作为人免疫缺陷病毒复制的抑制剂的吡啶-3-基乙酸衍生物的制作方法

本申请要求2015年8月20日提交的美国临时申请系列号62/207,560的权利。

技术领域

本发明涉及用于治疗人免疫缺陷病毒（HIV）感染的化合物、组合物和方法。更特别地，本发明提供了HIV的新型抑制剂、含有此类化合物的药物组合物和使用这些化合物治疗HIV感染的方法。本发明还涉及制造下文中所述的化合物的方法。

发明背景

人免疫缺陷病毒（HIV）已被确认为是造成获得性免疫缺陷综合征（AIDS）——一种以免疫系统破坏和不能对抗威胁生命的机会性感染为特征的绝症——的病原体。最近的统计数据表明全球估计有三千五百三十万人感染该病毒（UNAIDS: Report on the Global HIV/AIDS Epidemic, 2013）。除大量已感染的个体外，该病毒还在继续传播。来自2013年的估算指出仅该年就有接近三百四十万例新感染。同年与HIV和AIDS相关的死亡病例有大约一百六十万起。

目前用于HIV感染的个体的疗法包括获批的抗逆转录病毒药物的组合。目前超过两打的药物被批准用于HIV感染，作为单一药剂或作为固定计量组合或单一片剂方案，后两种包含2-4种获批的药剂。这些药剂属于许多不同类别，靶向病毒酶或病毒蛋白在病毒复制循环过程中的功能。由此，药剂分类成核苷逆转录酶抑制剂（NRTI）、非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTI）、蛋白酶抑制剂（PI）、整合酶抑制剂（INI）、或进入抑制剂（一种是马拉维诺，靶向宿主CCR5蛋白，另一种是恩夫韦地，是靶向病毒gp160蛋白的gp41区域的肽）。此外，以商标名TYBOST™（可比西他）片剂获自GileadSciences, Inc.的不具有抗病毒活性的药代动力学增强子，即可比西他最近获批与可以获益于激发的某些抗逆转录病毒药物（ARV）组合使用。

在联合治疗广泛普及的美国，HIV相关死亡的数量已急剧下降（Palella, F. J.；Delany, K. M.；Moorman, A. C.；Loveless, M. O.；Furher, J.；Satten, G. A.；Aschman, D. J.；Holmberg, S. D. N. Engl. J. Med. 1998, 338, 853-860）。

不幸的是，并非所有患者都有响应并且许多对这种治疗无效。事实上，最初的研究表明，该抑制性联合治疗中的至少一种药物最终对大约30-50%的患者无效。治疗失败在大多数情况下由病毒耐药性的出现造成。病毒耐药性又由HIV-1在感染过程中的复制速率以及与病毒聚合酶有关的相对较高的病毒突变速率和HIV感染个体在服用他们的处方药物时缺乏依从性造成。显然需要优选对已耐受目前批准药物的病毒具有活性的新抗病毒剂。其它重要的因素包括与许多目前批准药物相比改进的安全性和更方便的给药方案。

已经公开了抑制HIV复制的化合物。参见例如下列专利申请：WO2007131350、WO2009062285、WO2009062288、WO2009062289、WO2009062308、WO2010130034、WO2010130842、WO2011015641、WO2011076765、WO2012033735、WO2013123148、WO2013134113、WO2014164467、WO2014159959和WO2015126726。

现在在本领域中需要附加的化合物，其是新颖的，并可用于治疗HIV。此外，这些化合物可以合意地提供用于药物用途的优点，例如关于它们的作用机理、结合、抑制功效、靶标选择性、溶解度、安全性状况或生物利用率的一种或多种的优点。还需要使用这些化合物的新型制剂和治疗方法。

发明概述

本发明包括式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，以及药物组合物，和它们在抑制HIV和治疗被HIV或AIDS感染的那些患者中的用途。

借助本发明，现在可以提供新颖并可用于治疗HIV的化合物。此外，该化合物可以提供用于药物用途的优点，例如关于它们的作用机理、结合、抑制功效、靶标选择性、溶解度、安全性状况或生物利用率的一种或多种的优点。

本发明还提供了包含本发明的化合物，包括其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂的药物组合物。

此外，本发明提供了治疗HIV感染的方法，包括向患者给药治疗有效量的本发明的化合物。

此外，本发明提供了抑制HIV整合酶的方法。

根据本发明，还提供了制造本发明的化合物的方法。

本发明涉及这些，以及下文中描述的其它重要方面。

发明详述

除非另有规定，这些术语具有下列含义。

“烷基”是指包含1至10个碳、优选1至6个碳的直链或支链的饱和烃基。

“链烯基”是指具有至少一个双键并任选被0-3个卤素或烷氧基取代的包含2至10个碳的直链或支链烃基。

“炔基”是指含有至少一个三键并任选被0-3个卤素或烷氧基取代的包含2至10个碳（优选2至6个碳）的直链或支链烃基。

“芳基”是指包含1-3个环的碳环基团，其是稠合和/或键合的，并且其中至少一个环或环的组合是芳族的。非芳族碳环部分（当存在时）包含C3至C7烷基。芳族基团的实例包括但不限于茚满基、茚基、萘基、苯基、四氢萘基和环丙基苯基。该芳基可以通过基团中任何可取代的碳原子与母体结构相连。

“芳烷基”是连接到1至2个芳基上并通过该烷基部分连接至母体结构的C1-C5烷基。实例包括但不限于-(CH2)nPh（其中n = 1-5）、-CH(CH3)Ph、-CH(Ph)2。

“芳氧基”是通过氧连接到母体结构上的芳基。

“环烷基”是指包含3至7个碳的单环的环体系。

“卤素”包括氟、氯、溴和碘。

“卤代烷基”和“卤代烷氧基”包括由单卤代至全卤代的所有卤代异构体。

“杂芳基”是下文所定义的杂环基团的子集并包含1-3个环，其中至少一个环或环的组合是芳族的，并且该芳族基团含有至少一个选自氧、氮或硫的原子。

“杂环基或杂环”是指包含碳和至少一个独立地选自氧、氮和硫的其它原子的1-3个环的环状基团。该环可以是桥连的、稠合的和/或键合的，经直接连接或螺连接，任选具有为芳族的一个环或环的组合。实例包括但不限于氮杂吲哚、氮杂吲哚啉、吖丁啶、苯并咪唑、苯并二氧杂环戊烯（bezodioxolyl）、苯并异噻唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、苯并噻吩、苯并噁唑、咔唑、色满、二卤代苯并二氧杂环戊烯、二氢苯并呋喃、二氢-苯并[1,4]噁嗪、1,3-二氢苯并[c]噻吩2,2-二氧化物、2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物、3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪、2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶及其区域异构变体、6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪及其区域异构变体、呋喃基苯基、咪唑、咪唑并[1,2-a]吡啶、吲唑、吲哚、二氢吲哚、异喹啉、异喹啉酮、异噻唑烷1,1-二氧化物、吗啉、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、噁二唑-苯基、噁唑、苯基吖丁啶、苯基吲唑、苯基哌啶、苯基哌嗪、苯基噁唑、苯基吡咯烷、哌啶、吡啶、吡啶基苯基、吡啶基吡咯烷、嘧啶、嘧啶基苯基、吡唑-苯基、吡咯烷、吡咯烷-2-酮、1H-吡唑并[4,3-c]吡啶及其区域异构变体、吡咯、5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶及其区域异构变体、喹唑啉、喹啉、喹喔啉、四氢异喹啉、1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶、四氢喹啉、4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶、1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物、噻吩、噻吩基苯基、三唑或三唑酮。除非另行具体列举，该杂环基团可以通过该基团中获得稳定化合物的任何合适的原子连接到母体结构上。

要理解的是，所述杂环实例的子集包括区域异构体。例如，“氮杂吲哚”是指任何下列区域异构体：1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶和1H-吡咯并[3,2-b]吡啶。此外，例如在“5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪及其区域异构变体”中的“区域异构体变体”表述还将包括7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪、1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪、5H-吡咯并[3,2-c]哒嗪和5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶。类似地，6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪及其区域异构变体将包括6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶和6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-c]哒嗪。还要理解的是，缺少“区域异构变体”表述不以任何方式将权利要求的范围仅限于所提到的实例。

“杂环基烷基”是通过C1-C5烷基连接到母体结构上的杂环基部分。实例包括但不限于-(CH2)n-R^Z或-CH(CH3)-(R^Z)，其中n = 1-5且R^Z选自苯并咪唑、咪唑、吲唑、异噁唑、苯基-吡唑、吡啶、喹啉、噻唑、三唑、三唑酮、噁二唑。

具有烃部分的术语（例如烷氧基）包括具有指定数目的碳原子的烃部分的直链和支链异构体。

键合和位置键合关系是有机化学专业人员理解的稳定的那些。

括弧和多个括弧的术语意在向本领域技术人员阐明键合关系。例如，术语如((R)烷基)是指进一步被取代基R取代的烷基取代基。

在多环体系（例如双环的环体系）上的不同位置处键合的取代基（通过化学绘画例示）意在键合到它们被绘制为附着于其上的环上。括弧和多个括弧的术语意在向本领域技术人员阐明键合关系。例如，术语如((R)烷基)是指进一步被取代基R取代的烷基取代基。

关于式I的化合物与至少一种抗-HIV剂一起给药，“联合”、“共同给药”、“同时”和类似术语是指这些组分是如AIDS和HIV感染领域的专业人员所理解的联合抗逆转录病毒疗法或高效抗逆转录病毒疗法（“HAART”）的一部分。

“治疗有效”是指如AIDS和HIV感染领域的专业人员所理解的向患者提供益处所需的药剂量。一般而言，治疗目标是抑制病毒载量、恢复和保持免疫功能、改进的生活质量和HIV相关的发病率和死亡率的降低。

“患者”是指感染了HIV病毒的人。

“治疗”、“疗法”、“方案”、“HIV感染”、“ARC”、“AIDS”和相关术语如AIDS和HIV感染领域的专业人员理解的那样使用。

本文中并未具体列举的那些术语应具有本领域通常理解和接受的含义。

本发明包括该化合物的所有药学上可接受的盐形式。药学上可接受的盐是抗衡离子不会显著影响该化合物的生理活性或毒性并因此充当药理等效物的那些盐。可以根据常见有机技术使用市售试剂制造这些盐。一些阴离子盐形式包括乙酸盐、醋硬脂酸盐、苯磺酸盐、溴化物、氯化物、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖醛酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、碘化物、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和昔萘酸盐（xinofoate）。一些阳离子盐形式包括铵、铝、苄星青霉素、铋、钙、胆碱、二乙基胺、二乙醇胺、锂、镁、葡甲胺、4-苯基环己基胺、哌嗪、钾、钠、氨丁三醇和锌。

本发明的一些化合物以立体异构形式存在。本发明包括该化合物的所有立体异构形式，包括对映体和非对映体。制造和分离立体异构体的方法是本领域中已知的。本发明包括该化合物的所有互变异构形式。本发明包括阻转异构体和旋转异构体。

本发明意在包括本化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的原子。作为一般实例而非限制，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括¹³C和¹⁴C。本发明的同位素标记化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文描述的那些类似的方法使用适当的同位素标记试剂代替原本使用的未标记试剂制备。这样的化合物具有各种潜在用途，例如作为测定生物活性中的标样和试剂。在稳定同位素的情况下，这样的化合物具有有利地改变生物、药理学或药代动力学性质的潜力。

在本发明的一个方面，提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R¹选自氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(烷氧基)烷氧基烷基、((烷氧基)烷氧基)烷氧基烷基、(氧杂环丁烷基)烷基、(四氢吡喃基)烷基、((氧杂环丁烷基)氧基)烷基、((四氢吡喃基)氧基)烷基、((氧杂环丁烷基)烷氧基)烷基、((四氢吡喃基)烷氧基)烷基、((R⁷)(R⁸)N)烷基或(R⁷)(R⁸)N；

R²是被0-1个(Ar¹)烷氧基取代基以及被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代的苯基；

或R²是被1个R⁶取代基以及被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代的四氢异喹啉基；

或R²是被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代的色满基；

R³选自环烷基、环烯基、苯基、色满基、色烯基、噁嗪基或二氢吡喃并喹啉基，并被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基和(Ar¹)烷氧基的取代基取代；

R⁴选自烷基或卤代烷基；

R⁵是烷基；

R⁶选自氢、烷基、(Ar¹)烷基、苄氧基羰基或Ar²；

R⁷选自氢、烷基、烷氧基烷基或(四氢吡喃基)烷基；

R⁸选自氢、烷基或烷氧基烷基；

Ar¹是被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代的苯基；和

Ar²选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、哒嗪基或吡唑并嘧啶基，并被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代。

在本发明的一个方面，R¹是烷基。

在本发明的一个方面，R¹选自羟基烷基、烷氧基烷基、(烷氧基)烷氧基烷基、((烷氧基)烷氧基)烷氧基烷基、(氧杂环丁烷基)烷基、(四氢吡喃基)烷基、((氧杂环丁烷基)氧基)烷基、((四氢吡喃基)氧基)烷基、((氧杂环丁烷基)烷氧基)烷基、((四氢吡喃基)烷氧基)烷基、((R⁷)(R⁸)N)烷基或(R⁷)(R⁸)N。

在本发明的一个方面，R²是被0-1个(Ar¹)烷氧基取代基取代的苯基。

在本发明的一个方面，R²是被1个R⁶取代基以及被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代的四氢异喹啉基。

