本发明属于化学制药领域，具体为一种替硝唑的制备方法。
背景技术：
替硝唑是一种高效的抗阿米巴和抗厌氧菌的药物，它与传统的抗厌氧菌药物甲硝唑相比具有药效好、副作用小等优点。
关于替硝唑的制备方法，目前文献报道一般是用β-羟基乙硫醚和2-甲基-5-硝基咪唑为原料，甲基异丁基酮为溶剂，经过路易斯酸催化下缩合反应得到缩合物1-(β-乙硫乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，然后在酸性条件下用30％左右的双氧水氧化得到所需要的产物—替硝唑。此工艺的反应步骤需要四步，主要存在所需原料众多、操作现场污染大、工艺复杂、收率低下(总收率在40％左右)、生产周期长、产品质量差等缺点。也有如中国专利CN1706832A“替硝唑的制备方法”采用二甲苯系列为溶剂在酸性条件下缩合反应后经过建业中和、水洗，然后在双氧水与氧化催化剂的直接催化下氧化制得体硝唑粗品。但其存在的问题是其通过碱液中和酸的方式提高替硝唑的收率，会产生大量的废液，也增加了制造成本。
技术实现要素：
为了解决上述技术问题，本发明提供一种替硝唑的制备方法，其无需碱液中和缩合反应液，缩短替硝唑的制备步骤，节约成本，减少三废。
为实现上述技术目的，本发明采取的具体的技术方案，一种替硝唑的制备方法，以β-羟基乙硫醚和2-甲基-5-硝基咪唑为原料，用二甲苯系列为溶剂，在固体超强酸的作用下进行缩合反应，水洗得到缩合物1-（β-乙硫乙基）-2-甲基-5-硝基咪唑，再将缩合物1-（β-乙硫乙基）-2-甲基-5-硝基咪唑在双氧水及空气共同作用下氧化，得到替硝唑粗品。
作为本发明改进的技术方案，所述2-甲基-5-硝基咪唑与β-羟基乙硫醚的质量比为(1.845-2.125)：1，2-甲基-5-硝基咪唑与固体超强酸的质量比为（3~5）：1。
作为本发明改进的技术方案，所述双氧水质量浓度为30%，双氧水与β-羟基乙硫醚的质量比为（0.725~1）：1。
作为本发明改进的技术方案，所述空气为持续通入，空气通入的流速为15ml/min。
作为本发明改进的技术方案，氧化过程的温度是55~60℃。
作为本发明改进的技术方案，缩合反应的温度为85±2℃，反应时间3~5小时。
作为本发明改进的技术方案，所得替硝唑粗品用纯化水与活性炭精制，干燥得到替硝唑精品。
作为本发明改进的技术方案，所述纯化水的用量为替硝唑粗品重量的6~8倍。
作为本发明改进的技术方案，所述活性炭的用量为替硝唑粗品重量的0.8%~1.2%。
作为本发明改进的技术方案，所述替硝唑精品精制时间为30min。
本发明关于现有技术相比，具有以下有益效果：
1、采用两个主要步骤合成替硝唑粗品，且不需要采用碱液中和缩合反应后的溶液，精简了反应步骤；减少了反应过程中有机气体的挥发，降低三废量；同时替硝唑精品的含量达到99.89%；
2、与现有技术相比，采用固体超强酸代替路易斯酸，能与缩合反应液直接简单的物理方法进行分离，并采用直接水洗的方法对固体超强酸进行回收，一是有效提高了替硝唑的收率；二是缩减了缩合反应过程后催化剂与缩合反应液的分离时间与分离成本；
3、采用双氧水与空气共同作为氧化反应过程中的催化剂，在氧化反应过程中空气中的氧气与双氧水协同催化氧化缩合反应液，且在氧化过程中空气始终是流通的，能保证缩合反应液被均匀的完全的催化氧化，提高替硝唑粗品收率；同时所用两个氧化物质均对空气无污染，且整个反应过程中由于空气的流通所以压力恒定，提高了生产上的安全性；
4、在替硝唑粗品的提纯过程中，采用纯化水与活性炭代替现有技术中乙醇，采用纯化水溶解替硝唑粗品、活性炭直接过滤吸收替硝唑粗品中的杂质成分，且不引入新的杂质不产生替硝唑副产物，有效提高替硝唑精品的含量；且活性炭可回收重复使用，降低了替硝唑精制成本。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的和技术方案更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员在无需创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
1、将20g的β-羟基乙硫醚和40g的2-甲基-5-硝基咪唑加入到250ml的三口瓶中，然后加入40ml的二甲苯，升温，在45℃时加入10g固体超强酸，搅拌均匀，然后升温到85±2℃保温3~5小时。保温完成后，降温到室温，过滤，取有机层，并对过滤的固体部分采用水洗留水洗液；
2、开启搅拌，在有机层水洗液的混合液中加入17g的双氧水，并通入空气，控制空气的流速为15ml/min；同时进行缓慢升温，升温到55~60℃后保温1小时，冷却过滤得到替硝唑粗品。替硝唑粗品采用7倍纯化水溶解并加替硝唑粗品重量的0.8%活性炭脱色30min，趁热过滤，滤液冷却结晶，过滤，干燥得到替硝唑精品25.0g，总收率为56.8%（以β-羟基乙硫醚计）。检测熔点126~127.5℃，高效液相色谱仪测定（HPLC）含量99.91%。
3、本实施例中固体超强酸选用厦门鑫达康无机材料有限公司的任一品种的固体超强酸。
实施例2
1、将20g的β-羟基乙硫醚和36.9g的2-甲基-5-硝基咪唑加入到250ml的三口瓶中，然后加入40ml的二甲苯，升温，在45℃时加入固体超强酸12.3g，搅拌均匀，然后升温到85±2℃保温3~5小时。保温完成后，降温到室温，过滤，取有机层，并对过滤的固体部分采用水洗留水洗液；
开启搅拌，在有机层水洗液的混合液中加入14.5g的双氧水，并通入空气，控制空气的流速为15ml/min；同时进行缓慢升温，升温到55~60℃后保温1小时，冷却过滤得到替硝唑粗品。替硝唑粗品采用6倍纯化水溶解并加替硝唑粗品重量的1.2%的活性炭脱色30min，趁热过滤，滤液冷却结晶，过滤，干燥得到替硝唑精品24.6g，总收率为55.9%（以β-羟基乙硫醚计）。检测熔点125.6~127.1℃，高效液相色谱仪测定（HPLC）含量99.89%。
实施例3
1、将20g的β-羟基乙硫醚和42.5g的2-甲基-5-硝基咪唑加入到250ml的三口瓶中，然后加入40ml的二甲苯，升温，在45℃时加入8.5g固体超强酸，搅拌均匀，然后升温到85±2℃保温3~5小时。保温完成后，降温到室温，过滤，取有机层，并对过滤的固体部分采用水洗留水洗液；
2、开启搅拌，在有机层水洗液的混合液中加入20g的双氧水，并通入空气，控制空气的流速为15ml/min；同时进行缓慢升温，升温到55~60℃后保温1小时，冷却过滤得到替硝唑粗品。替硝唑粗品采用纯化水溶解并加替硝唑粗品重量的1%的活性炭脱色30min，趁热过滤，滤液冷却结晶，过滤，干燥得到替硝唑精品25.3g，总收率为57.5%（以β-羟基乙硫醚计）。检测熔点126.2~127.0℃，高效液相色谱仪测定（HPLC）含量98.89%。
以上仅为本发明的实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些均属于本发明的保护范围。