本发明涉及一种去氧胆酸衍生物、其制备方法、药物组合物及用途。
背景技术：
：胆汁酸作为治疗活性剂、载体和/或辅剂，有着非常有价值的治疗活性和历史悠久的医药应用，尤其是去氧胆酸及其衍生物。鹅去氧胆酸(CDCA)主要作用是降低胆汁内胆固醇的饱和度，绝大多数患者服用CDCA后(当CDCA占胆汁中胆盐的70％时)，脂类恢复微胶粒状态，胆固醇就处于不饱和状态，从而使结石中的胆固醇溶解、脱落。大剂量的CDCA(每日10～15mg/kg)可以抑制胆固醇的合成，并增加胆石症患者胆汁的分泌，但其中的胆盐和磷脂分泌量维持不变。熊去氧胆酸(UDCA)医学上用于增加胆汁酸分泌，并使胆汁成分改变，降低胆汁中胆固醇及胆固醇脂，有利于胆结石中的胆固醇逐渐溶解，也可用于预防药物性结石形成及治疗脂肪痢(回肠切除术后)。慢性活动性肝炎患者使用UDCA安全有效，无肝毒性。而鹅去氧胆酸的6位取代衍生物，是半合成的鹅去氧胆酸(CDCA)的衍生物，可激活法尼醇X受体(FXR)，具有抗淤胆、抗纤维化的效果。FXR是一种核受体，为一种胆酸传感器，可调控胆酸的合成和胆汁在肝内的流动，同时对于胆汁内环境稳定、脂质代谢、糖代谢以及炎症/免疫应答都有作用。研究数据表明，6-α-乙基鹅去氧胆酸(6-ECDCA,OCA)对于FXR的激活作用是CDCA的100倍，临床研究表明，OCA可以用于治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)、门静脉高压(Portalhypertension)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、胆汁酸性腹泻(Bileaciddiarrhea)、酒精性肝炎、原发性硬化性胆管炎(PSC)等与胆汁分泌有关的疾病(DrugDiscoveryToday.Volume17,Numbers17/18,2012)。然而，去氧胆酸类化合物(如CDCA、UDCA或OCA)，在pH值为1～8的环境下不溶于含水介质，具有极强的苦味，并且苦味持续数小时。CDCA和OCA的pKa值均为5，显弱酸性，在水中的溶解度很低，其中，CDCA在水中的溶解度约为32μM，而OCA为9μM(J.Pharmacol.Exp.Ther.July2014.350:56-68)。UDCA水中溶解度为53μM，并且只有当pH值达到8.47才会出现完全溶解，而当pH值小于8.4时，部分熊去氧胆酸不但不能被吸收，反而被肠道细菌菌落转化成石胆酸(US5380533)。目前口服胆酸制剂主要是立即释放或缓释的片剂或胶囊，由于生物利用度低，所有这些制剂都有不完全吸收的缺点(EuropeanJournaofClinicalInvestigation.1985,15,171-178)。胆汁酸，尤其是乌索去氧胆酸在禁食个体的胃-十二指肠空肠内含物中的溶解度不佳，回收到了21％～50％固体形式的吞咽剂量，这是由于固体乌索去氧胆酸在胃肠道中的溶解过程非常缓慢，并其溶解过程具有不可预知的变异所致。胆汁酸，尤其是乌索去氧胆酸、去氧胆酸、鹅去氧胆酸、猪去氧胆酸、牛磺乌索去氧胆酸和牛磺鹅去氧胆酸等特别不溶于酸性环境。然而，随着肠道中pH值的增加，胆汁酸的溶解度也是非常缓慢且不完全地增加，最终胆汁酸在pH值为8～9.5的环境下才变得可溶。为了克服胆汁酸的不完全和缓慢溶解所致的在肠道中缓慢吸收以及无效吸收，已经新开发了多种药物制剂，例如含有强碱性的水溶性固体胆汁酸的延迟释放剂型。这些新开发的药物剂型为肠溶-耐胃型。这些肠溶-耐胃剂型在胃中酸性环境下保持完整，但是当它们到达小肠后立即在有限时间内在特定区域释放出强碱性固体胆汁酸盐(US5380533)，表现出比目前市售剂型好的生物利用度。然而，可以通过在有限时间内在预定区域崩解、溶解和扩散来释放治疗活性组分的“精确延迟释放剂型”的制备，是极端困难和非常昂贵的。因此，本领域亟需要一种能够屏蔽现有的去氧胆酸类药物的苦味或对胃肠道的刺激，以及水溶性好，生物利用度高的去氧胆酸衍生物，以解决上述技术难题。技术实现要素：本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的去氧胆酸类药物的苦味或对胃肠道的刺激，以及水溶性差，生物利用度低等的缺陷而，而提供了一种去氧胆酸衍生物、其制备方法、药物组合物及用途。