在本发明的一个方面，R²是被1个R⁶取代基取代的四氢异喹啉基。

在本发明的一个方面，R²是被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代的色满基。

在本发明的一个方面，R⁶是(Ar¹)烷基或Ar²。

在本发明的一个方面，提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R¹选自氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(烷氧基)烷氧基烷基、((烷氧基)烷氧基)烷氧基烷基、(氧杂环丁烷基)烷基、(四氢吡喃基)烷基、((氧杂环丁烷基)氧基)烷基、((四氢吡喃基)氧基)烷基、((氧杂环丁烷基)烷氧基)烷基、((四氢吡喃基)烷氧基)烷基、((R⁷)(R⁸)N)烷基或(R⁷)(R⁸)N；

R²是被0-1个(Ar¹)烷氧基取代基以及被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代的苯基；

R³选自环烷基、环烯基、苯基、色满基、色烯基、噁嗪基或二氢吡喃并喹啉基，并被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基和(Ar¹)烷氧基的取代基取代；

R⁴选自烷基或卤代烷基；

R⁵是烷基；

R⁶选自氢、烷基、(Ar¹)烷基、苄氧基羰基或Ar²；

R⁷选自氢、烷基、烷氧基烷基或(四氢吡喃基)烷基；

R⁸选自氢、烷基或烷氧基烷基；

Ar¹是被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代的苯基；和

Ar²选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、哒嗪基或吡唑并嘧啶基，并被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代。

在本发明的一个方面，提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R¹选自氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(烷氧基)烷氧基烷基、((烷氧基)烷氧基)烷氧基烷基、(氧杂环丁烷基)烷基、(四氢吡喃基)烷基、((氧杂环丁烷基)氧基)烷基、((四氢吡喃基)氧基)烷基、((氧杂环丁烷基)烷氧基)烷基、((四氢吡喃基)烷氧基)烷基、((R⁷)(R⁸)N)烷基或(R⁷)(R⁸)N；

R²是被1个R⁶取代基以及被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代的四氢异喹啉基；

R³选自环烷基、环烯基、苯基、色满基、色烯基、噁嗪基或二氢吡喃并喹啉基，并被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基和(Ar¹)烷氧基的取代基取代；

R⁴选自烷基或卤代烷基；

R⁵是烷基；

R⁶选自氢、烷基、(Ar¹)烷基、苄氧基羰基或Ar²；

R⁷选自氢、烷基、烷氧基烷基或(四氢吡喃基)烷基；

R⁸选自氢、烷基或烷氧基烷基；

Ar¹是被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代的苯基；和

Ar²选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、哒嗪基或吡唑并嘧啶基，并被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代。

在本发明的一个方面，提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R¹选自氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(烷氧基)烷氧基烷基、((烷氧基)烷氧基)烷氧基烷基、(氧杂环丁烷基)烷基、(四氢吡喃基)烷基、((氧杂环丁烷基)氧基)烷基、((四氢吡喃基)氧基)烷基、((氧杂环丁烷基)烷氧基)烷基、((四氢吡喃基)烷氧基)烷基、((R⁷)(R⁸)N)烷基或(R⁷)(R⁸)N；

R²是被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代的色满基；

R³选自环烷基、环烯基、苯基、色满基、色烯基、噁嗪基或二氢吡喃并喹啉基，并被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基和(Ar¹)烷氧基的取代基取代；

R⁴选自烷基或卤代烷基；

R⁵是烷基；

R⁶选自氢、烷基、(Ar¹)烷基、苄氧基羰基或Ar²；

R⁷选自氢、烷基、烷氧基烷基或(四氢吡喃基)烷基；

R⁸选自氢、烷基或烷氧基烷基；

Ar¹是被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代的苯基；和

Ar²选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、哒嗪基或吡唑并嘧啶基，并被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代。

对于式I的特定化合物，可变取代基，包括R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、Ar¹和Ar²的任何情况的范围可以独立地与可变取代基的任何其它情况的范围一起使用。因此，本发明包括不同方面的组合。

在本发明的一个方面，提供了可用于治疗HIV感染的组合物，包含治疗量的式I的化合物和药学上可接受的载体。在本发明的一个方面，该组合物进一步包含治疗有效量的至少一种用于治疗AIDS或HIV感染的其它药剂以及药学上可接受的载体，所述其它药剂选自核苷HIV逆转录酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV吸附抑制剂、CCR5抑制剂、CXCR4抑制剂、HIV出芽或成熟抑制剂和HIV整合酶抑制剂。在本发明的一个方面，该其它药剂是度鲁特韦。

在本发明的一个方面，提供了用于治疗HIV感染的方法，包括向有需要的患者给药治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。在本发明的一个方面，该方法进一步包括给药治疗有效量的至少一种用于治疗AIDS或HIV感染的其它药剂，所述其它药剂选自核苷HIV逆转录酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV吸附抑制剂、CCR5抑制剂、CXCR4抑制剂、HIV出芽或成熟抑制剂和HIV整合酶抑制剂。在本发明的一个方面，该其它药剂是度鲁特韦。在本发明的一个方面，该其它药剂在式I的化合物之前、同时或之后给药至患者。

根据本发明的优选化合物包括以下化合物：

(2S)-2-(4,5-双(8-氟-5-甲基色满-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸；

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-5-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2,6-二甲基-4-(对甲苯基)吡啶-3-基)乙酸；

(S)-2-(4,5-双(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸；

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-((4-氟苄基)氧基)苯基)-2,6-二甲基-4-(对甲苯基)吡啶-3-基)乙酸；

(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(8-氟-5-甲基色满-6-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；

(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-乙氧基苯基)-4-(8-氟-5-甲基色满-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；

(S)-2-(4,5-双(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸；

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-6-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-((((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)乙酸；

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-((甲基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)乙酸；

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)甲基)吡啶-3-基)乙酸；

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-((氧杂环丁-3-基甲氧基)甲基)吡啶-3-基)乙酸；

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-6-((2-乙氧基乙氧基)甲基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-6-((2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)甲基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸；

(S)-2-(5-(2-((苄氧基)羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(色满-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸；

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(2-(4-氟苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-2,6-二甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸；

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-2,6-二甲基-5-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸；

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(2-(2-氟苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(2-(3-氟苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(2-(2-氟-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(2-(2-氟-3-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(2-(2-氯苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(色满-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(2-(2,4-二甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(2-(2-氯-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(色满-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(2-(2-氟苯乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(2-(3-(4-氟苯基)丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-2-甲基-6-((甲基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸；

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-2-甲基-6-((甲基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)-5-(2-(6-甲基嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸；

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(2-(2-氟-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-6-((甲基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)乙酸；

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(2-(2-氯-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(色满-6-基)-2-甲基-6-((甲基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)乙酸；

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二氟色满-6-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二氟色满-6-基)-5-(2-(2-氟苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；

(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(8-氟-5-甲基色满-6-基)-5-(2-(2-氟苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；

(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(8-氟-5-甲基色满-6-基)-5-(2-(2-氟-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；

(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(8-氟-5-甲基色满-6-基)-2,6-二甲基-5-(2-(2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸；

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(2-(2-氟-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2,6-二甲基-4-(对甲苯基)吡啶-3-基)乙酸；

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(2-(2-氟苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2,6-二甲基-4-(对甲苯基)吡啶-3-基)乙酸；

(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(4-(2,4-二氟苯乙氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(4-(2-氟苯乙氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(8-氟-2H-色烯-6-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(8-氟色满-6-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(2-(2-氟-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(8-氟色满-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(8-氟色满-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(2-(2-氯-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(8-氟色满-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(8-氟色满-6-基)-2,6-二甲基-5-(2-(6-甲基嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸；

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(8-氟色满-6-基)-2,6-二甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸；

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-2,6-二甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸；

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-2,6-二甲基-5-(2-(6-甲基嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸；

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(2-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(2-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸；

(S)-2-(6-氨基-4-(色满-6-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸；

(S)-2-(6-氨基-4-(色满-6-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸；

(S)-2-(6-氨基-4-(色满-6-基)-5-(2-(3-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸；

(S)-2-(6-氨基-4-(色满-6-基)-5-(2-(2-氟-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸；

(S)-2-(6-氨基-5-(2-(2-氯-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(色满-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸；

(S)-2-(6-氨基-4-(色满-6-基)-5-(2-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸；

(S)-2-(6-氨基-4-(色满-6-基)-5-(2-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸；

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙基)吡啶-3-基)乙酸；

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-2-甲基-5-(2-(6-甲基嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-6-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙基)吡啶-3-基)乙酸；

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(2-(2-氟-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-6-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙基)吡啶-3-基)乙酸；以及

其药学上可接受的盐。

本文中描述的本发明的化合物通常以药物组合物形式给药。这些组合物包含治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体，并可以含有常规的赋形剂和/或稀释剂。治疗有效量是提供有意义的患者益处所需的量。药学上可接受的载体是具有可接受的安全性的那些常规已知的载体。组合物包括所有常见的固体和液体形式，包括胶囊、片剂、锭剂和粉剂以及液体混悬剂、糖浆、酏剂和溶液剂。使用常见配制技术以及通常用于组合物的赋形剂（如粘合剂和润湿剂）和媒介物（如水和醇）来制造组合物。参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences, 第17版, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985)。

固体组合物通常以剂量单位配制，且每剂提供大约1至1000毫克（“mg”）活性成分的组合物是典型的。剂量的一些实例是1毫克、10毫克、100毫克、250毫克、500毫克和1000毫克。通常，其它抗逆转录病毒药物在与临床使用的这类药剂类似的单位范围内存在。通常，这是大约0.25-1000毫克/单位。

液体组合物通常在剂量单位范围内。通常，该液体组合物在大约1-100毫克/毫升（“mg/mL”）的单位剂量范围内。剂量的一些实例是1毫克/毫升、10毫克/毫升、25毫克/毫升、50毫克/毫升和100毫克/毫升。通常，其它抗逆转录病毒药物在与临床使用的这类药剂类似的单位范围内存在。通常，这是大约1-100毫克/毫升。

本发明包括所有常规给药模式；口服和肠道外方法是优选的。通常，给药方案类似于临床使用的其它抗逆转录病毒药物。通常，日剂量为每天大约1-100毫克/公斤（“mg/kg”）体重。通常，口服需要的化合物较多，肠道外较少。但是，医生将利用合理的医疗判断确定具体给药方案。

本发明的化合物合意地具有对抗HIV的活性。因此，本发明的另一方面是在人类患者中治疗HIV感染的方法，包括给药治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。

本发明还包括其中在联合疗法中提供该化合物的方法。也就是说，该化合物可以与可用于治疗AIDS和HIV感染的其它药剂联合使用，但与所述其它药剂分开使用。该化合物还可以在联合疗法中使用，其中该化合物与一种或多种其它药剂以固定剂量联用药（FDC）形式物理性地结合在一起。这些药剂的一部分包括HIV吸附抑制剂、CCR5抑制剂、CXCR4抑制剂、HIV细胞融合抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV核苷逆转录酶抑制剂、HIV非核苷逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、出芽和成熟抑制剂、HIV衣壳抑制剂、抗感染剂和免疫调节剂，如PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、抗体等等。在这些联合方法中，式I的化合物通常以每天大约1-100毫克/千克体重的每日剂量与其它药剂联合提供。其它药剂通常将以治疗使用量提供。但是，将由医师采用合理的医学判断来确定具体的给药方法。

核苷HIV逆转录酶抑制剂的实例包括阿巴卡韦、地达诺新、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、替诺福韦、扎西他滨和齐多夫定。

非核苷HIV逆转录酶抑制剂的实例包括地拉夫定、依法韦仑、依曲韦林、奈韦拉平和利匹韦林。

HIV蛋白酶抑制剂的实例包括安普那韦、阿扎那韦、达芦那韦、福沙那韦、茚地那韦、洛匹那韦、那非那韦、利托那韦、沙奎那韦和替拉那韦。

HIV融合抑制剂的实例是恩夫韦地或T-1249。

HIV进入抑制剂的实例是马拉韦罗。

HIV整合酶抑制剂的实例包括度鲁特韦、埃替拉韦或雷特格韦。

HIV吸附抑制剂的实例是fostemsavir。

HIV成熟抑制剂的实例是BMS-955176，具有下列结构：

。

由此，如上所述，本文中设想的是式I的化合物以及一种或多种可用于治疗AIDS的药剂的组合。例如，本发明的化合物可以有效地给药，无论在照射前和/或照射后的期间，结合有效量的AIDS抗病毒剂、免疫调节剂、抗感染剂或疫苗，如下列非限制性表中的那些：

合成方法

本发明的化合物可以通过本领域中已知的各种方法来制造，包括以下方案和具体实施方案部分中的那些。合成方案中显示的结构编号和变量编号与权利要求书或说明书其余部分中的结构或变量编号不同，并且不应相混淆。方案中的变量仅意味着显示如何制造某些本发明的化合物。本公开不限于上述示例性实例且这些实例应在所有方面被视为示例性而非限制性的，参考所附权利要求书而非上述实例，因此意在涵盖落在权利要求书的含义和等同范围内的所有变化。

方案和实施例中所用的缩写通常遵循本领域中使用的惯例。说明书和实施例中所用的化学缩写如下定义：“KHMDS”为双(三甲基甲硅烷基)氨基化钾；\"DMF\"为N,N-二甲基甲酰胺；“HATU”为六氟磷酸O-(t-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓，“MeOH”为甲醇；“Ar”为芳基；\"TFA\"为三氟乙酸，“DMSO”为二甲亚砜；“h”为小时；“rt”为室温或保留时间（上下文会规定）；“min”为分钟；\"EtOAc\"为乙酸乙酯；\"THF\"为四氢呋喃；“Et2O”为二乙醚；\"DMAP\"为4-二甲基氨基吡啶；“DCE”为1,2-二氯乙烷；“ACN”为乙腈；“DME”为1,2-二甲氧基乙烷；“HOBt”为水合1-羟基苯并三唑；和“DIEA”为二异丙基乙胺。

