本发明属于药物合成领域，具体涉及奥希替尼中间体及其制备方法。
背景技术：
阿斯利康的Tagrisso(osimertinib，奥希替尼，AZD9291)，用于治疗携带EGFR T790M突变、且EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗无效的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，于2015年11月13日以加速批准的方式在美国被批准，AZD9291的结构式见如下：
奥希替尼的物质专利为WO2013014448(申请人：阿斯利康)，该专利不仅对奥希替尼进行了保护而且公开了奥希替尼的合成路线。发明人对其合成工艺进行了复核，发现化合物1和2的缩合反应收率90％-95％，化合物3和三甲基乙二胺的亲核取代反应收率75-80％，导致化合物4的总收率67.5％-76％。因此，参照阿斯利康专利制备奥希替尼中间体4，收率不高。
苏州东南药业股份有限公司于2015年5月11申请的中国专利CN104817541A公开了一种AZD9291的合成方法及其关键中间体，将4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺经Boc酸酐保护，得到4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯,再与N,N,N’-三甲基乙二胺反应，得到4-(N,N,N’-三甲基乙二胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯，随后经过还原得到2-(N,N,N’-三甲基乙二胺基)-4-甲氧基-5-氨基甲酸叔丁酯苯胺，之后与丙烯酰氯反应完，并直接脱Boc保护基得到2-甲氧基-4-N,N,N’-三甲基乙二胺基-5-丙烯酰胺基苯胺,最后与3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚反应，得到AZD9291。
苏州明锐医药科技有限公司于2015年6月16日申请的中国专利CN104910049A公开了一种可用于制备AZD9291(I)的中间体N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-甲脒]苯基-2-丙烯酰胺(II)及其制备方法。其制备步骤包括：以2-氟-4-甲氧基苯胺为起始原料，经酰胺化、取代、硝化、还原和胍基化反应制得N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-甲脒]苯基-2-丙烯酰胺(II)。该发明还揭示了一种通过式II化合物与(2E)-3-二甲基氨基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-丙烯-1-酮(III)经环合反应制备AZD9291的方法，即式II化合物与(2E)-3-二甲基氨基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-丙烯-1-酮在催化剂作用下发生环合反应制得AZD9291，
北京康立生医药技术开发有限公司于2015年12月25日申请的中国专利CN105601620A公开了一种甲磺酸迈瑞替尼(奥希替尼)的制备方法，以N-苄氧羰基-2-甲氧基-4-氟-5硝基苯胺为起始原料，与N，N’，N’，-三甲基乙烷-1，2-二胺发生胺解，得到N-苄氧羰基-2-甲氧基-4-[2-二甲胺乙基甲基胺]-5-硝基苯胺；在铁粉的作用下被还原，得到[2-[2-二甲胺乙基甲基胺]-4-甲氧基-5-苄氧酰胺基]苯胺；在碱性条件下与丙烯酰氯发生取代，得到N-[2-[2-二甲胺乙基甲基胺]-4-甲氧基-5-苄氧酰胺基]苯基丙-2-酰胺；催化氢化脱苄基得到[2-甲氧基-4-[2-二甲胺乙基-(N-甲基)-胺]-5-丙烯酰胺基]苯胺；在无水碳酸钾存在下与2-氯-4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶发生取代反应，得到N-[2-[2-二甲胺乙基甲基胺]-4-甲氧基-5-[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺]苯基]丙-2-酰胺，最后化合物在乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂中制备成目标化合物N-[2-[2-二甲胺乙基甲基胺]-4-甲氧基-5-[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺]苯基]丙-2-酰胺的甲磺酸盐，反应路线如下：