本发明的去氧胆酸衍生物能屏蔽去氧胆酸类药物的苦味或对胃肠道的刺激，水溶性好，生物利用度高，更适用于改善法尼醇X受体。本发明提供了一种如式I所示的去氧胆酸衍生物、其药学上可接受的盐，或它们的互变异构体、对映异构体、非对映异构体、消旋体、溶剂化物、N-氧化物或多晶型物，其中，R1和R2各自独立地为氢，取代或未取代的C1～C10烷基，取代或未取代的C2～C10烯基，取代或未取代的C2～C10炔基、取代或未取代的C3～C20环烷基、取代或未取代的C6～C20芳基，取代或未取代的C2～C20杂芳基，或者，取代或未取代的C2～C20杂脂环基；所述的C2～C20杂芳基或所述的C2～C20杂脂环基中的杂原子为N、O和S中的一种或多种；杂原子个数为1、2、3、4或5个；所述的“取代的C1～C10烷基”、所述的“取代的C2～C10烯基”、所述的“取代的C2～C10炔基”、所述的“取代的C3～C20的环烷基”、所述的“取代的C6～C20芳基”、所述的“取代的C2～C20杂芳基”，或所述的“取代的C2～C20杂环基”中“取代”是指被一个或多个(例如2个、3个、4个或5个)下列取代基取代：C1～C5烷基(所述的C1～C5烷基较佳地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或新戊基)、C1～C5烷氧基(所述的C1～C5烷氧基较佳地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基或新戊氧基)、胺基(所述的胺基较佳地为其中，Ra和Rb各自独立地为C1～C5烷基；所述的C1～C5烷基较佳地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或新戊基；所述的较佳地为或者)和卤素(所述的卤素较佳地为氟、氯、溴或碘)；当有多个取代基取代时，所述的取代基相同或不同；或者，R1、R2与和两者邻接的N原子共同形成4～8元杂环基；R3为氢或C1～C10烷基；n为2、3或4；*标注的碳为S构型碳、R构型碳或其混合物。当R1或R2为取代或未取代的C1～C10烷基时，所述的C1～C10烷基较佳地为C1～C6烷基，更佳地为C1～C4烷基，最佳地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。所述的式I化合物中，最佳地为或者当R1或R2为取代或未取代的C2～C10烯基时，所述的C2～C10烯基较佳地为C2～C6的烯基，更佳地为C2～C4的烯基，最佳地为乙烯基、丙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基或异丁烯基。当R1或R2为取代或未取代的C2～C10炔基时，所述的C2～C10炔基较佳地为C2～C6炔基，更佳地为C2～C4的炔基，最佳地为乙炔基、丙炔基或2-丁炔基。当R1或R2为取代或未取代的C3～C20环烷基时，所述的C3～C20环烷基较佳地为C3～C10环烷基，更佳地为C3～C6环烷基，最佳地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。当R1或R2为取代或未取代的C6～C20芳基时，所述的C6～C20芳基较佳地为C6～C10芳基，更佳地为苯基或萘基。当R1或R2为取代或未取代的C2～C20杂芳基时，所述的C2～C20杂芳基较佳地为C2～C6杂芳基。所述的C2～C6杂芳基更佳地为杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1或2的C2～C6杂芳基，最佳地为吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、或嘧啶基。当R1或R2为取代或未取代的C2～C20杂脂环基时，所述的C2～C20杂脂环基中的杂原子较佳地为N、O和S中的一种或多种；杂原子个数较佳地为1、2、3或4个；所述的C2～C20杂脂环基较佳地为C2～C6杂脂环基。所述的C2～C20杂脂环基更佳地为原子为N和/或O，杂原子数为1或2的C2～C6杂脂环基，更佳地为四氢吡咯基、四氢呋喃基，或四氢吡喃基。