本文所用的某些其它缩写如下定义：“1 x”为一次，“2 x”为两次，“3 x”为三次，\"℃\"为摄氏度，“eq”为当量，“g”为克，“mg”为毫克，“L”为升，“mL”为毫升，“μL”为微升，“N”为标准，“M”为摩尔，“mmol”为毫摩尔，“atm”为大气压，“psi”为磅/平方英寸，“conc.”为浓缩，“sat”或“sat’d”为饱和，“MW”为分子量，“mp”为熔点，“ee”为对映体过量，“MS”或“Mass Spec”为质谱法，“ESI”为电喷雾电离质谱法，“HR”为高分辨率，“HRMS”为高分辨质谱法，“LCMS”为液相色谱-质谱法，“HPLC”为高压液相色谱法，“RP HPLC”为反相HPLC，“TLC”或“tlc”为薄层色谱法，“NMR”为核磁共振波谱法，“1H”为质子，“δ”为delta，“s”为单重峰，“d”为双重峰，“t”为三重峰，“q”为四重峰，“m”为多重峰，“br”为宽，“Hz”为赫兹，且“α”、“β”、“R”、“S”、“E”和“Z”为本领域技术人员熟悉的立体化学名称。

一些化合物可以根据方案I由适当取代的杂环I-1合成，化合物I-1和I-6是市售的或通过本领域公知的反应来合成。用溴处理化合物I-1提供二溴代中间体I-2，其通过与POCl3反应转化成氯代吡啶I-3。中间体I-3使用本领域技术人员公知的条件（包括使I-3与Grignard试剂在催化性溴化铜(I)二甲硫醚配合物的存在下反应并随后与2-氯-2-氧代乙酸烷基酯反应）方便地转化成酮酯I-5。手性路易斯酸如I-6介导用儿茶酚硼烷还原酮酯I-5，得到手性醇I-7。用过量的碘化钠在回流乙腈中处理I-7的盐酸盐将得到碘代中间体I-8。通过公知的条件（包括但不限于乙酸叔丁酯和高氯酸）将醇I-8叔丁基化得到中间体I-9。中间体I-9采用本领域公知的条件（包括但不限于中间体I-9与硼酸衍生物Ar¹B(OR)2 并随后与Ar²B(OR)2之间的Suzuki偶联）方便地转化成中间体I-11。本领域中公知的硼酸酯或硼酸偶联试剂是市售的，或通过本领域技术人员公知的反应来制备。通过使用本领域技术人员公知的条件水解中间体I-11获得羧酸I-12。

方案I

使用本领域中公知的条件（包括但不限于中间体I-10与II-1之间的Suzuki偶联）将中间体I-10方便地转化成中间体II-2。II-2中的保护基团裂解提供酚II-3。通过使用本领域技术人员公知的条件（包括但不限于Mitshunobu反应）实现酚II-3的烷基化以提供中间体II-4。通过使用文献中公知的条件水解中间体II-4得到羧酸II-5。

本发明的一些化合物可以根据方案II来合成。

方案II

本发明的一些化合物可以根据方案III来合成。

方案III

本发明的一些化合物可以根据方案IV来合成。在方案IV中，吡啶IV-1可以使用类似于前面的方案中所描述的方法来制造。该中间体可以根据多种途径进行至最终产物。在一种途径中，该C2和C6烷基基团可以被氧化以获得中间体IV-3和/或IV-4，其可以通过多种途径进一步转化成最终的化合物IV-9或IV-10。

方案IV

本文中描述的化合物通过本领域技术人员公知的方法通过使用所述适当的溶剂体系在硅胶柱上的正相柱色谱法纯化。实验部分中提到的制备HPLC纯化通过在Sunfire Prep C18 ODB柱（5 μm；19或30 X 100 mm）或Waters Xbridge C18柱（5 μM；19 X 200或30 X 100 mm）或Water Atlantis（5 μm；19或30 X 100 mm）上使用下列流动相的梯度洗脱来进行。流动相A：9:1 H2O/乙腈，含有10 mM NH4OAc，和流动相B:A：9:1乙腈/H2O，含有10 mM NH4OAc；或流动相A：9:1 H2O/乙腈，含有0.1% TFA，和流动相B:A：9:1 乙腈/H2O，含有0.1% TFA；或流动相A：水/MeOH（9:1），含有20 mM NH4OAc，和流动相B：95:5 MeOH/H2O，含有20 mM NH4OAc，或流动相A：水/MeOH（9:1），含有0.1% TFA，和流动相B：95:5 MeOH/H2O，含有0.1% TFA，或流动相A：5:95 乙腈:水，含有10 mM乙酸铵；流动相B：95:5 乙腈:水，含有10 mM乙酸铵。

在Shimadzu LC-10AS或LC-20AS液相色谱仪上使用SPD-10AV或SPD-20A UV-Vis检测器记录所有液相色谱（LC）数据，并在电喷模式下使用用于LC的Micromass Platform测定质谱（MS）数据。

通过制备HPLC纯化的化合物在甲醇（1.2毫升）或DMF中稀释并使用Shimadzu LC-8A或LC-10A自动化制备型HPLC系统来纯化。

3,5-二溴-2,6-二甲基吡啶-4-醇：向装有机械搅拌器、加料漏斗和冷凝器的三颈圆底烧瓶装入2,6-二甲基吡啶-4-醇（100克，812毫摩尔）、CH2Cl2（1000毫升）和MeOH（120毫升）。向所得浅棕色或棕褐色溶液中添加叔-BuNH2（176毫升，1665毫摩尔）, 在保持为5-10℃的水浴（冰-水）中冷却并经70分钟逐滴添加Br2（84毫升，1624毫摩尔）。在添加完成后，移除冷浴并在室温下搅拌1.5小时。随后，将浅橙色浆料过滤，滤饼用乙醚（250毫升）洗涤并干燥以获得白色固体形式的3,5-二溴-2,6-二甲基吡啶-4-醇，氢溴酸盐（280.75克，776毫摩尔，96%产率），其不经进一步纯化用于下一步骤。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 12.08 (br. s., 1H), 2.41 (s, 6H). LCMS (M+H) = 281.9。

替代程序：经由加料漏斗经60分钟将溴（72.8毫升，1.4摩尔）添加到2,6-二甲基吡啶-4-醇（87克，706毫摩尔）和4-甲基吗啉（156毫升，1.4摩尔）在二氯甲烷（1升）和甲醇（100毫升）中的机械搅拌的冷（冰-水浴）溶液中，并随后在室温下搅拌2小时。根据LCMS监控添加额外的溴（~15毫升）。将产物过滤，用乙醚洗涤并在真空下干燥以获得3,5-二溴-2,6-二甲基吡啶-4-醇176.8克（88%）。

3,5-二溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶：将三乙胺（28.8毫升，206毫摩尔）添加到3,5-二溴-2,6-二甲基吡啶-4-醇（58克，206毫摩尔）和三氯氧磷（57.7毫升，619毫摩尔）在氯仿（450毫升）中的氮吹扫溶液中，并在室温下搅拌1小时，随后在80℃下搅拌3小时。该反应从加热下移除并立即在低真空（house vacuum）下浓缩；随后在高真空下浓缩。外观为奶油色固体，其与甲苯（2×100毫升）共沸；用冰（200克）处理10分钟并小心地用NaHCO3（粉末）和1N NaOH溶液中和，并用DCM（2×400毫升）萃取。将合并的有机层干燥（MgSO4），浓缩，获得米色固体，其用己烷洗涤并在高真空下干燥以获得3,5-二溴-4-氯-2,6-二甲基-吡啶52.74克（85.1%）。己烷浓缩获得3.5克不太纯的产物。¹H NMR (500 MHz, CDCl3) δ2.59 (s, 6H). LCMS (M+H) = 300.0。

2-(5-溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸乙酯：在-60℃下经5分钟向3,5-二溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶（14.94克，49.9毫摩尔）和Cu(I)Br Me2S（0.513克，2.495毫摩尔）在THF（50毫升）中的搅拌混合物中逐滴添加2M iPrMgCl/THF（26.2毫升，52.4毫摩尔）。随后，所得深色反应混合物经30分钟升温至-15℃并搅拌30分钟。随后，该反应混合物经由套管快速转移到保持在-50℃下的2-氯-2-氧代乙酸乙酯（6.14毫升，54.9毫摩尔）在THF（50毫升）中的溶液中。在升温至0℃的同时搅拌所得反应混合物（1.5小时）。随后，吸收到Et2O（200毫升）中，用1:1饱和Na2CO3/1M NH4Cl（3×50毫升）洗涤，干燥（MgSO4），过滤并浓缩以获得棕色粘稠的油。使用2.5、5和7.5% EtOAc/己烷的快速色谱法获得白色固体形式的2-(5-溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸乙酯（14.37克，44.8毫摩尔，90%产率）。¹H NMR (400 MHz, CDCl3) 4.42 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.41 (t, J=7.2 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 322.1。

(S)-2-(5-溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸乙酯：在-30℃下经5分钟向2-(5-溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸乙酯（3.21克，10毫摩尔）和(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]噁唑硼烷（0.554克，2.000毫摩尔）在甲苯（30毫升）中的搅拌溶液中逐滴添加儿茶酚硼烷（3.00毫升，14.00毫摩尔）。随后，缓慢升温至-15℃并在该温度下留置整夜（15小时）。随后，用EtOAc（150毫升）和饱和Na2CO3（50毫升）稀释。该混合物剧烈搅拌15分钟，分离水层，有机层通过剧烈搅拌15分钟用饱和Na2CO3（2×50毫升）洗涤，干燥（MgSO4），过滤，浓缩并通过快速色谱法使用10、20、25和30%的EtOAc/己烷纯化以获得淡琥珀色粘稠油状的(S)-2-(5-溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸乙酯（3.2克，9.92毫摩尔，99%产率）。¹H NMR (400 MHz, CDCl3) 5.70 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.24-4.33 (m, 2H), 3.56 (d, J=3.3 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 324.05。

(S)-2-(5-溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯：向(S)-2-(5-溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸乙酯（2.927克，9.07毫摩尔）和t-BuOAc（49.0毫升，363毫摩尔）在CH2Cl2（100毫升）中的搅拌混合物中添加70%的HClO4（2.339毫升，27.2毫摩尔）并用隔膜密封。在2.5小时后，该反应混合物用乙醚（100毫升）稀释并用饱和Na2CO3（3×25毫升）洗涤，将有机层干燥（MgSO4），过滤，浓缩并通过快速色谱法使用5、10、30和40%的EtOAc/己烷纯化以获得所需(S)-2-(5-溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯（2.4762克，6.54毫摩尔，72.1%产率）。LCMS (M+H) = 378.2。

(S)-2-(5-溴-4-碘-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸乙酯：向(S)-2-(5-溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸乙酯（0.367克，1.138毫摩尔）在乙醚（10毫升）中的搅拌溶液中逐滴添加2M HCl/Et2O（2毫升，4.00毫摩尔），所得白色浆料搅拌30分钟并浓缩以获得白色粉末。

将上述白色固体与NaI（0.853克，5.69毫摩尔）在乙腈（10毫升）中的混合物在回流下加热16小时。随后冷却，用饱和Na2CO3（20毫升）稀释，用CH2Cl2（2×25毫升）萃取。将合并的有机层干燥（MgSO4），过滤，浓缩并通过快速色谱法使用20和30% EtOAc/己烷纯化以获得白色固体形式的(S)-2-(5-溴-4-碘-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸乙酯（0.438克，1.058毫摩尔，93%产率）。¹H NMR (400 MHz, CDCl3) 5.83 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.24-4.34 (m, 2H), 3.51 (d, J=2.5 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 416.1。

(S)-2-(5-溴-4-碘-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯：(S)-2-(5-溴-4-碘-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸乙酯（2.69克，6.50毫摩尔）和70% HClO4（0.614毫升，7.15毫摩尔）在DCM（100毫升）中的搅拌的冷（冰-水浴）混合物通过鼓泡穿过该反应混合物10分钟用异丁烯来饱和。在1小时后，将冷浴移除，在室温下搅拌15小时，并与饱和Na2CO3（20毫升）一起搅拌10分钟。将有机物分离，干燥（MgSO4），过滤，浓缩并通过快速色谱法使用5、10、30和40% EtOAc/己烷纯化以获得所需的(S)-2-(5-溴-4-碘-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯（02.4528克，5.22毫摩尔，80%产率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl3) 5.70 (br. s., 1H), 4.14-4.24 (m, 2H), 2.77 (br. s., 3H), 2.58 (br. s., 3H), 1.24 (br. s., 9H), 1.23 (t, J=7.2 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 472.1。

2-氯-2-氧代乙酸酯：将丙-2-醇（38.2毫升，499毫摩尔）经15分钟逐滴添加到冷（0℃）的、氮气吹扫的乙二酰氯（101克，799毫摩尔）溶液中，反应在室温下搅拌2.5小时。随后安装回流冷凝器，并施加轻微真空大约1小时，直到除去HCl气体（通过NaHCO3的饱和溶液捕集HCl）。移除该回流冷凝器，并在烧瓶上安装短程蒸馏头。通过在低真空下的蒸馏除去过量试剂（油浴加热至65℃），随后将温度升高到85-95℃，将产物蒸馏（注意：弃去大约5毫升的第一批馏分）以提供2-氯-2-氧代乙酸异丙酯52.62克（70%）。

