一种硝酸硫康唑新晶型及制备方法与流程

文档序号：11105041阅读：485来源：国知局

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种皮肤真菌病治疗药物(±)1-[2,4-二氯-β-[(4-氯苄基)硫基]苯乙基](硝酸硫康唑)的新晶型及制备方法，所述晶型具有较好的稳定性和纯度。

背景技术：

硝酸硫康唑(Sulconazole nitrate)，化学名称为：(±)1-[2,4-二氯-β-[(4-氯苄基)硫基]苯乙基]，具有式Ⅰ所示的化学结构：

硝酸硫康唑是广谱抗真菌药，主要用于皮肤真菌病的治疗，由美国Syntex公司(现属于瑞士Roche Bioscience)研制开发，1985年10月在英国首次上市。硝酸硫康唑与其他咪唑类抗真菌药一样，对酵母菌、皮肤真菌、曲霉菌等子囊菌、部分革兰式阳性厌氧菌具有抗菌作用。硝酸硫康唑的抗真菌作用是杀菌作用，对白色念球菌的静止期细胞也有强效抗真菌作用。

硝酸硫康唑适用于足癣、股癣、体癣；间擦疹，婴儿真菌性红斑、指间糜烂、甲沟炎等念珠菌病；花斑糠疹等皮肤真菌性疾病。

现有技术披露的硝酸硫康唑，其晶型特征如下：

以上数值，引用自现行美国药典硝酸硫康唑个论或用美国药典标准物质测定。

而现有的晶型不够稳定，易降解，导致制剂处方复杂，不利于制剂的生产。因此，需要研究开发新的高纯度的硝酸硫康唑的晶型，为其药物晶型研究及药物应用提供更广的选择空间。

技术实现要素：

针对上述现有技术的不足，本发明提供了式I所示的硝酸硫康唑的新晶型及制备方法，所获得的硝酸硫康唑新晶型纯度高，达99.9％以上，而且稳定性好，不易降解。

具体的，本发明提供的(±)1-[2,4-二氯-β-[(4-氯苄基)硫基]苯乙基]的新晶型，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在14.20±0.2°、16.23±0.2°、19.47±0.2°、20.19±0.2°、24.08±0.2°、25.56±0.2°、26.65±0.2°、27.40±0.2°处有特征峰。

所述的硝酸硫康唑新晶型在差示扫描量热分析(DSC)检测中，在159～162℃有吸热峰。

本发明提供了所述硝酸硫康唑新晶型的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)将硝酸硫康唑粗品加入溶剂中，加热至溶解；

(2)降温析晶，过滤，干燥，得硝酸硫康唑新晶型。

所述溶剂包括但不限于，所述溶剂为：第一溶剂乙醇+第二溶剂DMF或第一溶剂二氧六环+第二溶剂DMF或第一溶剂乙醇+第二溶剂2-戊酮或第一溶剂乙醇+第二溶剂叔丁基甲基酮或第一溶剂二氧六环+第二溶剂2-戊酮或第一溶剂二氧六环+第二溶剂叔丁基甲基酮或第一溶剂乙醇+第二溶剂水+第三溶剂二氧六环或第一溶剂乙醇+第二溶剂水+第三溶剂DMF。发明人发现上述溶剂组合对硫康唑中杂质去除效果好，且有利于生成稳定晶型。

当所述溶剂为两项混合的溶剂时，第一溶剂与第二溶剂体积比为1:1～50:1，优选10:1；当所述溶剂为三项混合的溶剂时，三项溶剂体积比为第一溶剂:第二溶剂:第三溶剂＝50:1:1～5:1:1，优选10:1:1。

每克硝酸硫康唑粗品所需溶剂的体积为3～20ml，优选10ml。

所述的析晶的操作为搅拌析晶或者静置析晶，其中优选搅拌析晶。

所述的析晶温度-10～50℃，优选10～30℃。

所述的析晶时间为1～15h，优选析晶2～8h。

本发明还提供了另一种所述硝酸硫康唑新晶型的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)取硫康唑游离碱，溶于热的溶剂中，滴加硝酸成盐；

(2)降温析晶，过滤，干燥，得硝酸硫康唑新晶型。

当所述溶剂为两项混合的溶剂时，第一溶剂与第二溶剂体积比为1:1～50:1，优选10:1；当所述溶剂为三项混合的溶剂时，三项溶剂体积比为第一溶剂:第二溶剂:第三溶剂＝50:1:1-5:1:1，优选10:1:1。

每克硫康唑游离碱所需溶剂的体积为2～50ml，优选10ml；

以纯物质的摩尔比计，硫康唑游离碱:硝酸＝1:1.0～1.2，优选比例为1:1；

所述的析晶温度-10～50℃，优选10～30℃；

所述的析晶时间为1～15h，优选析晶2～8h；

本发明还提供了另一种所述硝酸硫康唑新晶型的制备方法，该方法包括以下步骤：

将硝酸硫康唑在减压条件下加热转晶，降温得硝酸硫康唑新晶型。

所述的硝酸硫康唑是指符合硝酸硫康唑成品质量要求的产品。

所述的硝酸硫康唑的转晶条件是在旋转(搅拌)或静置条件进行，

所述的转晶温度为80～120℃，优选温度为90～110℃。

所述的硝酸硫康唑的转晶在真空条件下进行，所述真空度为-0.06～-0.1MPa。

所述的硝酸硫康唑的转晶时间在15min～2h。

综上所述，本发明具有以下有益效果：本发明提供了一种硝酸硫康唑新晶型及制备方法，新晶型使药物分子结合更为紧密牢固，更为稳定，不易发生分解。根据本发明所获得的硝酸硫康唑新晶型纯度高，达99.9％以上，而且该晶型不易分解，表现出良好的稳定性。

附图说明

图1硝酸硫康唑新晶型X-粉末衍射图谱；

图2硝酸硫康唑新晶型DSC图；

具体实施方式：

下面通过具体的实施例进一步详细说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明

本发明所述的原料硝酸硫康唑粗品或成品都是按照现有技术制备。

本发明所用到的检查的仪器：

(1)XRPD仪器：PANalytical XPert Pro粉末X射线衍射仪；

检测条件：Cu-Kα

(2)DSC仪器：差示扫描量热仪，美国TA，型号，Q10

实施例1 硝酸硫康唑新晶型的制备

将50g硝酸硫康唑粗品加入500ml乙醇与DMF(乙醇:DMF＝10:1)的混合溶液中，加热至回流使固体全部溶解，加入5g活性炭，继续回流15min。热滤，滤液冷却至10～30℃下析晶8h，有白色固体析出，过滤，滤饼用少量乙醇洗涤。60℃干燥得42.2g白色固体，收率84.4％，纯度99.926％，mp158.3～161.2℃。

所得晶型经X-射线粉末衍射图谱测定，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在14.20±0.2°、16.23±0.2°、19.47±0.2°、20.19±0.2°、24.08±0.2°、25.56±0.2°、26.65±0.2°、27.40±0.2°处有特征峰。

在差示扫描量热分析(DSC)检测中，在159～162℃有吸热峰。

实施例2 硝酸硫康唑新晶型的制备

将50g硝酸硫康唑粗品加入300ml乙醇\水\二氧六环(乙醇:水:二氧六环＝10:1:1)的混合溶液中，加热至回流使固体全部溶解，如有不溶固体则热滤，滤液冷却至10～30℃下析晶2h，有白色固体析出，过滤，滤饼用少量乙醇洗涤。80℃干燥得39.5g白色固体，收率79.0％，纯度99.951％，mp157.9～161.0℃。