当R1、R2与和两者连接的N原子共同形成4～8元杂环基时，所述的4～8元杂环基中的杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数较佳地为1、2或3个(当只含有一个杂原子时，所述的杂原子为与R1和R2连接的N原子)。所述的4～8元杂环基可为：饱和或部分饱和的杂环烷基(如)，也可为杂芳基所述的4～8元杂环基较佳地杂原子为N和/或O，杂原子数为1或2个的6元杂环基(例如)。当R3为C1～C10烷基时，所述的C1～C10烷基较佳地为C1～C6烷基，更佳地为C1～C4烷基，最佳地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。所述的如式I所示的去氧胆酸衍生物的药学上可接受的盐为式I化合物与酸形成的盐，所述的酸可为本领域常规的用以成盐的酸，例如无机酸或有机酸。所述的无机酸较佳地为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸中的一种或多种，更佳地为盐酸、硫酸或氢溴酸。所述的有机酸较佳地为乙酸、草酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸中的一种或多种，更佳地为乙酸、马来酸、富马酸、柠檬酸或甲磺酸。所述的如式I所示的去氧胆酸衍生物较佳地为如下述式II、III或IV所示的去氧胆酸衍生物；其中，R1、R2和n的定义均同前所述。所述的式II化合物中的药物母体为鹅去氧胆酸所述的式II化合物中的药物母体为熊去氧胆酸所述的式IV化合物中的药物母体为6α-乙基-鹅去氧胆酸所述的如式I所示的去氧胆酸衍生物更佳地为如下任一化合物：鹅去氧胆酸2-(二乙胺基)乙酯；鹅去氧胆酸2-吗啉乙酯；鹅去氧胆酸3-(二乙胺基)丙酯；鹅去氧胆酸2-(二甲胺基)乙酯；6α-乙基-鹅去氧胆酸2-(二乙胺基)乙酯；6α-乙基-鹅去氧胆酸2-吗啉乙酯；6α-乙基-鹅去氧胆酸2-吗啉乙酯；6α-乙基-鹅去氧胆酸2-吗啉乙酯；6α-乙基-鹅去氧胆酸2-哌啶乙酯；熊去氧胆酸2-(二乙胺基)乙酯；熊去氧胆酸2-吗啉乙酯。所述的如式I所示的去氧胆酸衍生物的药学上可接受的盐更佳地为如下任一化合物：鹅去氧胆酸2-(二乙胺基)乙酯醋酸盐；鹅去氧胆酸2-吗啉乙酯醋酸盐；鹅去氧胆酸3-(二乙胺基)丙酯醋酸盐；鹅去氧胆酸2-(二甲胺基)乙酯盐酸盐；6α-乙基-鹅去氧胆酸2-(二乙胺基)乙酯盐酸盐；6α-乙基-鹅去氧胆酸2-吗啉乙酯盐酸盐；6α-乙基-鹅去氧胆酸2-吗啉乙酯氢溴酸盐；6α-乙基-鹅去氧胆酸2-吗啉乙酯甲磺酸盐；6α-乙基-鹅去氧胆酸2-哌啶乙酯盐酸盐；熊去氧胆酸2-(二乙胺基)乙酯醋酸盐；或者，熊去氧胆酸2-吗啉乙酯醋酸盐。本发明还提供了一种如上所述的式I所示的去氧胆酸衍生物的制备方法，包括以下步骤：有机溶剂中，在催化剂和缩合剂的作用下，式B化合物或其盐，与式A化合物进行如下所示的酯化反应，得到所述的式I化合物，即可；其中，*、R1、R2、R3和n的定义均同前所述。所述的酯化反应的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件，本发明优选下列条件：所述的有机溶剂较佳地为氯代烃类溶剂。所述的氯代烃类溶剂较佳地为二氯甲烷(DCM)。所述的催化剂较佳地为4-二甲氨基吡啶(DMAP)。所述的缩合剂较佳地为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)。所述的式A化合物，与式B化合物或其盐的摩尔比较佳地为1:1～1:5(优选1:1～1:2，更优选1:1～1:1.5)。所述的催化剂，与式B化合物或其盐的摩尔比较佳地为1:1～1:1.5。所述的缩合剂，与如式B化合物或其盐的摩尔比较佳地为1:1～1:1.5。所述的有机溶剂的用量不作具体限定，只要不影响反应的进行即可，一般与式A化合物的体积质量比为3mL/g～20mL/g(优选5mL/g～10mL/g)。所述的酯化反应的温度较佳地为10～40℃(优选室温)。所述的酯化反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以式A化合物消失时为反应终点，所述酯化反应的反应时间较佳地为1～10h(优选3～5h)。