2-(5-溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸酯：将2M的异丙基氯化镁溶液（84毫升，168毫摩尔）经20分钟逐滴添加到3,5-二溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶（48克，160毫摩尔）和溴化铜(I)-二甲硫醚配合物（1.65克，8.02毫摩尔）在THF（240毫升）中的冷（-70℃）的、氮气吹扫的溶液中，随后经60分钟令其升温至-10℃。经由套管将该反应混合物转移到保持在-60℃下的含有在THF（160毫升）中的2-氯-2-氧代乙酸异丙酯（26.6克，176毫摩尔）的1升圆底烧瓶中，该反应再搅拌2.5小时，同时令其升温至-10℃。在用乙醚（320毫升）中的10% NH4Cl溶液（80毫升）的混合物稀释时将该反应淬灭。有机层用160毫升饱和NaHCO3/10% NH4Cl溶液（1:1）、盐水洗涤，并干燥（Na2SO4）。将粗产物装入（DCM溶液）330克ISCO硅胶柱并使用Isolera色谱站用梯度洗脱（5-20% EtOAc/己烷），获得2-(5-溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯40.38克（76%）。¹H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.28–5.21 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.3 Hz, 6H). LCMS (M+H) = 336.04。

(S)-2-(5-溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸异丙酯：在-30℃下经5分钟向2-(5-溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯（24.2克，72.3毫摩尔）和(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]噁唑硼烷（10毫升，10.00毫摩尔）在甲苯（30毫升）中的搅拌溶液中逐滴添加儿茶酚硼烷（22毫升，103毫摩尔）。随后，将该反应混合物缓慢升温至-15℃并在该温度下留置整夜（15小时）。该反应混合物用EtOAc（150毫升）和饱和Na2CO3（50毫升）稀释。该混合物剧烈搅拌15分钟，分离水层，有机层通过剧烈搅拌15分钟用饱和Na2CO3（2×50毫升）洗涤，干燥（MgSO4），过滤，浓缩并通过快速色谱法纯化以获得淡琥珀色粘稠油状的(S)-2-(5-溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸异丙酯（21.5克，63.9毫摩尔，88%产率）。¹H NMR (400MHz, CDCl3) 5.15 (dt, J=12.5, 6.3 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.26 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.20 (d, J=6.3 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 336.2。

(S)-2-(5-溴-4-碘-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸异丙酯：在0℃下向(S)-2-(5-溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸异丙酯（21.5克，63.9毫摩尔）在乙醚（50毫升）中的搅拌溶液中逐滴添加2M HCl/Et2O（2毫升，4.00毫摩尔），所得白色浆料在室温下搅拌30分钟并浓缩以获得白色粉末。

将无水MeCN（100毫升）中的上述白色固体与NaI（20克，133毫摩尔）在回流下加热2天。随后冷却，用饱和Na2CO3（20毫升）稀释，用CH2Cl2（2×100毫升）萃取。将合并的有机层干燥（MgSO4），过滤，浓缩并通过快速色谱法使用（EtOAc/己烷：20至30%）纯化以获得白色固体形式的(S)-2-(5-溴-4-碘-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸异丙酯（24.3克，56.8毫摩尔，89%产率）。¹H NMR (500MHz, CDCl3) 5.80 (d, J=2.5 Hz, 1H), 5.21 - 5.03 (m, 1H), 3.52 (br. s., 1H), 2.79 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.29 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.22 (d, J=6.3 Hz, 3H). LCMS (M+H)= 430.1。

(S)-2-(5-溴-4-碘-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯：(S)-2-(5-溴-4-碘-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸异丙酯（24.3克，56.8毫摩尔）和70% HClO4（7.32毫升，85毫摩尔）在二氯甲烷（100毫升）中的搅拌的冰冷黄色混合物通过鼓泡穿过该反应混合物用异丁烯气体饱和。在2小时后，移除冷浴，密封并将浑浊的反应混合物在室温下搅拌4天。该反应混合物用饱和Na2CO3中和，将有机层分离，水层用CH2Cl2萃取。将合并的有机层干燥（MgSO4），过滤，浓缩并通过快速色谱法纯化以获得白色固体形式的(S)-2-(5-溴-4-碘-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（21.5克，44.4毫摩尔，78%产率）。¹H NMR (500MHz, CDCl3) 5.66 (s, 1H), 5.10 - 5.01 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.28 - 1.22 (m, 12H), 1.16 (d, J=6.1 Hz, 3H). LCMS (M+H)= 485.5。

1-溴-4-(4-氟苯乙氧基)苯：经20分钟向4-溴苯酚（81.7克，472毫摩尔）、2-(4-氟苯基)乙醇（79克，567毫摩尔）和Ph3P（149克，567毫摩尔）在THF（100毫升）中的在冰水浴中冷却的搅拌溶液中逐滴添加DEAD（93毫升，590毫摩尔）。注意：该反应是放热的，并且在开始大规模反应前强烈建议进行有效冷却。在1小时后，移除冷浴并在室温下搅拌整夜（17小时）。随后，将该反应混合物浓缩，所得残余物与己烷一起研磨，过滤，滤饼用10%乙醚/己烷（2升）洗涤。将滤液浓缩并通过快速色谱法（硅胶柱3\"×11\"）使用4升己烷和2升2% EtOAc/己烷纯化以获得无色液体形式的1-溴-4-(4-氟苯乙氧基)苯（142克，469毫摩尔，99%产率）（通过¹HNMR发现被~2.5% Ph3P污染）。¹H NMR (500MHz, CDCl3) 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 6.82 - 6.76 (m, 2H), 4.14 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.08 (t, J=6.9 Hz, 2H)。

(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)硼酸：经15分钟在-78℃下向1-溴-4-(4-氟苯乙氧基)苯（142克，469毫摩尔）在THF（1000毫升）中的搅拌溶液中添加2M n-BuLi/环己烷（293毫升，586毫摩尔）。在1.5小时后，经5分钟向浅粉色反应混合物中添加硼酸三异丙酯（131毫升，563毫摩尔）并在-78℃下搅拌2小时。随后，通过小心地添加3M HCl（375毫升）将该反应淬灭，用水浴替代冷浴，搅拌1小时，用乙醚（500毫升）稀释，将水层分离，有机层用水（2×200毫升）洗涤。合并的水层用乙醚（200毫升）萃取，合并的乙醚层用盐水（100毫升）洗涤，干燥（MgSO4），过滤并浓缩至200毫升。向其中添加250毫升己烷并浓缩至大约300毫升，并在室温下静置。沉淀的固体与己烷一起研磨并过滤以获得白色固体，其不经纯化用于下一步骤。¹H NMR (500MHz, CDCl3) 8.18 - 8.15 (m, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.07 - 7.00 (m, 4H), 4.26 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.14 (t, J=6.9 Hz, 2H)。

2-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧氮杂硼杂八环-4,8-二酮：将(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)硼酸（122克，469毫摩尔）和2,2'-(甲基氮烷二基)二乙酸（76克，516毫摩尔）在无水甲苯（500毫升）和DMSO（200毫升）中的浆料回流4小时。随后冷却，用EtOAc（500毫升）稀释，用水（5×200毫升）、盐水（2×100毫升）洗涤，干燥（MgSO4），过滤并浓缩以获得浅橙色泡沫，其通过快速色谱法使用5-40%丙酮/CH2Cl2（每2升提高5%）纯化以获得白色固体形式的2-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧氮杂硼杂八环-4,8-二酮（131.38克，354毫摩尔，75%产率）。¹H NMR (500MHz, CDCl3) 7.43 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 6.92 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.17 (t, J=6.9 Hz, 2H), 4.00 (d, J=16.6 Hz, 2H), 3.76 (d, J=16.6 Hz, 2H), 3.08 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H). LCMS (M+H) = 372.3。

6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯：6-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯（8.16克，23.57毫摩尔）、KOAc（7克，71.3毫摩尔）和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂戊硼烷)（12克，47.3毫摩尔）在二氧杂环己烷（50毫升）中的混合物用N2吹扫15分钟，并加入Pd(Ph3P)4（0.35克，0.303毫摩尔），进一步用N2吹扫5分钟。该反应混合物在80℃浴中搅拌18小时。该混合物用EtOAc稀释，并用水、盐水洗涤，蒸发溶剂并在Biotage 220克柱上纯化（0-50% EtOAc/己烷）以获得无色粘稠油状的6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯（7.8克，84%）。¹H NMR (500MHz, CDCl3) 7.68 - 7.59 (m, 2H), 7.46 - 7.33 (m, 5H), 7.14 (d, J=15.6Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.75 (br. s., 2H), 2.89 (br. s., 2H), 1.37 (s, 12H). LCMS (M+H) = 394.4。

(2-((苄氧基)羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)硼酸：向6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯（2.2克，5.59毫摩尔）在丙酮（10毫升）/水（5.00毫升）中的溶液中添加NaIO4（3.59克，16.78毫摩尔）和NH4OAc（1.294克，16.78毫摩尔），所得混合物在室温下搅拌16小时，并加入另一部分NH4OAc（1.294克，16.78毫摩尔）和NaIO4（3.59克，16.78毫摩尔）。该混合物在室温下搅拌3小时并加入1N HCl（15毫升），该混合物搅拌1小时。该混合物随后用EtOAc稀释并用盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩以获得白色固体形式的(2-((苄氧基)羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)硼酸（1.2克，3.86毫摩尔，68.9%产率）。

6-(6-甲基-4,8-二氧代-1,3,6,2-二氧氮杂硼杂八环-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯：将(2-((苄氧基)羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)硼酸（41克，132毫摩尔）和2,2'-(甲基氮烷二基)二乙酸（19.39克，132毫摩尔）在无水甲苯（250毫升）和DMSO（100毫升）中的混合物回流20小时。将该反应混合物冷却并在水和EtOAc之间分配。水层用EtOAc（3×）萃取，合并的有机溶液用盐水洗涤，干燥（MgSO4），浓缩并在ISCO 330克柱（3×；每次~1/3。EtOAc/己烷：5至100%，随后MeOH/EtOAc：8%）上纯化以获得白色固体形式的6-(6-甲基-4,8-二氧代-1,3,6,2-二氧氮杂硼杂八环-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯。LCMS (M+H) = 423.3. ¹H NMR (500MHz, CDCl3) 7.45 - 7.30 (m, 7H), 7.17 (br. s., 1H), 5.21 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.94 (d, J=16.2 Hz, 2H), 3.79 (d, J=16.4 Hz, 2H), 3.77 - 3.70 (m, 2H), 2.88 (br. s., 2H), 2.60 (s, 3H)。

(2S)-2-(4,5-双(8-氟-5-甲基色满-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯：将(S)-2-(5-溴-4-碘-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯（0.1克，0.213毫摩尔）、(8-氟-5-甲基色满-6-基)硼酸（0.049克，0.234毫摩尔）和2M Na2CO3（0.160毫升，0.319毫摩尔）在DMF（2毫升）中的搅拌混合物脱气10分钟。随后，加入Pd(Ph3P)4（0.025克，0.021毫摩尔），脱气5分钟并在110℃下加热7小时。随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得两种化合物。

化合物1：(2S)-2-(4,5-双(8-氟-5-甲基色满-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯（0.0553克，0.093毫摩尔，43.8%产率），灰白色固体。LCMS (M+H) = 594.4。

化合物2：(2S)-2-(5-溴-4-(8-氟-5-甲基色满-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯（0.023克，0.025毫摩尔，11.70%产率），无色糊状物。LCMS (M+H) = 510.2。

实施例1

(2S)-2-(4,5-双(8-氟-5-甲基色满-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸：将(2S)-2-(4,5-双(8-氟-5-甲基色满-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯（0.055克，0.093毫摩尔）和LiOH（0.022克，0.926毫摩尔）在9:1 EtOH/H2O（2毫升）中的混合物回流4小时。随后，冷却并通过制备型HPLC纯化以获得白色固体形式的(2S)-2-(4,5-双(8-氟-5-甲基色满-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸（0.0449克，0.079毫摩尔，86%产率）和阻转异构体的1.4:1.6的混合物。LCMS (M+H) = 566.3。

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-5-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯：将(S)-2-(5-溴-4-碘-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯（0.087克，0.185毫摩尔）、(4-氯苯基)硼酸（0.029克，0.185毫摩尔）和2M Na2CO3（0.093毫升，0.185毫摩尔）在DMF（2毫升）中的混合物脱气10分钟。随后，加入Pd(Ph3P)4（0.021克，0.019毫摩尔），脱气5分钟并放置在60℃下的预热油浴中。在6小时后，加入(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)硼酸（0.057克，0.222毫摩尔）并在110℃下加热2小时。随后，冷却并通过制备型HPLC纯化以获得淡黄色糊状物，其是化合物的混合物（0.08克）并且不经进一步纯化用于下一步骤。

实施例2

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-5-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸：将(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-5-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯（0.08克，0.136毫摩尔）和LiOH（0.033克，1.360毫摩尔）在9:1 EtOH/H2O（3毫升）中的混合物回流4小时。随后，冷却并通过制备型HPLC纯化以获得白色固体形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-5-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸（0.0068克，0.012毫摩尔，8.93%产率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.54 (br. s., 1H), 7.35 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.31 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.05-7.12 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.71 (t, J=8.5 Hz, 2H), 6.58 (d, J=7.4 Hz, 1H), 5.07 (br. s., 1H), 4.94 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.71 (br. s., 3H), 2.37 (s, 3H), 1.01 (s, 9H). LCMS (M+H) = 560.3。