北京康立生申请的专利路线，将化合物8和9的缩合反应放在最后一步进行，导致终产品的质量取决于最后一步的反应情况和纯化情况，质量风险较高，同时会增加终产物的生成成本，甚至是最终产物的纯化成本远高于中间体的纯化成本。苏州明锐也是存在同样问题。
综上，可以看出，关于奥希替尼的合成路线，在阿斯利康公司的基础上，其他厂家也研发获得了不同的路线。经过研发，本发明亦获得了一种新的奥希替尼中间体，由它制备得到的化合物F是整条路线中质量控制的重点，进一步能有效降低最终产物奥希替尼的质量风险问题。
技术实现要素：
本发明奥希替尼中间体及其制备方法不同于现有路线，相较于现有技术，由于获得了一种新的奥希替尼中间体，由它制备得到的化合物F是整条路线中质量控制的重点，能有效降低最终产物奥希替尼的质量风险问题。
本发明提供的奥希替尼中间体，式C化合物，结构式如下：
其中，R为烷基或芳基；R1为烷基，较优选地，为甲基。
将式C化合物水解后，
其中，R为烷基或芳基；R1为烷基，较优选地，为甲基。
式D与式E化合物在酸性催化剂中经缩合反应制备化合物F，
其中酸性催化剂为质子酸或Lewis酸，如硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、氯化锌、三氯化铝。
式C化合物的水解反应中需要用到水解试剂，所述水解试剂可以为本领域技术人员常用的碱性化合物。所述碱性化合物可以为有机碱或无机碱，所述无机碱为氢氧化钾或氢氧化钠；所述有机碱为叔丁醇钾，叔丁醇钠或乙醇钠。
式D化合物与式E化合物的缩合反应中，所述反应温度为25℃～200℃，优选50℃～100℃，所述反应溶剂可以为质子溶剂或非质子溶剂，如乙醇、异丙醇、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等。
当然，由式C化合物制备式F化合物的反应可以采用一锅法，即将式C化合物水解后不经分离，直接与式E化合物进行缩合反应，
其中，R为烷基或芳基，R1为烷基，较优选地，为甲基。
本发明上述式C化合物由式B化合物与N,N,N-三甲基乙二胺经亲核取代反应制备，反应式如下：
其中，R为烷基或芳基；R1为烷基，较优选地，为甲基。
其中，所述亲核取代反应中，较优选地，可以加入碱，如碳酸钾。
其中，式B化合物由式A化合物与酰氯化合物反应，反应式如下：
其中，R为烷基或芳基；R1为烷基，较优选地，为甲基。
本发明上述制备得到的式F化合物(R1为甲基)可进一步用于制备奥希替尼，反应路线为：
可见本发明实施例5和6的实验步骤，也可参照阿斯利康中的路线，由于本发明制备得到的式F化合物是质量控制的重点，已经是收率和纯度高的中间体，因而，后续在制备奥希替尼中能够有效降低质量风险问题。
本发明的上述路线，有以下两点具备技术上的优势。一是在新中间体式C化合物的制备上，相较于已有的技术，如“不保护氨基”(见本发明对比实施例1)、Cbz保护以及Boc保护，具备技术上的优势。原因在于酰基属于较强的吸电子基团(第二类定位基)，利于降低苯环间位的电子云密度，使得三甲基乙二胺与F的亲核取代反应更容易进行，反应速率明显加快(一般2小时左右)，收率接近定量。此外，酰基保护氨基(尤其是乙酰基)，在成本上远远低于Boc保护和Cbz保护。二是在式F化合物的制备上，采用“会聚式”合成策略，相比于阿斯利康专利中的合成路线，本发明制备得到的式F化合物总的反应收率非常高。
具体实施方式
实施例1：
取500ml四口烧瓶，投入化合物A(20.17g，108.36mmol)，三乙胺(18.57g，183.52mmol)，用二氯甲烷(320ml)溶解后氮气保护搅拌，降温至0℃。于0-5℃滴加乙酰氯(12.56g，161.15mmol)和二氯甲烷(30ml)的混合溶液。滴加完毕，继续反应。反应结束后，加水(150ml)搅拌30min，抽滤。滤饼用水(20ml×2)洗涤滤饼两次，滤饼烘干后得固体23.63g，摩尔收率95.58％。1H NMR(400MHz，DMSO)δ2.13(s，3H)，3.99(s，3H)，7.33(d,J＝13.2Hz,2H)，8.87(d,J＝8.4Hz,2H)，9.58(s，1H)。MS(ES+)：m/z 229[M+H]+
对比实施例1：