所述的酯化反应结束后，较佳地还包含后处理的步骤。所述的后处理的方法可为本领域此类反应常规的后处理方法，较佳地包含下列步骤：将酯化反应结束的反应液，用有机溶剂萃取(例如氯代烃类溶剂，如DCM)，洗涤有机相(例如用饱和氯化铵和/或饱和食盐水洗涤)，干燥(例如无水硫酸钠干燥)，过滤浓缩，即可。所述的过滤浓缩后还可进一步包括纯化的步骤：将所述浓缩得到的浓缩物进行柱层析，即可。本发明还提供了一种如上所述的式I所示的去氧胆酸衍生物的药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：将所述的式I化合物与所述的酸进行成盐反应，得到所述的式I化合物的药学上可接受的盐，即可。所述的成盐反应的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件，本发明优选下列条件：所述的酸为如上所述的“如式I所示的去氧胆酸衍生物的药学上可接受的盐”中用以与式I化合物成盐的酸的种类，例如无机酸或有机酸。所述的无机酸较佳地为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸中的一种或多种，更佳地为盐酸、硫酸或氢溴酸。所述的有机酸较佳地为乙酸、草酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸中的一种或多种，更佳地为乙酸、马来酸、富马酸、柠檬酸或甲磺酸。所述的酸可以以酸水溶液的形式参与反应。当所述的酸以酸水溶液的形式参与反应时，所述的酸的摩尔浓度较佳地为0.01mol/L～10mol/L，更佳地为0.1mol/L～1mol/L，所述的摩尔浓度是指酸的物质的量与酸水溶液体积的百分比。所述的酸与式I化合物的摩尔比较佳地为1:1～50:1。所述的成盐反应的温度较佳地为0～50℃。所述的成盐反应的时间较佳地为0.5～2h。所述的成盐反应结束后还可包括以下的后处理步骤：将反应液浓缩，得到所述的式I所示的去氧胆酸衍生物的药学上可接受的盐，即可。本发明还提供一种药物组合物，包括如上所述的式I所示的去氧胆酸衍生物、其药学上可接受的盐，或它们的(指所述的式I所示的去氧胆酸衍生物或其药学上可接受的盐)对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、N-氧化物或多晶型物，以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。本发明还提供了一种如上所述的式I所示的去氧胆酸衍生物、其药学上可接受的盐，或者它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、N-氧化物或多晶型物，在制备胆汁分泌调节剂或核受体活性调节剂中的应用。所述的核受体活性调节剂较佳地为法尼醇X受体活性调节剂。本发明还提供了一种如上所述的式I所示的去氧胆酸衍生物、其药学上可接受的盐，或者它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、N-氧化物或多晶型物，在制备预防和/或治疗与胆汁分泌有关疾病的药物中的应用，所述的与胆汁分泌有关疾病为胆固醇性胆结石症、原发性胆汁性肝硬化、门静脉高压、非酒精性脂肪肝炎、胆汁酸性腹泻、酒精性肝炎、原发性硬化性胆管炎或者动脉粥样硬化。所述的药物可为任何适用的常规剂型。所述的药物可以仅以所述式I所示的去氧胆酸衍生物、其药学上可接受的盐、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、消旋体、溶剂化物、N-氧化物或多晶型物，或者所述的药物组合物作为唯一活性成分，也可还含有除式I所示的去氧胆酸衍生物、其药学上可接受的盐、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、消旋体、溶剂化物、N-氧化物或多晶型物，或者所述药物组合物以外的其它活性成分。所述的其它活性成分为对去氧胆酸衍生物、其药学上可接受的盐，或者它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体或溶剂化物，或者上述药物组合物没有不良影响可联合适用的其他活性成分(如拮抗作用等)。