将(S)-2-(5-溴-4-碘-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯（0.078克，0.166毫摩尔）、对甲苯基硼酸（0.023克，0.166毫摩尔）和2M Na2CO3（0.249毫升，0.498毫摩尔）在DMF（3毫升）中的混合物脱气10分钟。随后，加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物（0.014克，0.017毫摩尔），脱气5分钟并放置在60℃下的预热油浴中。在6小时后，加入(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)硼酸（0.064克，0.249毫摩尔）并在90℃下搅拌4小时。随后，冷却并通过制备型HPLC纯化以获得三种产物。

(S)-2-(5-溴-2,6-二甲基-4-(对甲苯基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯：¹H NMR (500MHz, CDCl3) 7.30 - 7.26 (m, 2H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.99 (s, 9H). LCMS (M+H) = 690.4。

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2,6-二甲基-4-(对甲苯基)吡啶-3-基)乙酸乙酯：¹H NMR (500MHz, CDCl3) 7.42 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 3H), 6.96 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.94 - 6.85 (m, 1H), 6.73 - 6.62 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.99 (s, 9H). LCMS (M+H) = 568.4。

(S)-2-(4,5-双(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯：¹H NMR (500MHz,CDCl3) 7.38 - 7.33 (m, 4H), 7.25 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J=6.9 Hz, 1H), 6.95 - 6.91 (m, 4H), 6.89 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 2H), 6.73 - 6.67 (m, 3H), 6.66 - 6.61 (m, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.30 - 4.17 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.97 (s, 9H). LCMS (M+H) = 690.4。

实施例3

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2,6-二甲基-4-(对甲苯基)吡啶-3-基)乙酸：将(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2,6-二甲基-4-(对甲苯基)吡啶-3-基)乙酸乙酯（0.034克，0.060毫摩尔）和LiOH（0.014克，0.599毫摩尔）在9:1 EtOH/H2O（2毫升）中的混合物回流小时。随后，冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2,6-二甲基-4-(对甲苯基)吡啶-3-基)乙酸（0.0051克，9.45微摩尔，15.78%产率）。¹H NMR (500MHz, CDCl3) 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.35 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.13 (d, J=7.3 Hz, 2H), 6.96 - 6.85 (m, 4H), 6.71 - 6.63 (m, 2H), 6.60 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 0.99 (s, 9H). LCMS (M+H) = 540.3。

实施例4

(S)-2-(4,5-双(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸：将(S)-2-(4,5-双(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯（0.0095克，0.014毫摩尔）和LiOH（3.30毫克，0.138毫摩尔）在9:1 EtOH/H2O（1毫升）中的混合物回流小时。随后，冷却并通过制备型HPLC纯化以获得白色固体形式的(S)-2-(4,5-双(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸（0.0082克，0.012毫摩尔，90%产率）。¹H NMR (500MHz, CDCl3) 7.59 - 7.47 (m, 1H), 7.35 (dd, J=8.0, 5.9 Hz, 4H), 7.13 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 6H), 6.73 - 6.65 (m, 3H), 6.60 (d, J=6.9 Hz, 1H), 5.19 (br. s., 1H), 4.95 (br. s., 2H), 4.94 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.72 (br. s., 3H), 2.38 (s, 3H), 0.98 (s, 9H). LCMS (M+H) = 662.4。

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-((4-氟苄基)氧基)苯基)-2,6-二甲基-4-(对甲苯基)吡啶-3-基)乙酸乙酯：将(S)-2-(5-溴-2,6-二甲基-4-(对甲苯基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯（0.03克，0.069毫摩尔）、(4-((4-氟苄基)氧基)苯基)硼酸（0.034克，0.138毫摩尔）和2M Na2CO3（0.069毫升，0.138毫摩尔）在DMF（2毫升）中的混合物脱气10分钟。随后加入Pd(Ph3P)4（7.98毫克，6.91微摩尔），脱气5分钟并放置在110℃下的预热的油浴中。在8小时后，冷却并通过制备型HPLC纯化以获得紫色固体形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-((4-氟苄基)氧基)苯基)-2,6-二甲基-4-(对甲苯基)吡啶-3-基)乙酸乙酯（0.10113克，0.182毫摩尔，264%产率）。¹H NMR (500MHz, CDCl3) 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.20 (dd, J=7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 4H), 6.90 - 6.84 (m, 2H), 6.71 - 6.63 (m, 3H), 5.00 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.30 - 4.15 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.96 (s, 9H). LCMS (M+H) = 556.4。

实施例5

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-((4-氟苄基)氧基)苯基)-2,6-二甲基-4-(对甲苯基)吡啶-3-基)乙酸：将(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-((4-氟苄基)氧基)苯基)-2,6-二甲基-4-(对甲苯基)吡啶-3-基)乙酸乙酯（0.011克，0.020毫摩尔）和LiOH（4.74毫克，0.198毫摩尔）在9:1 EtOH/H2O（1毫升）中的混合物回流4小时。随后，冷却并通过制备型HPLC纯化以获得白色固体形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-((4-氟苄基)氧基)苯基)-2,6-二甲基-4-(对甲苯基)吡啶-3-基)乙酸（0.007克，0.013毫摩尔，67.0%产率）。¹H NMR (500MHz, CDCl3) 7.52 - 7.43 (m, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.16 - 7.05 (m, 4H), 6.90 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.69 - 6.57 (m, 3H), 5.16 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 2.71 (br. s., 3H), 2.37 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 0.98 (s, 9H). LCMS (M+H) = 528.3。

在0℃下向(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(8-氟-5-甲基色满-6-基)-5-(4-羟基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯（0.04克，0.077毫摩尔）、2-(4-氟苯基)乙醇（0.054克，0.383毫摩尔）和Ph3P（0.060克，0.230毫摩尔）在THF（3毫升）中的搅拌溶液中添加DEAD（0.036毫升，0.230毫摩尔）。在室温下22小时后，将该反应混合物浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化以获得(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-乙氧基苯基)-4-(8-氟-5-甲基色满-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯（0.0071克，0.013毫摩尔，16.84%产率）；LCMS (M+H) = 550.4和(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(8-氟-5-甲基色满-6-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯（0.012克，0.019毫摩尔，24.31%产率），浅棕色固体；LCMS (M+H) = 644.4。

实施例6

(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(8-氟-5-甲基色满-6-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸：将(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(8-氟-5-甲基色满-6-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯（0.012克，0.019毫摩尔）和LiOH（4.46毫克，0.186毫摩尔）在9:1 EtOH/H2O（1毫升）中的混合物回流3.5小时。随后，冷却并通过制备型HPLC纯化以获得固体形式的(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(8-氟-5-甲基色满-6-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸（0.0096克，0.016毫摩尔，84%产率）。¹H NMR (500MHz,CDCl3) 7.27 - 7.22 (m, 2H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 6.84-6.90 (m, 1H), 6.77-6.82 (m, 1H), 6.70 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.57 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.97 (br. s., 1H), 4.20 - 4.13 (m, 2H), 4.10 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.05 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.59 - 2.49 (m, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.14 (s, 9H). LCMS (M+H) = 616.3。

实施例7

(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-乙氧基苯基)-4-(8-氟-5-甲基色满-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸：将(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-乙氧基苯基)-4-(8-氟-5-甲基色满-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯（0.007克，0.013毫摩尔）和LiOH（3.05毫克，0.127毫摩尔）在9:1 EtOH/H2O（1毫升）中的混合物回流4.5小时。随后，冷却并通过制备型HPLC纯化以获得固体形式的(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(4-乙氧基苯基)-4-(8-氟-5-甲基色满-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸（0.0061克，0.012毫摩尔，92%产率）。¹H NMR (500MHz,CDCl3) 6.87 (d, J=6.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.58 (d, J=11.2 Hz, 1H), 5.03 (br. s., 1H), 4.21 - 4.13 (m, 2H), 3.99 (q, J=6.9 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.41 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.16 (s, 9H). LCMS (M+) = 522.3。

通过用N2吹扫将(S)-2-(5-溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸乙酯（1.445克，4.48毫摩尔）、(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)硼酸（1.747克，6.72毫摩尔）和2M Na2CO3（4.48毫升，8.96毫摩尔）在DMF（20毫升）中的混合物脱气10分钟。随后添加Pd(Ph3P)4（0.259克，0.224毫摩尔），脱气5分钟并放置在预热至80℃的油浴中。在100℃下9小时后，冷却，用乙醚（100毫升）稀释，用水（5×25毫升）洗涤，干燥（MgSO4），过滤，浓缩并通过快速色谱法使用30、50、60和70% EtOAc/己烷纯化以获得两种产物。

产物1：粘稠形式的(S)-2-(4-氯-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸乙酯（1.197克，2.61毫摩尔，58.4%产率），被(S)-2-(4,5-双(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸乙酯污染，用50-60% EtOAc/己烷洗脱。

产物2：灰白色固体形式的(S)-2-(4,5-双(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸乙酯（0.558克，0.875毫摩尔，19.53%产率），用60-70% EtOAc/己烷洗脱。

被~10%的(S)-2-(4,5-双(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸乙酯（1.156克，1.813毫摩尔）污染的(S)-2-(4-氯-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸乙酯（0.83克，1.813毫摩尔）和70% HClO4（0.218毫升，2.54毫摩尔）在CH2Cl2（20毫升）中的搅拌的冰冷混合物通过鼓泡穿过该反应混合物10分钟用异丁烯来饱和。随后，移除冷浴并在室温下搅拌41小时。此时的LCMS显示反应完全。该反应混合物与饱和Na2CO3（10毫升）一起搅拌，将有机层分离，干燥（MgSO4），过滤，浓缩并通过快速色谱法使用各500毫升10、15、20、25、30和40% EtOAc/己烷纯化以提供两种产物。

产物1：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-氯-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯（0.71克，1.381毫摩尔，76%产率）；用20-25% EtOAc/己烷洗脱。粘稠淡黄色油。¹H NMR (500MHz, CDCl3) 7.32 - 7.29 (m, 2H), 7.16 - 7.13 (m, 1H), 7.11 - 7.08 (m, 1H), 7.06 - 7.02 (m, 2H), 7.01 - 6.97 (m, 2H), 5.78 (s, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 4H), 3.13 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.25 (s, 9H), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3H)。

产物2：(S)-2-(4,5-双(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯（0.091克，0.131毫摩尔，7.24%产率），用30和40% EtOAc/己烷洗脱。淡黄色糊状物。¹H NMR (500MHz, CDCl3) 7.24 - 7.21 (m, 5H), 7.08 - 7.05 (m, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 4H), 6.79 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 2H), 6.70 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.62 - 6.59 (m, 3H), 5.01 (s, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 2H), 4.111 - 4.08 (m, 4H), 3.04 (t, J=6.7 Hz, 4H), 2.68 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.96 (s, 9H)。

实施例8

(S)-2-(4,5-双(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸：将(S)-2-(4,5-双(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯（0.081克，0.117毫摩尔）和1M NaOH（0.584毫升，0.584毫摩尔）在EtOH（2毫升）中的溶液回流3小时。随后，冷却并通过制备型HPLC纯化以获得白色固体形式的(S)-2-(4,5-双(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸（0.0631克，0.095毫摩尔，81%产率）。¹H NMR (500MHz, CDCl3) 7.49 (br. s., 1H), 7.25 - 7.18 (m, 4H), 7.11 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 4H), 6.82 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.65 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.61 - 6.52 (m, 3H), 5.17 (s, 1H), 4.08 (td, J=6.9, 3.2 Hz, 4H), 3.03 (q, J=6.6 Hz, 4H), 2.68 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 0.97 (s, 9H). LCMS (M+H) = 666.2。

(S)-2-(5-溴-4-(色满-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯：将(S)-2-(5-溴-4-碘-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（5克，10.33毫摩尔）、2-(异色满-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷（3.1克，11.92毫摩尔）和2M Na2CO3（15.49毫升，31.0毫摩尔）在二氧杂环己烷（50毫升）中的混合物脱气10分钟。随后添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物（0.4克，0.490毫摩尔），脱气5分钟并放置在55℃下的预热油浴中20小时。随后，将该反应混合物冷却并用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，干燥（MgSO4），浓缩并通过ISCO 220克柱（EtOAc/己烷：0至20 %）纯化以获得(S)-2-(5-溴-4-(色满-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（3.1克，6.32毫摩尔，61.2%产率）。¹H NMR (500MHz, CDCl3) 7.07 - 6.76 (m, 3H), 5.11 - 4.99 (m, 1H), 4.95 - 4.79 (m, 1H), 4.32 - 4.22 (m, 2H), 2.91 - 2.74 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.13 - 2.03 (m, 2H), 1.31 - 1.22 (m, 3H), 1.21 - 1.12 (m, 3H), 0.98 (s, 9H). LCMS (M+H) = 492.2。

实施例9

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸：将(S)-2-(5-溴-4-(色满-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.06克，0.122毫摩尔）、2-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基-1,3,2-二氧杂硼杂八环-4,8-二酮（0.07克，0.189毫摩尔）、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯（0.012克，0.029毫摩尔）、水（0.6毫升）和2M K3PO4（0.06毫升，0.120毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（2毫升）中的混合物脱气10分钟。随后添加Pd(OAc)2（0.003克，0.013毫摩尔），脱气5分钟，回填以N2。该混合物在80℃下加热16小时。随后，将该反应混合物冷却并用EtOAc萃取。该有机溶液用水洗涤并浓缩。该残余物用1毫升EtOH（1毫升）和NaOH（0.1克，2.500毫摩尔）在85℃下处理4小时。将该反应混合物冷却，加入1滴AcOH，滤去固体，通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸（0.0659克，0.113毫摩尔，92%产率）。LCMS (M+H)= 584.27。