取100ml单口瓶，投入化合物A(10.00g，53.72mmol)，N,N,N-三甲基乙二胺(6.10g，59.70mmol)，碳酸钾(7.50g，54.27mmol)，加入乙腈(80ml)，搅拌均匀后氮气保护，升温至80℃反应。柱层析提纯产物得血红色油状液体(9.01g，33.54mmol)，摩尔收率62.50％.1H NMR(400MHz，DMSO)δ2.10(s，6H)，2.32(t,J＝6.8Hz,2H)，2.70(s,3H)，3.03(t,J＝6.8Hz,2H)，3.87(s,3H)，4.91(s，1H)，6.75(s,1H)，7.11(s,1H)。MS(ES+)：m/z 269[M+H]+
实施例2：
取50ml单口瓶，投入化合物B(5.30g，23.23mmol)，N,N,N-三甲基乙二胺(3.33g，32.59mmol)，碳酸钠(3.30g，23.88mmol)，加入无水乙醇(30ml)，搅拌均匀后氮气保护，升温至80℃反应1.5小时。反应毕，反应液于40℃减压浓缩至干，剩余物加入二氯甲烷(30ml)搅拌10分钟，抽滤。滤饼用二氯甲烷(10ml×2)洗涤两次。滤液于40℃减压浓缩至干，得血红色油状液体(7.20g,23.20mmol)，摩尔收率99.87％。1H NMR(400MHz，DMSO)δ2.07(s，3H)，2.12(s，6H)，2.43(t,J＝7.6Hz,2H)，2.80(s,3H)，3.22(t,J＝6.4Hz,2H)，3.93(s,3H)，6.77(s，1H)，8.47(s,3H)，9.25(s,1H)。MS(ES+)：m/z 311[M+H]+
实施例3：
取100ml高压釜，加入无水乙醇(25.29g)、氢氧化钾(1.37g，24.42mmol)和水(8.49g)，搅拌溶解。加入化合物C(4.68g，15.06mmol)，冲入氮气保护。密封高压釜，升温至120℃反应。反应完成，加入二氯甲烷(30ml)与水(20ml)搅拌30min，分液。有机相55℃减压浓缩至干，得血红色油状液体(3.84g，14.31mmol)，摩尔收率95.03％。1H NMR(400MHz，DMSO)δ2.10(s，6H)，2.32(t,J＝6.8Hz,2H)，2.70(s,3H)，3.03(t,J＝6.8Hz,2H)，3.87(s,3H)，4.91(s，1H)，6.75(s,1H)，7.11(s,1H)。MS(ES+)：m/z 269[M+H]+
实施例4：
取50ml单口瓶，投入化合物D(1.10g，4.10mmol)、化合物E(1.00g，4.10mmol)、对甲苯磺酸一水合物(1.00g，5.26mmol)，加入异丙醇(10ml)溶解，搅拌升温至回流反应。反应液调pH至8.0后于45℃减压浓缩至干，剩余物加入二氯甲烷(35ml)于水(35ml)搅拌30min，体系分液取有机相。有机相于45℃减压浓缩至干，剩余物加入乙腈(10ml)与水(10ml)搅拌30min。抽滤并用乙腈(3ml)洗涤滤饼，滤饼于60℃常压干燥，得到地橘黄色固体(1.85g，3.89mmol)，摩尔收率94.88％.1H NMR(400MHz，DMSO)δ2.16(s，6H)，2.12～2.50(m，2H)，2.86(s,3H)，3.27(t,J＝6.8Hz,2H)，3.88(s,3H)，3.96(s,3H)，6.85(s，1H)，7.12(t,J＝7.6Hz,2H)，7.21～7.27(m，2H)，7.52(d,J＝8Hz,1H)8.09(s,1H)，8.31～8.37(m，3H)，8.62(s,1H)。MS(ES+)：m/z 476[M+H]+
实施例5：
取125ml高压釜，氮气置换三次后投入化合物F(1.50g，3.15mmol)、雷尼镍催化剂(0.70g)加入乙酸乙酯(30ml)溶解，氢气置换两次后充入2.0MPa氢气。升温至40℃搅拌反应，抽滤并用乙酸乙酯(10ml×2)洗涤滤饼两次，滤液于40℃减压浓缩得墨绿色泡状固体1.36g，摩尔收率96.90％。
实施例6：
取250ml四口烧瓶，投入化合物G(2.56g，5.75mmol)，三乙胺(1.08g，10.67mmol)加入乙酸乙酯(110ml)溶解，氮气保护搅拌降温至5℃。于5～10℃滴加丙烯酰氯(0.98g，10.83mmol)/乙酸乙酯(20ml)混合溶液。滴加完毕后搅拌反应，加入水(100ml)搅拌30min后分液取有机相，水相加入(100ml)乙酸乙酯萃取一次，合并有机相。有机相加入(200ml)饱和食盐水洗涤一次，有机相于35℃减压浓缩至干，柱层析提纯得淡黄色泡状固体2.48g，摩尔收率86.37％。