在一个实施方案中，本发明包含化合物或其药学上可接受的游离碱，其适用作胆汁分泌调节剂。本发明提供了用于用来调节核受体活性的组合物和化合物。特别地，本发明的化合物为适用于调节法尼醇X受体(FXR)的化合物。此外，本发明化合物显示优于本领域中先前所公开的化合物(如CDCA、UDCA和OCA)的出乎意料的优点。本发明前药化合物已显示具有良好的水溶性，并且因此具有改良的母体化合物生物利用度。此类化合物应更适用于治疗、抑制或改善本文所讨论的一种或多种疾病或病症。本发明的另一实施方案是关于调节需要其的受试者的胆固醇代谢的方法，其包括给予有效调节胆固醇代谢量的本发明化合物或其个别异构体或异构体混合物或药学上可接受的盐。本发明的另一实施方案是关于治疗、抑制或改善受FXR活性调节或另外影响或牵涉FXR活性的疾病或病症的症状的方法，其包括向需要其的受试者给予治疗有效量的本发明化合物或其个别异构体或异构体混合物或药学上可接受的盐。本发明的另一实施方案是关于调节需要其的受试者的胆汁分泌的方法，其包括给予有效调节胆汁分泌的本发明化合物或其个别异构体或异构体混合物或药学上可接受的盐。本发明的另一实施方案是关于预防或治疗需要其的受试者的原发性胆汁性肝硬化的方法，其包括给予治疗有效量的本发明化合物或其个别异构体或异构体混合物或药学上可接受的盐。本发明的另一实施方案是关于调节需要其的受试者的FXR活性的方法，其包括使核受体与本发明化合物或其个别异构体或异构体混合物或药学上可接受的盐接触。本发明的另一实施方案是关于治疗、抑制或改善需要其的受试者的门静脉高压的一种或多种症状的方法，其包括给予治疗有效量的本发明化合物或其个别异构体或异构体混合物或药学上可接受的盐。本发明的另一实施方案是关于预防或治疗需要其的受试者的非酒精性脂肪肝炎的方法，其包括给予治疗有效量的本发明化合物或其个别异构体或异构体混合物或药学上可接受的盐。本发明的另一实施方案是关于预防或治疗需要其的受试者的胆汁酸性腹泻的方法，其包括给予治疗有效量的本发明化合物或其个别异构体或异构体混合物或药学上可接受的盐。本发明的另一实施方案是关于预防或治疗需要其的受试者的酒精性肝炎的方法，其包括给予治疗有效量的本发明化合物或其个别异构体或异构体混合物或药学上可接受的盐。本发明的另一实施方案是关于预防或治疗需要其的受试者的原发性硬化性胆管炎的方法，其包括给予治疗有效量的本发明化合物或其个别异构体或异构体混合物或药学上可接受的盐。本发明的另一实施方案是关于治疗、抑制或改善受胆固醇或胆酸水平影响的疾病或病症的一种或多种症状的方法，其包括向需要其的受试者给予治疗有效量的本发明化合物或其个别异构体或异构体混合物或药学上可接受的盐。本发明中，如果无另外说明，用于本发明申请，包括说明书和权利要求书中的术语，定义如下。必须注意，在说明书和所附的权利要求书中，如果文中无另外清楚指示，单数形式“一个”包括复数意义。如果无另外说明，使用质谱、核磁、HPLC、蛋白化学、生物化学、重组DNA技术和药理的常规方法。术语“烷基”指直链或支链饱和的，含有1～10个碳原子(较佳地1～6个碳原子)的脂族烃类基团；C1～Cn烷基则表示1～n个碳原子的饱和的脂烃基，包括直链和支链基团(例如“C1～C10烷基”，是指该基团为烷基，且烷基的碳链碳原子数量在1～10之间，即含1个碳原子、2个碳原子或3个碳原子等，直至包括10个碳原子的烷基。而该1～10的限制并不包括烷基上的取代的碳原子数，如取代烷氨基中的“烷基”，当没有特别限制其碳原子数时，仅指其中指明的烷基部分的碳原子数为1～10，而并不包括烷基上的取代基的碳原子数以及氨基上的其他取代基的碳原子数。术语“烯基”包括含有至少一个碳碳双键和2～10个碳原子(较佳地2～6个碳原子)的直链和支链烃基。烯基作为取代基时的连接的位置可以与烯键碳(如乙烯基或丙烯基)或非烯键碳(如烯丙基)相连。术语“炔基”包括含有至少一个碳碳三键和2～10个碳原子(较佳地2～6个碳原子)的直链和支链烃基。炔基作为取代基时的连接的位置可以与炔键碳(如乙炔基或丙炔基)或非炔键碳(如)相连。术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。