(S)-3-溴-5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(色满-6-基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化物：在室温下向(S)-2-(5-溴-4-(色满-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（1.05克，2.141毫摩尔）在DCM（20毫升）中的搅拌溶液中添加mCPBA（0.720克，3.21毫摩尔）。在2小时后，该反应混合物用饱和Na2CO3（3×10毫升）洗涤，干燥（MgSO4），过滤并浓缩以获得淡黄色泡沫形式的(S)-3-溴-5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(色满-6-基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化物（1.08克，100%产率），其不经纯化用于下一步骤。LCMS (M+H)= 508.1。

(S)-2-(5-溴-4-(色满-6-基)-6-(羟甲基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯和(S)-2-(5-溴-4-(色满-6-基)-2-(羟甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯：经15分钟在室温下向(S)-3-溴-5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(色满-6-基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化物（1.1克，2.172毫摩尔）在无水CH2Cl2（20毫升）中的搅拌溶液中逐滴添加三氟乙酸酐（0.614毫升，4.34毫摩尔）。在2小时后，缓慢加入饱和NaHCO3（50毫升），搅拌10分钟，分离水层。有机层用1N NaOH洗涤，干燥（MgSO4），过滤，浓缩并通过快速色谱法纯化以获得两种产物。

化合物1：(S)-2-(5-溴-4-(色满-6-基)-6-(羟甲基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.59克，1.165毫摩尔，53.6%产率），白色固体。¹H NMR (500MHz, CDCl3) Shift 7.05 - 6.99 (m, 1H), 6.97 - 6.93 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.13 - 4.95 (m, J=15.1 Hz, 2H), 4.73 (s, 3H), 4.33 - 4.26 (m, 2H), 2.94 - 2.71 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.13 - 2.07 (m, 2H), 1.29 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.27 - 1.25 (m, 3H), 1.00 (s, 9H)。

化合物2：(S)-2-(5-溴-4-(色满-6-基)-2-(羟甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.12克，0.237毫摩尔，10.91%产率），无色粘稠油；¹H NMR (500MHz, CDCl3) Shift 7.06 - 6.84 (m, 3H), 5.13 - 5.00 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.34 - 4.28 (m, J=4.9 Hz, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.15 - 2.07 (m, 2H), 1.29 (dd, J=12.1, 5.9 Hz, 6H), 1.02 - 0.97 (m, 9H)。

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯：将(S)-2-(5-溴-4-(色满-6-基)-6-(羟甲基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.31克，0.612毫摩尔）、2-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧氮杂硼杂八环-4,8-二酮（0.26克，0.700毫摩尔）、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯（0.050克，0.122毫摩尔）和2M K3PO4（2.3毫升，4.60毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（5毫升）与水（1.000毫升）中的混合物脱气10分钟。随后添加Pd(OAc)2（0.015克，0.067毫摩尔），脱气5分钟，混合物在80℃下加热3小时。在冷却后，添加水，该混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥（Na2SO4)，浓缩并通过硅胶色谱法（5-40% EtOAc/己烷）纯化以获得白色泡沫形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯（0.24克，0.374毫摩尔，61.1%产率）。LCMS (M+H)= 642.4。

(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(色满-6-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯：向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯（0.25克，0.390毫摩尔）在CH2Cl2（3毫升）中的溶液中添加CBr4（0.142克，0.429毫摩尔），接着添加Ph3P（0.112克，0.429毫摩尔），所得混合物在室温下搅拌16小时。随后，将该反应混合物装载到80克ISCO柱上并纯化（EtOAc/己烷：0至25%）以获得固体形式的(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(色满-6-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.17克，0.241毫摩尔，61.9%产率）。LCMS (M+H)= 706.3。

实施例10

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-6-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：向二甲胺（0.15毫升，0.300毫摩尔）在乙醇（1毫升）中的溶液中添加(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(色满-6-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.02克，0.028毫摩尔），该混合物在室温下搅拌18小时。加入NaOH（0.03克，0.750毫摩尔）并在80℃下加热3小时，冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-6-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（0.0137克，0.022毫摩尔，77%产率）。LCMS (M+H) = 627.1。

实施例11

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-((((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)乙酸：向(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺（0.15毫升，0.028毫摩尔）在乙醇（1毫升）中的溶液中添加(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(色满-6-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.02克，0.028毫摩尔），该混合物在室温下搅拌18小时。加入NaOH（0.03克，0.750毫摩尔）并在80℃下加热3小时，冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-((((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)乙酸（0.0139克，0.020毫摩尔，70.3%产率）。LCMS (M+H)= 697.2。

实施例12

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：向2-甲氧基乙胺（0.15毫升，0.028毫摩尔）在乙醇（1毫升）中的溶液中添加(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(色满-6-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.02克，0.028毫摩尔），该混合物在室温下搅拌18小时。加入NaOH（0.03克，0.750毫摩尔）并在80℃下加热3小时，冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（0.0139克，0.021毫摩尔，74.6%产率）。LCMS (M+H)= 657.1。

(S)-2-(5-溴-6-(溴甲基)-4-(色满-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯：向(S)-2-(5-溴-4-(色满-6-基)-6-(羟甲基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.27克，0.533毫摩尔）在CH2Cl2（5毫升）中的溶液中添加CBr4（0.194克，0.586毫摩尔），接着添加Ph3P（0.154克，0.586毫摩尔），所得混合物在室温下搅拌16小时，并在24克ISCO柱（EtOAc/己烷：0至25%）上纯化以获得(S)-2-(5-溴-6-(溴甲基)-4-(色满-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.26克，0.457毫摩尔，86%产率）。¹H NMR (500MHz, CDCl3) 7.05 - 6.94 (m, 2H), 6.92 - 6.85 (m, 1H), 5.13 - 4.99 (m, 1H), 4.94 (2s, 1H), 4.81 - 4.72 (m, 2H), 4.33 - 4.26 (m, 2H), 2.94 - 2.72 (m, 2H), 2.63 - 2.60 (m, 3H), 2.15 - 2.02 (m, 2H), 1.31 - 1.24 (m, 3H), 1.20 (dd, J=7.9, 6.3 Hz, 3H), 1.00 (s, 9H). LCMS (M+H) = 570.00。

(S)-2-(5-溴-4-(色满-6-基)-2-甲基-6-((甲基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯：向(S)-2-(5-溴-6-(溴甲基)-4-(色满-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.26克，0.457毫摩尔）在乙醇（5毫升）中的溶液中添加N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺（0.071克，0.548毫摩尔）和Hunig碱（0.12毫升，0.687毫摩尔），并在室温下搅拌3小时。在真空中蒸发溶剂并通过ISCO 24克柱（EtOAc/己烷：0至40%）纯化以获得(S)-2-(5-溴-4-(色满-6-基)-2-甲基-6-((甲基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.24克，0.389毫摩尔，85%产率）。¹H NMR (500MHz, CDCl3) 7.03 - 6.80 (m, 3H), 5.15 - 4.97 (m, 1H), 4.93 (2s, 1H), 4.31 - 4.24 (m, 2H), 3.97 - 3.89 (m, 2H), 3.83 - 3.68 (m, 2H), 3.41 - 3.32 (m, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.63 - 2.60 (m, 3H), 2.39 - 2.32 (m, 4H), 2.12 - 2.08 (m, 1H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 1.72 (d, J=11.7 Hz, 2H), 1.32 - 1.13 (m, 9H), 1.00 (s, 9H). LCMS (M+H) =619.3。

实施例13

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-((甲基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)乙酸：将(S)-2-(5-溴-4-(色满-6-基)-2-甲基-6-((甲基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.03克，0.049毫摩尔）、(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)硼酸（0.03克，0.115毫摩尔）、K2CO3（0.2毫升，0.400毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（1毫升）中的混合物脱气10分钟。随后添加Pd(Ph3P)4（0.003克，2.60微摩尔），脱气5分钟，该混合物在80℃下加热18小时。将该反应混合物冷却，加入3毫升MeOH，将液体滗析到另一容器中并浓缩。该残余物溶解在EtOH（1毫升）中并添加氢氧化钠（0.03克，0.750毫摩尔）。该混合物在80℃下加热3小时，冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-((甲基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)乙酸（0.0274克，0.038毫摩尔，78%产率）。LCMS (M+H) = 711.3。

实施例14

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：向(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(色满-6-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.01克，0.014毫摩尔）在EtOH（1毫升）中的溶液中添加NaOH（0.02克，0.500毫摩尔）并在80℃下加热48小时，冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（0.0026克，4.27微摩尔，30.1%产率）。LCMS (M+H) = 600.1。

实施例15

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)甲基)吡啶-3-基)乙酸：向四氢-2H-吡喃-4-醇（0.040克，0.392毫摩尔）和t-BuOK（10毫克，0.089毫摩尔）在THF（0.5毫升）中的溶液中添加(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(色满-6-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.02克，0.028毫摩尔）。该混合物在室温下搅拌18小时。加入NaOH（0.03克，0.750毫摩尔）和EtOH（1毫升），该混合物在80℃下加热3小时，冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)甲基)吡啶-3-基)乙酸（0.0126克，0.018毫摩尔，64.3%产率）。LCMS (M+H)= 684.2。

实施例16

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-((氧杂环丁-3-基甲氧基)甲基)吡啶-3-基)乙酸：向氧杂环丁-3-基甲醇（0.04克，0.454毫摩尔）和t-BuOK（10毫克，0.089毫摩尔）在THF（0.5毫升）中的溶液中添加(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(色满-6-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.02克，0.028毫摩尔）。该混合物在室温下搅拌18小时。加入NaOH（0.03克，0.750毫摩尔）和EtOH（1毫升），该混合物在80℃下加热3小时，冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-((氧杂环丁-3-基甲氧基)甲基)吡啶-3-基)乙酸（0.0179克，0.026毫摩尔，93%产率）。LCMS (M+H)= 670.2。

实施例17

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-6-((2-乙氧基乙氧基)甲基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：向2-乙氧基乙醇（0.04克，0.444毫摩尔）和t-BuOK（10毫克，0.089毫摩尔）在THF（0.5毫升）中的溶液中添加(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(色满-6-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.02克，0.028毫摩尔），该混合物在室温下搅拌18小时。加入NaOH（0.03克，0.750毫摩尔）和EtOH（1毫升）并在80℃下加热3小时，冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-6-((2-乙氧基乙氧基)甲基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（0.0173克，0.026毫摩尔，91%产率）。LCMS (M+H)= 672.1。

实施例18

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-6-((2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)甲基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸：向2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇（0.04克，0.298毫摩尔）和t-BuOK（10毫克，0.089毫摩尔）在THF（0.5毫升）中的溶液中添加(S)-2-(6-(溴甲基)-4-(色满-6-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.02克，0.028毫摩尔），该混合物在室温下搅拌18小时。加入NaOH（0.015克，0.375毫摩尔）和EtOH，该混合物在80℃下加热3小时。随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-6-((2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)甲基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酸（0.013克，0.018毫摩尔，63.3%产率）。LCMS (M+H)= 716.1。

(S)-2-(5-溴-4-(色满-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯：将(S)-2-(5-溴-4-碘-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯（1.73克，3.68毫摩尔）、色满-6-基硼酸（0.655克，3.68毫摩尔）和2M Na2CO3（5.5毫升，11.00毫摩尔）在DMF（10毫升）中的混合物脱气10分钟。随后加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物（0.150克，0.184毫摩尔），脱气5分钟并放置在60℃下的预热油浴中5小时。将该反应混合物冷却并用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，干燥（MgSO4），浓缩并通过ISCO 80克柱（EtOAc/己烷：0至20%）纯化以获得(S)-2-(5-溴-4-(色满-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯（0.7克，1.469毫摩尔，39.9%产率）。LCMS (M+H) = 477.8。

(S)-6-(5-(1-(叔丁氧基)-2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-(色满-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯：将(S)-2-(5-溴-4-(色满-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯（0.7克，1.469毫摩尔）、(2-((苄氧基)羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)硼酸（0.6克，1.928毫摩尔）和2M Na2CO3（3.67毫升，7.35毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（5毫升）中的混合物脱气10分钟。随后添加Pd(Ph3P)4（0.085克，0.073毫摩尔），脱气5分钟并在90℃下加热16小时。将该反应混合物用EtOAc稀释并用水、盐水洗涤，干燥（MgSO4），浓缩并经由ISCO 80克柱（EtOAc/己烷：0至50%）纯化以获得(S)-6-(5-(1-(叔丁氧基)-2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-(色满-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯（0.51克，0.769毫摩尔，52.4%产率）。LCMS (M+H) = 663.7。

实施例19

(S)-2-(5-(2-((苄氧基)羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(色满-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸：将(S)-6-(5-(1-(叔丁氧基)-2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-(色满-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯（0.008克，0.012毫摩尔）在EtOH（1毫升）和氢氧化钠（0.121毫升，0.121毫摩尔）中的混合物在室温下搅拌6小时，过滤并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(5-(2-((苄氧基)羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(色满-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸（0.0056克，73%）。LCMS (M+H) = 635.25。

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-2,6-二甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸乙酯：将(S)-6-(5-(1-(叔丁氧基)-2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-(色满-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯（0.51克，0.769毫摩尔）在MeOH（15毫升）中的溶液用N2吹扫。添加10%Pd/C（0.033克，0.031毫摩尔）并脱气，用H2回填。该反应混合物在H2气球压力下搅拌2小时。滤去固体并浓缩至干燥以获得灰色固体形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-2,6-二甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸乙酯（0.407克，0.769毫摩尔，100%产率）。LCMS (M+H) = 529.5。

