或卤素；所述烷基为C1～4的烷基。
本发明的所述反应可以在常温及不高于有机溶剂沸点之间的温度下进行，产率有所波动。优选地，所述反应的温度为25～80℃。在此温度范围内，能够获得较高的收率。
优选地，所述炔溴与有机亚磺酸钠的摩尔比为1:(1～3)。
优选地，所述强酸中H+与炔溴的摩尔比为1:1。
优选地，所述强酸为盐酸、硫酸、硝酸、三氟甲烷磺酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸中任意一种或几种。强酸的种类对反应的产率有影响，优选地，所述强酸为盐酸。优选地，所述盐酸的浓度为1～8M，更优选为1M。
优选地，还包括反应完成后分离纯化步骤，所述分离纯化是往反应体系中，加入碳酸氢钠溶液并用乙酸乙酯进行萃取，收集有机相并依次除去其中水份和有机溶剂，得到粗品，粗品通过柱层析进一步分离。
优选地，所述柱层析分离采用石油醚与乙酸乙酯体积比为(5～20)：1的混合溶剂作为洗脱液。
优选地，所述洗脱液为石油醚与乙酸乙酯体积比为10：1的混合溶液。
与现有技术相比，本发明具有以下优点及有益效果：
本发明提供了一种新的炔基砜衍生物的合成方法，该方法避免了复杂反应底物以及强氧化剂的使用，反应原料简单易得，反应操作安全简便，反应过程环境友好，底物适用性好，官能团容忍性好，在优选的条件下，分离产率较高；通过本发明合成的炔基砜化合物不仅广泛存在于天然产物以及药物分子中，而且还可以作为一种非常有效的炔基化试剂。
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
在25毫升反应管中，加入0.3mmol苯乙炔溴、0.75mmol对甲苯亚磺酸钠、在表1条件下进行反应，冷却至室温，加入碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取三遍，硫酸镁干燥，减压旋蒸除去溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂。
表1
以下实施例1～16中，产物通过如下方法制备：
在25毫升反应管中，加入0.3mmol炔溴、0.75mmol亚磺酸钠、0.3mmol盐酸1M和3毫升的甲苯，在60℃条件下搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，加入碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取三遍，硫酸镁干燥，减压旋蒸除去溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂。具体采用的炔溴及亚磺酸钠如表2所示：
表2
实施例1～16的化合物的表征数据如下：
实施例1：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝8.3Hz,2H),7.51(d,J＝7.1Hz,2H),7.46–7.44(m,1H),7.40-7.34(m,4H),2.46(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ145.3,138.9,132.7,131.4,130.0,128.6,127.4,118.0,92.9,85.6,21.7。
实施例2：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝7.9Hz,2H),7.39(t,J＝8.7Hz,4H),7.16(d,J＝7.7Hz,2H),2.46(s,3H),2.37(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ145.2,142.3,139.1,132.7,129.9,129.4,127.4,114.9,93.7,85.2,21.8,21.7。
实施例3：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝8.0Hz,2H),7.43(d,J＝7.9Hz,2H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.19(d,J＝7.9Hz,2H),2.66(q,J＝7.6Hz,2H),2.46(s,3H),1.20(t,J＝7.6Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ148.5,145.4,139.2,132.8,130.0,128.3,127.4,115.1,93.7,85.3,29.0,21.7,15.0。
实施例4：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝8.2Hz,2H),7.53–7.50(m,2H),7.39(d,J＝8.1Hz,2H),7.06(t,J＝8.4Hz,2H),2.46(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.3(d,J＝254Hz),145.5,138.8,135.0(d,J＝9Hz),130.0,127.5,116.3(d,J＝22Hz),114.1(d,J＝4Hz),91.8,85.5,21.7。
实施例5：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝8.3Hz,2H),7.44(d,J＝8.4Hz,2H),7.39(d,J＝8.1Hz,2H),7.34(d,J＝8.8Hz,2H),2.47(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ145.5,138.7,138.0,133.9,130.0,129.1,127.5,116.4,91.5,86.4,21.7。
实施例6：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝8.1Hz,2H),7.51(d,J＝8.2Hz,2H),7.38(t,J＝9.3Hz,4H),2.47(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ145.6,138.7,133.9,132.1,130.0,127.5,126.4,116.9,91.5,86.6,21.7。
实施例7：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝8.3Hz,2H),7.51–7.43(m,2H),7.39(d,J＝8.3Hz,2H),7.17–7.07(m,2H),2.46(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.4(d,J＝256Hz),145.5,138.7,134.1,133.5(d,J＝8Hz),130.0,127.5,124.3(d,J＝3Hz),116.0(d,J＝20Hz),107.1(d,J＝15Hz),90.0,86.6,21.7。
实施例8：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝8.0Hz,2H),7.55(d,J＝7.7Hz,1H),7.45–7.39(m,4H),7.30–7.27(m,1H),2.49(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ145.5,138.8,137.5,134.3,132.4,130.0,129.7,127.5,126.7,118.5,89.8,89.4,21.7。
实施例9：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝8.8Hz,2H),7.71–7.67(m,1H),7.62–7.58(m,2H),7.54–7.45(m,3H),7.36(t,J＝7.6Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ141.8,134.1,132.7,131.6,129.3,128.7,127.3,117.8,93.5,85.3。
实施例10：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝8.5Hz,2H),7.60(d,J＝8.5Hz,2H),7.53(d,J＝7.1Hz,2H),7.47(t,J＝7.7Hz,1H),7.37(t,J＝7.6Hz,2H),1.36(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.3,138.8,132.7,131.4,128.6,127.3,126.4,118.0,92.9,85.6,35.4,31.0。
实施例11：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15–8.06(m,2H),7.56–7.47(m,3H),7.42–7.36(m,2H),7.32–7.27(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.0(d,J＝250Hz),137.9(d,J＝3Hz),132.7,131.7,130.4(d,J＝9Hz),128.7,117.7,116.7(d,J＝23Hz),93.7,85.2。
实施例12：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝8.6Hz,2H),7.57(d,J＝8.6Hz,2H),7.53(d,J＝7.3Hz,2H),7.48(d,J＝7.5Hz,1H),7.38(t,J＝7.5Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ141.0,140.3,132.8,131.7,129.7,128.9,128.7,117.6,94.0,85.0。
实施例13：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝8.8Hz,2H),7.74(d,J＝8.8Hz,2H),7.54–7.47(m,3H),7.40–7.36(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ140.8,132.8,132.7,131.7,129.6,128.9,128.7,117.6,94.0,85.0。
实施例14：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(s,2H),7.53(d,J＝7.8Hz,2H),7.50–7.44(m,3H),7.37(t,J＝7.5Hz,2H),2.47(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ141.7,139.7,135.0,132.8,131.5,129.2,128.7,127.7,124.6,118.0,93.2,85.5,21.3。
实施例15：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝7.9Hz,1H),7.60–7.57(m,4H),7.52–7.48(m,2H),7.39(t,J＝7.6Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ138.9,135.0,133.4,133.0,132.2,131.7,130.2,128.7,127.3,117.8,93.4,84.2。
实施例16：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27–8.24(m,1H),7.82–7.80(m,1H),7.62–7.46(m,5H),7.40(t,J＝7.7Hz,2H),7.26(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ140.4,135.7,134.9,133.0,131.7,130.5,128.7,127.9,121.4,117.9,93.4,83.9。