术语“杂芳基”表示含有2～20(例如2～9)个碳原子，各环中可高达7个原子的稳定单环或多环(如二环、三环或四环)，其中至少一个环是芳香环并且含有1～5个选自O、N和S的杂原子。在此定义范围内的杂芳基包括但不限于：吖啶基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基或吡咯基。“杂环芳基”还应当理解为包括任何含氮杂芳基的N-氧化物衍生物。所述的杂芳基取代基通过芳香环与其他基团相连(例如)。术语“杂脂环基”指含有2～20(例如2～9)个碳原子，和N、O、S等杂原子组成的单环或多环基团(如二环、三环或四环)，其中至少含一个有一个杂环，且该杂环中可以含有一个或多个双键，但不具有完全共轭的π电子体系。在此定义范围内的杂环烷基包括但不限于：噁唑啉、氧环丁基、吡喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、1,4-二噁烷基、六氢氮杂草基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢噻吩基及其N-氧化物。杂脂环基一般通过所述的“该杂环中可以含有一个或多个双键，但不具有完全共轭的π电子体系”的杂环与其他基团相连，且杂脂环基可以经其中的碳原子或者杂原子与其他基团进行连接。(例如)术语“杂环基”指含有N、O、S等杂原子的由4到8个环原子的环状基团(R1、R2和与两者邻接的N原子共同形成4～8元杂环基)。在该基团中，杂原子可以只含有N原子，也可以含有O或S原子。其中杂原子的数目可以为一个，也可以为多个(例如2或3个)。该杂环基可以为饱和或部分饱和的杂环烷基，也可以为不饱和的杂芳基。更具体地，该杂环基包括但不限于吡咯基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、哌嗪基、嘧啶基、咪唑基等。杂环还可包括任何多环，其中任一上述杂环可稠合于芳环。术语“元环”包括任何环状结构。术语“元”意为表示构成环的骨架原子的数量。这样，如，环己基、吡啶基、吡喃基和噻喃基是六元环；环戊基、吡咯基、呋喃基和噻吩基是五元环。在某些具体实施例中，所述化合物具有一个或多个立体构中心，且每个中心以R或S型独立存在。在此提到的化合物包括所有非对映体，对映体，差向构体和它们的混合物。立体异构体可通过如手性色谱柱对立体异构体分离的方法得到。此外，本发明化合物在其制备后可经分离和纯化以获得组合物，其含有按重量计等于或大于99％的量的化合物(“实质上纯的”化合物)，其随后如本文所述使用或配制。所述“实质上纯的”本发明化合物也涵盖于本文中作为本发明的一部分。本文所述的方法和分子式包括使用N-氧化物(如果合适)，结晶形式(也被称为多晶型)或式I化合物的药学上可接受的盐，和具有相同活性的这些化合物的活性代谢物。在某些情况下，化合物可能作为互变异构体而存在。所有的互变异构体包括在此提到的化合物的范围之内。在某个具体实施例中，所述化合物以溶剂化物形式存在，药学上可接受的溶剂如水或乙醇等。在其它具体实施例中，所述化合物以非溶剂化形式存在。术语“可接受的”，如本文所用，指一个处方组分或活性成分对一般治疗目标的健康没有过分的有害影响。术语“受试者”或“病人”包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物包括但不限于，哺乳类：人、非人灵长类如猩猩、猿及猴类；农业动物如牛、马、山羊、绵羊、猪；家畜如兔、狗；实验动物包括啮齿类，如大鼠、小鼠及豚鼠等。非哺乳类动物包括但不限于，鸟、鱼等。在一优选例中，所选哺乳动物是人。“核受体”是指通常与其他转录因子一起活化或抑制细胞核中一个或多个基因的转录(但也可具有第二信使信号传导作用)的受体。核受体由受体的天然同源配体活化。核受体通常见于细胞质或细胞核中，而非膜结合的。法尼醇X受体(FXR)是核受体超家族的一员，它主要表达在肠道系统之中，参与胆汁酸代谢与胆固醇代谢等重要环节。在自然环境中其配体包括初级胆汁酸鹅去氧胆酸、次级胆酸石胆酸、去氧胆酸等。“治疗有效量”是指在给予受试者时足以有效治疗本文所述的疾病或病症的化合物的量。