实施例20、21和22

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(2-(4-氟苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸：向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-2,6-二甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸乙酯（0.06克，0.113毫摩尔）在MeOH（1毫升）中的溶液中添加4-氟苯甲醛（0.06毫升，0.559毫摩尔）。该混合物在室温下搅拌2小时并加入NaBH4（20毫克，0.529毫摩尔）。该混合物在室温下搅拌1小时并除去溶剂。该残余物用EtOAc（5毫升）处理，过滤并浓缩至干燥。将该残余物溶解在EtOH（1毫升）中并加入氢氧化钠（60毫克，1.500毫摩尔）。该混合物在85℃下在密封小瓶中加热4小时，冷却并通过制备型HPLC纯化以获得三种产物。

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(2-(4-氟苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸（0.030克，0.049毫摩尔，43.0%产率）。LCMS (M+H) = 609.25。

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-2,6-二甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸（0.007克，0.014毫摩尔，11.95%产率）。LCMS (M+H) = 501.3。

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-2,6-二甲基-5-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸（0.0016克，2.98微摩尔，2.63%产率）。LCMS (M+H) = 515.2。

实施例23

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(2-(2-氟苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸：向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-2,6-二甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸乙酯（0.06克，0.113毫摩尔）在MeOH（1毫升）中的溶液中添加2-氟苯甲醛（0.1克，0.8毫摩尔）。该混合物在室温下搅拌2小时并加入NaBH3CN（60毫克，0.955毫摩尔）。在1小时后，添加氢氧化钠（0.1克，2.500毫摩尔），该混合物在80℃下在密封小瓶中加热18小时。随后过滤并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(2-(2-氟苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸（57.3毫克，0.090毫摩尔，80%产率）。LCMS (M+H) = 609.00。

实施例24

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(2-(3-氟苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸：向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-2,6-二甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸乙酯（0.06克，0.113毫摩尔）在2-丙醇（1毫升）中的溶液中添加3-氟-6-甲基苯甲醛（0.1. 0.8毫摩尔）。该混合物在室温下搅拌2小时并加入NaBH4（20毫克，0.529毫摩尔）。该混合物在室温下搅拌1小时并除去溶剂。该残余物用EtOAc（5毫升）处理，过滤并浓缩至干燥。将该残余物溶解在EtOH（1毫升）中并加入氢氧化钠（0.1克，2.500毫摩尔）。该混合物在85℃下在密封小瓶中加热20小时，过滤并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(2-(3-氟苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸（0.0305克，0.050毫摩尔，44.1%产率）。LCMS (M+H) = 609.1。

实施例25

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(2-(2-氟-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸：向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-2,6-二甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸乙酯（0.06克，0.113毫摩尔）在2-丙醇（1毫升）中的溶液中添加2-氟-6-甲基苯甲醛（0.006毫升，01113毫摩尔）。该混合物在室温下搅拌2小时并加入NaBH4(20毫克，0.529毫摩尔）。该混合物在室温下搅拌1小时并除去溶剂。该残余物用EtOAc（5毫升）处理，过滤并浓缩至干燥。将该残余物溶解在EtOH（1毫升）中并加入氢氧化钠（0.1克，2.500毫摩尔）。该混合物在85℃下在密封小瓶中加热20小时并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(2-(2-氟-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸（0.0062，8.8%）。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.07 - 6.89 (m, 6H), 6.81 - 6.70 (m, 1H), 6.70 - 6.59 (m, 1H), 6.53 (br. s., 1H), 6.49 - 6.39 (m, 2H), 4.96 - 4.83 (m, 1H), 4.08 (br. s., 1H), 4.03 (br. s., 1H), 3.60 (d, J=7.3 Hz, 2H), 3.50 (br. s., 2H), 2.85 - 2.56 (m, 3H), 2.39 (br. s., 3H), 2.19 - 2.06 (m, 3H), 1.88 - 1.82 (m, 1H), 1.86 (s, 1H), 1.75 (br. s., 1H), 0.87 (s, 9H). LCMS(M+H)= 623.1。

实施例26

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(2-(2-氟-3-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸：向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-2,6-二甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸乙酯（0.06克，0.113毫摩尔）在EtOH（1毫升）中的溶液中添加2-氟-3-甲基苯甲醛（0.05克，0.362毫摩尔）。该混合物在60℃下搅拌2小时并加入NaBH(OAc)3（0.1克，0.472毫摩尔）。该混合物在室温下搅拌18小时并随后加入氢氧化钠（0.05克，1.250毫摩尔）。该混合物在80℃下在密封小瓶中加热18小时。随后，过滤并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(2-(2-氟-3-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸（0.0586克，0.094毫摩尔，83%产率）。LCMS(M+H) = 623.1。

实施例27

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(2-(2-氯苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(色满-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸：向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-2,6-二甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸乙酯（0.03克，0.057毫摩尔）在EtOH（1毫升）中的溶液中添加2-氯苯甲醛（0.02克，0.142毫摩尔）。该混合物在室温下搅拌2小时并加入NaBH(OAc)3（0.04克，0.189毫摩尔）。该混合物在室温下搅拌3小时并加入氢氧化钠（0.05克，1.250毫摩尔），在85℃下在密封小瓶中加热18小时，过滤并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(2-(2-氯苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(色满-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸（0.0232克，0.037毫摩尔，65.4%产率）。LCMS (M+H) = 625.0。

实施例28

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(2-(2,4-二甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸：将(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-2,6-二甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸乙酯（0.04克，0.076毫摩尔）和2,4-二甲基苯甲醛（16毫克，0.119毫摩尔）在EtOH（1毫升）中的溶液在室温下搅拌1小时。加入NaBH(OAc)3（40毫克，0.189毫摩尔）并将该混合物在室温下搅拌2小时。随后加入氢氧化钠（0.006毫克，0.150微摩尔）并在85℃下在密封小瓶中加热2小时，冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(2-(2,4-二甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸（0.0277克，0.045毫摩尔，59.2%产率）。LCMS (M+H) = 617.2。

实施例29

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(2-(2-氯-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(色满-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸：将(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-2,6-二甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸乙酯（0.04克，0.076毫摩尔）和2-氯-6-甲基苯甲醛（16毫克，0.103毫摩尔）在EtOH（1毫升）中的溶液在室温下搅拌1小时。随后添加NaBH(OAc)3（40毫克，0.189毫摩尔）并在室温下搅拌1小时。向其中添加NaOH（60毫克，1.500毫摩尔），该混合物在85℃下在密封小瓶中加热3小时。随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(2-(2-氯-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(色满-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸（0.0327克，0.048毫摩尔，63.6%产率）。LCMS (M+H) = 639.2。

实施例30

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(2-(2-氟苯乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸：向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-2,6-二甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸乙酯（0.06克，0.113毫摩尔）和DIPEA（0.059毫升，0.340毫摩尔）在DCM（0.5毫升）中的溶液中添加1-(2-溴乙基)-2-氟苯（0.06克，0.295毫摩尔）并搅拌2小时。加入另一部分DIPEA（0.059毫升，0.340毫摩尔）和1-(2-溴乙基)-2-氟苯（0.06克，0.295毫摩尔）并搅拌20小时。除去溶剂，该残余物溶解在2毫升EtOH中。加入氢氧化钠（0.1克，2.500毫摩尔），该混合物在80℃下加热18小时。随后，过滤并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(2-(2-氟苯乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸（0.0436克，0.070毫摩尔，61.7%产率）。LCMS 2 (M+H) = 623. ¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.36 (br. s., 1H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 7.04 - 6.95 (m, 2H), 6.85 - 6.36 (m, 4H), 4.95 - 4.85 (m, 1H), 4.09 (br. s., 1H), 4.04 (br. s., 1H), 3.65 - 3.46 (m, 2H), 2.85 (br. s., 2H), 2.78 (br. s., 1H), 2.69 - 2.61 (m, 5H), 2.52 (br. s., 3H), 2.40 - 2.27 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.87 (br. s., 1H), 1.76 (br. s., 1H), 0.93 - 0.81 (m, 9H)。

实施例31

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(2-(3-(4-氟苯基)丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸：向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-2,6-二甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸乙酯（0.03克，0.057毫摩尔）在EtOH（1毫升）中的溶液中添加3-(4-氟苯基)丙醛（0.03克，0.197毫摩尔）。该混合物在室温下搅拌2小时并加入NaBH(OAc)3（0.060克，0.284毫摩尔）。该混合物在室温下搅拌18小时并随后加入氢氧化钠（0.05克，1.250毫摩尔）。该混合物在80℃下在密封小瓶中加热18小时，过滤并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(2-(3-(4-氟苯基)丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸（0.0359克，0.054毫摩尔，94%产率）。LCMS (M+H) = 637.1: ¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.25 (br. s., 2H), 7.18 - 7.06 (m, J=8.6, 8.6 Hz, 3H), 7.02 - 6.92 (m, 2H), 6.81 - 6.34 (m, 3H), 4.82, 4.84 (2s, 1H), 4.08 (br. s., 1H), 4.03 (br. s., 1H), 3.45 - 3.39 (m, 2H), 2.83 - 2.74 (m, 1H), 2.66 (br. s., 2H), 2.61 (br. s., 3H), 2.40 (br. s., 2H), 2.22 - 2.10 (m, 3H), 1.78 (br. s., 4H), 0.86, 0.84 (2s, 9H)。未解析5个质子。

(S)-6-(5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(色满-6-基)-6-甲基-2-((甲基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯：将(S)-2-(5-溴-4-(色满-6-基)-2-甲基-6-((甲基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.21克，0.340毫摩尔）、6-(6-甲基-4,8-二氧代-1,3,6,2-二氧氮杂硼杂八环-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯（0.3克，0.710毫摩尔）、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯（0.028克，0.068毫摩尔）和2M K3PO4（1.4毫升，2.80毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（4毫升）与水（0.800毫升）中的混合物脱气10分钟。随后加入Pd(OAc)2（0.008克，0.036毫摩尔），脱气5分钟，混合物在80℃下加热3小时。在冷却至室温后，加入水，该混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。该残余物通过Biotage（5-60% EtOAc/己烷）纯化以获得白色泡沫形式的(S)-6-(5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(色满-6-基)-6-甲基-2-((甲基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯（0.19克，0.236毫摩尔，69.5%产率）。LCMS (M+H) = 804.6。

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-2-甲基-6-((甲基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯：向(S)-6-(5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(色满-6-基)-6-甲基-2-((甲基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯（0.19克，0.236毫摩尔）在乙醇（5毫升）中的溶液中添加HCl（0.8毫升，0.800毫摩尔）并随后用N2吹扫。加入10%Pd/C（0.025克，0.024毫摩尔），脱气，用H2填充。该反应混合物在H2气球压力下搅拌4小时，滤去固体并浓缩至干燥以获得灰色固体形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-2-甲基-6-((甲基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯（0.158克，0.236毫摩尔，100%产率）。LCMS (M+H) = 670.6。

实施例32

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-2-甲基-6-((甲基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸：向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-2-甲基-6-((甲基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯，3 HCl（0.020克，0.026毫摩尔）和4-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶（0.010克，0.059毫摩尔）在小瓶中的混合物中添加乙腈（1毫升）和碳酸铯（0.042克，0.128毫摩尔），密封并在90℃下加热18小时。随后滤去固体（用EtOH洗涤该固体），将滤液浓缩并重新溶解在EtOH（0.5毫升）中。添加NaOH（1.027毫克，0.026毫摩尔），该混合物在80℃下加热2小时。随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-2-甲基-6-((甲基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸（0.0082克，10.79微摩尔，42.0%产率）。LCMS (M+H) = 760.3。

实施例33

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-2-甲基-6-((甲基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)-5-(2-(6-甲基嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸：将(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-2-甲基-6-((甲基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯，3 HCl（0.015克，0.019毫摩尔）、4-氯-6-甲基嘧啶（3.71毫克，0.029毫摩尔）和碳酸钾（0.03克，0.217毫摩尔）在二氧杂环己烷（1毫升）中的溶液在100℃下搅拌18小时，冷却并用在EtOH（1毫升）中的氢氧化钠（0.02克，0.500毫摩尔）在85℃下处理2小时。随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-2-甲基-6-((甲基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)-5-(2-(6-甲基嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸（0.0029克，3.83微摩尔，19.88%产率）。LCMS (M+H) = 720.2。

实施例34

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(2-(2-氟-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-6-((甲基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)乙酸：将(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-2-甲基-6-((甲基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯，3 HCl（0.015克，0.019毫摩尔）、TEA（0.01毫升，0.072毫摩尔）和2-氟-6-甲基苯甲醛（6毫克，0.043毫摩尔）在EtOH（1毫升）中的溶液在室温下搅拌20小时并加入NaBH(OAc)3（0.012克，0.057毫摩尔）。在2小时后，添加氢氧化钠（0.02克，0.500毫摩尔），在85℃下在密封小瓶中加热2小时，冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(2-(2-氟-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-6-((甲基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)乙酸（0.0066克，8.71微摩尔，45.3%产率）。LCMS (M+H) = 750.3。

实施例35

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(2-(2-氯-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(色满-6-基)-2-甲基-6-((甲基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)乙酸：将(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-2-甲基-6-((甲基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯，3 HCl（0.015克，0.019毫摩尔）、TEA（0.01毫升，0.072毫摩尔）和2-氯-6-甲基苯甲醛（6毫克，0.039毫摩尔）在EtOH（1毫升）中的溶液在室温下搅拌20小时并加入NaBH(OAc)3（0.012克，0.057毫摩尔）。在2小时后，加入氢氧化钠（0.02克，0.500毫摩尔），在85℃下在密封小瓶中加热2小时，冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(2-(2-氯-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(色满-6-基)-2-甲基-6-((甲基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)乙酸（0.0047克，6.13微摩尔，31.9%产率）。LCMS (M+H) = 766.3。