虽然构成“治疗有效量”的化合物的量将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗受试者的年龄而变化，但可由本领域技术人员以常规方式确定。“调节(modulating/modulate)”是指治疗、预防、抑制、增强或诱导功能、病况或病症。如本文所用的“治疗(treating/treatment)”涵盖治疗受试者(优选人类)中本文所述的疾病或病症，并且包括：i.抑制疾病或病症，即，阻止其发展；或ii.缓解疾病或病症，即，引起病症消退。“受试者”是指患有或可能患有一种或多种本文所述的疾病和病症的温血动物，如哺乳动物，优选人类或人类儿童。“胆汁性肝硬化”是指因胆道阻塞，胆汁淤积而引起的肝硬化，分原发性胆汁性肝硬化(PBC)和继发性胆汁性肝硬化。一般认为原发性胆汁性肝硬化是一种自身免疫性疾病。“门静脉高压”是指一组由门静脉压力持久增高引起的症候群。大多数由肝硬化引起，少数继发于门静脉主干或肝静脉梗阻以及原因不明的其他因素。当门静脉血不能顺利通过肝脏回流入下腔静脉就会引起门静脉压力增高。“非酒精性脂肪性肝病”是指一种与胰岛素抵抗(insulinresistance，IR)和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤，其病理学改变与酒精性肝病(alcoholicliverdisease，ALD)相似，但患者无过量饮酒史，疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝(nonalcoholicsimplefattyliver，NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholicsteatohepatitis，NASH)及其相关肝硬化和肝细胞癌。“胆汁酸性腹泻”是指回肠吸收胆汁酸障碍时，大量胆汁酸到达结肠所引起的腹泻。“酒精性肝炎”是指长期过量饮酒所致的一种肝脏疾病。其主要临床特征是恶心、呕吐、黄疸、肝脏肿大和压痛，可并发肝功能衰竭和上消化道出血等。“原发性硬化性胆管炎”是指慢性胆汁淤积性疾病，其特征为肝内外胆管炎症和纤维化，进而导致多灶性胆管狭窄。大多数患者最终发展为肝硬化、门静脉高压和肝功能失代偿。术语“包括”、“诸如”、“例如”等意指示例性实施方案并且不限制本发明的范围。术语“室温”指温度为10～35℃。如本文所用，某一化合物或药物组合物，给药后，可以使某一疾病、症状或情况得到改善，尤指其严重度得到改善，延迟发病，减缓病情进展，或减少病情持续时间。无论固定给药或临时给药、持续给药或断续给药，可以归因于或与给药有关的情况。在本说明书中被描述的所有特征(包括任何所述的权利要求和摘要)，和/或任何方法或过程中涉及的所有步骤，均有可能以任意一种组合存在，除非某些特征或步骤在同一组合中是相互排斥的。在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。本发明所用试剂和原料均市售可得。本发明的积极进步效果在于：本发明的去氧胆酸衍生物能屏蔽去氧胆酸类药物的苦味或对胃肠道的刺激，水溶性好，生物利用度高，更适用于治疗、抑制或改善法尼醇X受体。具体实施方式下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。缩略语NMR指核磁共振波谱法；DMAP指4-二甲氨基吡啶；EDCI指1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐；MS指质谱法；CDCA指鹅去氧胆酸；UDCA指熊去氧胆酸；OCA指6α-乙基鹅去氧胆酸；HA指有机或无机质子酸；1H-NMR谱使用Bruker-400核磁共振仪，化学位移的单位是百万分之一，内标是四甲基硅烷。耦合常数(J)接近0.1Hz。使用的缩略语如下说明：s为单重峰；d为双重峰；t为三重峰；q为四重峰；qu为五重峰；m为多重峰；br为光谱。质谱使用Waters2795带有电喷雾电离(ESI)的单重四极杆质谱仪。使用硅胶进行柱层析。实施例1鹅去氧胆酸2-(二乙胺基)乙酯乙酸盐将鹅去氧胆酸(2.0g,5.1mmol)、DMAP(0.92g,7.6mmol)和二乙氨基乙醇盐酸盐(1.17g,7.6mmol)混合溶于二氯甲烷中(15mL)，分批加入EDCI(1.46g,7.6mmol)。室温下搅拌3小时，加入水和二氯甲烷，萃取三次。有机相用饱和氯化铵洗两次，饱和食盐水洗，Na2SO4干燥，过滤浓缩，柱层析后得鹅去氧胆酰2-(二乙胺基)乙酯(2.99g,80％)。将鹅去氧胆酸2-(二乙胺基)乙酯(2.0g,4.1mmol)溶于10mL冰醋酸，加热到50℃搅拌2小时，浓缩掉冰醋酸后得到鹅去氧胆酸2-(二乙胺基)乙酯醋酸盐(2.24g,100％)。1HNMR(400MHz,D2O)δ4.35-4.32(m,2H),3.75(brs,1H),3.42-3.38(m,2H),3.34(brs,1H),3.20(q,J＝7.2Hz,4H),2.41-2.37(m,1H),2.24-2.19(m,1H),1.95(s,3H),1.83-1.18(m,24H),1.13(t,J＝7.2Hz,6H),0.84-0.80(m,6H),0.55(s,3H)；ESI-MSm/z492.5(freebase+H)+。编号2～12的实施例参照实施例1描述的步骤制备，仅对反应原料进行相应的替换，以得到目标化合物。实施例编号、化合物标示和HNMR/MS细节列于下表：效果实施例1溶解度实验由于胆酸类药物的溶解度较差，本发明的目的之一是为了提高胆酸类药物的溶解度，因此我们测定了本发明的去氧胆酸衍生物或其药学上可接受的盐，与CDCA、UDCA和OCA在水中的溶解度。令人惊喜的是本发明的成盐后的化合物(实施例1-11)溶解度均大于50mg/mL，而CDCA、UDCA、OCA的溶解度则分别为0.01mg/mL、0.02mg/mL、0.005mg/mL。实施例12在水中的溶解度大于0.05mg/mL，也得到提升，尤为重要的是当pH值为3～5的酸性条件下(胃酸环境)，实施例12中的化合物的溶解度>1mg/mL(远大于CDCA、UDCA、OCA的溶解度)。因此，当本发明的化合物经过胃肠道时将能快速溶解，从而改善吸收。效果实施例2体内代谢实验据文献报道(J.Pharmacol.Exp.Ther.July2014.350:56-68)，CDCA和OCA进入肝脏靶器官后几乎完全代谢为牛磺酸共轭物，而牛磺酸共轭物作为活性代谢物促进胆汁分泌，发挥药效。为了比较本发明的化合物与OCA药代性质的差别，分别灌胃大鼠OCA与本发明的化合物，然后测定靶器官肝组织中不同时间点牛磺酸共轭物的浓度。对于本发明的化合物，还同时检测了其在肝组织和血液中的浓度，令人惊喜的是所有已做灌胃大鼠实验的本发明化合物在30分钟后均检测不到，说明本发明的化合物能快速分解回OCA。肝组织样品处理如下：肝组织样品37℃水浴下解冻后，称重，根据预试验结果，称取约1g，加入10％甲醇-生理盐水4mL，进行匀浆。取其中100μL组织匀浆液置于一1.5mLEppendorf塑料离心管中，加入10μL的内标(内标浓度约200ng/mL)溶液，涡旋混合5s，加入400μL甲醇，涡旋振荡30sec，于16000rpm离心10min，分取上清液100μL置于另一1.5mLEppendorf塑料离心管中，加入200μL纯水，涡旋混合30s，分取100μL装瓶，置于进样器中自动进样10μL，进行LC-MS/MS分析。本发明的化合物的试验结果列表如下：给药化合物Cmax,uMTmax,hOCA3.772实施例54.630.5实施例64.600.5注：检测的化合物均为肝组织中的牛磺酸共轭物(TOCA，即6-α-乙基鹅去氧胆酸的牛磺酸共轭物，本发明使用购买的TOCA标准品作为对照，无论是标准品还是本发明代谢出的共轭物，均能检测到527.76的离子对，两者为同一物质，因此，本发明的化合物均能代谢出TOCA)；每一个时间点的浓度为3只大鼠实验的平均值；OCA灌胃剂量为30mg/kg，实施例5和6中化合物灌胃剂量为40mg/mg(相当于含OCA30mg/kg)。以上数据说明，本发明提供的一些去氧胆酸衍生物具有比OCA本身更好的药代性质，在同等有效剂量情况下，达峰时间更短，同时本发明化合物比OCA在肝靶器官中活性代谢物的浓度更高，从而有望降低临床拟用剂量，减少副作用。当前第1页1 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