6-溴-4,4-二氟色满：向在冰水浴中6-溴色满-4-酮（1克，4.40毫摩尔）在CH2Cl2 (6毫升）中的溶液中添加Deoxofluor（2.1毫升，11.39毫摩尔），接着添加催化量的EtOH（0.005毫升，0.086毫摩尔）。所得微黄色溶液在室温下搅拌整夜。加入另一部分Deoxofluor（2.1毫升，11.39毫摩尔），该反应混合物在室温下搅拌14天。该反应混合物在冷的饱和Na2CO3与EtOAc之间分配。有机相用饱和NaHCO3、水、饱和NaCl洗涤并在无水MgSO4上干燥，过滤并在80克硅胶柱（EtOAc/己烷：0至50%）上纯化以获得无色固体形式的6-溴-4,4-二氟色满（0.36克，1.445毫摩尔，32.8%产率）。¹H NMR (500MHz, CDCl3) 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 6.81 (dt, J=8.8, 1.2 Hz, 1H), 4.43 - 4.33 (m, 2H), 2.55 - 2.40 (m, 2H)。

2-(4,4-二氟色满-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷：将6-溴-4,4-二氟色满 (0.54克，2.168毫摩尔）、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂戊硼烷)（1.1克，4.33毫摩尔）和KOAc（0.64克，6.52毫摩尔）在二氧杂环己烷（15毫升）中的混合物脱气5分钟并回填N2。向该混合物中加入Pd(Ph3P)4（0.12克，0.104毫摩尔）。将棕色混合物脱气，回填N2。该反应混合物在80℃下搅拌18小时，并用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，干燥（MgSO4），蒸发并在ISCO 40克柱（0-50% EtOAc/己烷）上纯化以获得2-(4,4-二氟色满-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷（0.42克，1.418毫摩尔，65.4%产率）。¹H NMR (500MHz, CDCl3) 8.11 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.43 - 4.32 (m, 2H), 2.53 - 2.43 (m, 2H), 1.36 (s, 12H)。

(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二氟色满-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯：将(S)-2-(5-溴-4-碘-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.15克，0.310毫摩尔）、2-(4,4-二氟异色满-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷（0.092克，0.310毫摩尔）和2M Na2CO3（0.5毫升，1.000毫摩尔）在二氧杂环己烷（2毫升）中的混合物脱气。随后添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物（0.013克，0.015毫摩尔），脱气5分钟并放置在60℃下的预热油浴中5小时。将该反应混合物冷却并用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，干燥（MgSO4），浓缩并通过ISCO 80克柱（EtOAc/己烷：0至20%）纯化以获得(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二氟色满-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.05克，0.095毫摩尔，30.7%产率）。LCMS (M+H) = 528.3。

实施例36

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二氟色满-6-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸：将(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二氟色满-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.05克，0.095毫摩尔）、2-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧氮杂硼杂八环-4,8-二酮（0.06克，0.162毫摩尔）、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯（8毫克，0.019毫摩尔）、水（0.5毫升）和2M K3PO4（0.5毫升，1.000毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（1毫升）中的混合物脱气5分钟。随后加入Pd(OAc)2（2毫克，8.91微摩尔），脱气5分钟，混合物在80℃下加热5小时。该反应混合物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，干燥（MgSO4）并浓缩至干燥。该残余物溶解在EtOH（2毫升）中，加入NaOH（3.80毫克，0.095毫摩尔）并在密封小瓶中在80℃下加热3小时。将该混合物冷却，过滤，通过制备型HPLC 纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二氟色满-6-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸（0.0514克，0.080毫摩尔，85%产率）。LCMS (M+H) = 620.1。

(S)-6-(5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二氟色满-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯：将(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二氟色满-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.26克，0.494毫摩尔）、(2-((苄氧基)羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)硼酸（0.2克，0.643毫摩尔）和2M Na2CO3（2毫升，4.00毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（4毫升）中的混合物脱气10分钟。随后加入Pd(Ph3P)4（0.06克，0.052毫摩尔），脱气5分钟并在85℃下加热18小时。将该反应混合物冷却，用EtOAc稀释并用水、盐水洗涤，干燥（MgSO4），浓缩并经由Biotage 80克柱（EtOAc/己烷：0至50%）纯化以获得(S)-6-(5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二氟色满-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯（0.24克，0.337毫摩尔，68.2%产率）。LCMS (M+H) = 713.4。

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二氟色满-6-基)-2,6-二甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯：将(S)-6-(5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二氟色满-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯（0.24克，0.337毫摩尔）在乙酸乙酯（15毫升）中的溶液脱气并用N2吹扫。加入10%Pd/C（0.05克，0.047毫摩尔）并脱气，用H2回填。该反应混合物在H2气球压力下搅拌2小时。滤去固体并浓缩至干燥以获得灰色固体形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二氟色满-6-基)-2,6-二甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯（0.152克，0.263毫摩尔，78%产率）。LCMS (M+H) = 579.4。

实施例37

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二氟色满-6-基)-5-(2-(2-氟苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸：将(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二氟色满-6-基)-2,6-二甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯（0.025克，0.043毫摩尔）和2-氟苯甲醛（0.008克，0.064毫摩尔）在EtOH（1毫升）中的溶液在室温下搅拌2小时。加入NaBH(OAc)3（0.02克，0.094毫摩尔），该混合物在室温下搅拌1小时。随后加入氢氧化钠（0.04克，1.000毫摩尔）并在85℃下在密封小瓶中加热4小时，冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二氟色满-6-基)-5-(2-(2-氟苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸（0.0186克，0.028毫摩尔，65.4%产率）。LCMS (M+H) = 645.1。

(2S)-2-(5-溴-4-(8-氟-5-甲基色满-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯：将(S)-2-(5-溴-4-碘-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（1.5克，3.10毫摩尔）、(8-氟-5-甲基异色满-6-基)硼酸（0.66克，3.14毫摩尔）和 2M Na2CO3（5毫升，10.00毫摩尔）在DMF（15毫升）中的混合物脱气10分钟。随后添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物（0.14克，0.171毫摩尔）并脱气5分钟。该反应混合物放置在60℃下的预热油浴中18小时。随后，将反应混合物冷却，用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，干燥（MgSO4），浓缩并通过ISCO 12克柱（EtOAc/己烷：0至20%）纯化以获得(2S)-2-(5-溴-4-(8-氟-5-甲基色满-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.98克，1.876毫摩尔，60.5%产率）。¹H NMR (500MHz, CDCl3) 6.61 (d, J=11.0 Hz, 1H), 5.03 - 4.93 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 2H), 2.75 - 2.71 (m, 2H), 2.70 - 2.69 (m, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.17 - 2.12 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.19 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.15 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.11 (s, 9H). ). LCMS (M+H) = 524.3。

6-(5-((S)-1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(8-氟-5-甲基色满-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯：将(2S)-2-(5-溴-4-(8-氟-5-甲基色满-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.56克，1.072毫摩尔）、(2-((苄氧基)羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)硼酸（0.45克，1.446毫摩尔）和2M Na2CO3（3.5毫升，7.00毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（5毫升）中的混合物脱气10分钟。随后加入Pd(PPh3)4（0.07克，0.061毫摩尔），脱气5分钟并在85℃下加热18小时。将该反应混合物冷却，用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，干燥（MgSO4)，浓缩并经由Biotage 80克柱（EtOAc/己烷：0至50%）纯化以获得6-(5-((S)-1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(8-氟-5-甲基色满-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯（0.43克，0.607毫摩尔，56.6%产率）。LCMS (M+H) = 709.5。

(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(8-氟-5-甲基色满-6-基)-2,6-二甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯：将6-(5-((S)-1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(8-氟-5-甲基色满-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯（0.43克，0.607毫摩尔）在EtOH（15毫升）中的溶液脱气并用N2吹扫。加入10%Pd/C（0.065克，0.061毫摩尔）并脱气，回填以H2。该反应混合物在H2气球压力下搅拌2小时。随后，滤去固体，浓缩并通过制备型HPLC纯化以获得(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(8-氟-5-甲基色满-6-基)-2,6-二甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯（0.25克，0.435毫摩尔，71.7%产率）。LCMS (M+H) = 575.6。

实施例38

(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(8-氟-5-甲基色满-6-基)-5-(2-(2-氟苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸：向(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(8-氟-5-甲基色满-6-基)-2,6-二甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯（0.06克，0.104毫摩尔）在EtOH（1毫升）中的溶液中添加2-氟苯甲醛（0.03克，0.242毫摩尔）。该混合物在室温下搅拌2小时并加入NaBH(OAc)3（0.05克，0.236毫摩尔）。在18小时后，该反应用加入的氢氧化钠（0.05克，1.250毫摩尔）处理并在85℃下在密封小瓶中搅拌2小时。随后过滤并通过制备型HPLC纯化以获得(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(8-氟-5-甲基色满-6-基)-5-(2-(2-氟苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸（0.0459克，0.072毫摩尔，68.6%产率）。LCMS (M+H) =641.2。

实施例39

(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(8-氟-5-甲基色满-6-基)-5-(2-(2-氟-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸：向(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(5-氟-8-甲基色满-6-基)-2,6-二甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯（0.06克，0.104毫摩尔）在EtOH（1毫升）中的溶液中添加2-氟-6-甲基苯甲醛（0.03克，0.217毫摩尔）并在室温下搅拌2小时。向该混合物中加入NaBH(OAc)3（0.05克，0.236毫摩尔）并在室温下搅拌18小时。随后加入氢氧化钠（0.05克，1.250毫摩尔）并在85℃下在密封小瓶中加热18小时。冷却，用HOAc中和，过滤并通过制备型HPLC纯化以获得(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(8-氟-5-甲基色满-6-基)-5-(2-(2-氟-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸（0.0289克，0.044毫摩尔，41.9%产率）。LC-MS (M+H) = 655.1。

实施例40

(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(8-氟-5-甲基色满-6-基)-2,6-二甲基-5-(2-(2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸：向(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(5-氟-8-甲基色满-6-基)-2,6-二甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯（0.06克，0.104毫摩尔）在EtOH（1毫升）中的溶液中添加2-甲基苯甲醛（0.03克，0.250毫摩尔），所得混合物在室温下搅拌1小时。随后加入NaBH(OAc)3（0.05克，0.236毫摩尔）并在室温下搅拌1.5小时。向其中加入氢氧化钠（0.09克，2.250毫摩尔），在90℃下在密封小瓶中加热3小时，冷却，过滤并通过制备型HPLC纯化以获得(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(8-氟-5-甲基色满-6-基)-2,6-二甲基-5-(2-(2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸（0.0289克，0.044毫摩尔，42.2%产率）。LCMS (M+H) = 637.1。

(S)-6-(5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-2,6-二甲基-4-(对甲苯基)吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯：将(S)-2-(5-溴-4-碘-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.3克，0.620毫摩尔）、对甲苯基硼酸（0.084克，0.620毫摩尔）和2M Na2CO3（2毫升，4.00毫摩尔）在二氧杂环己烷（4毫升）中的混合物脱气10分钟。随后加入Pd(Ph3P)4（0.07克，0.061毫摩尔），脱气5分钟并放置在80℃下的预热油浴中4小时。将该反应混合物冷却并加入(2-((苄氧基)羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)硼酸（0.193克，0.620毫摩尔）、Pd(Ph3P)4（0.07克，0.061毫摩尔）、2M Na2CO3（2毫升，4.00毫摩尔）。随后，该混合物在80℃下搅拌整夜。将该反应混合物冷却并用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，干燥（MgSO4），浓缩并通过ISCO 40克柱（EtOAc/己烷：0至50%）纯化以获得(S)-6-(5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-2,6-二甲基-4-(对甲苯基)吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯（0.17克，0.268毫摩尔，43.2%产率）。¹H NMR (400MHz, CDCl3) 7.48 - 7.31 (m, 5H), 7.18 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.98 (br. s., 1H), 6.94 - 6.76 (m, 2H), 6.73 - 6.62 (m, 1H), 6.57 - 6.41 (m, J=9.3 Hz, 1H), 5.25 - 5.14 (m, J=3.0 Hz, 2H), 5.07 (dt, J=13.0, 6.7 Hz, 1H), 4.94 (2s., 1H), 4.65 - 4.44 (m, J=9.8 Hz, 2H), 3.87 - 3.53 (m, J=19.3 Hz, 2H), 2.83 (s, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.63 - 2.43 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (br. s., 3H), 1.33 - 1.19 (m, 6H), 0.95 (s, 9H). LCMS (M+H)= 635.6。

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(2,6-二甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(对甲苯基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯：将(S)-6-(5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-2,6-二甲基-4-(对甲苯基)吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯（0.17克，0.268毫摩尔）在THF（10毫升）中的溶液脱气并用N2吹扫。加入10%Pd/C（0.011克，10.71微摩尔）并脱气，用H2回填。该反应混合物在H2气球压力下搅拌10小时。随后，滤去固体并浓缩至干燥以获得灰色固体形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(2,6-二甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(对甲苯基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯（0.134克，0.268毫摩尔，100%产率）。¹H NMR (500MHz, CDCl3) 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 6.94 - 6.85 (m, 2H), 6.74 - 6.68 (m, 1H), 6.51 - 6.41 (m, 1H), 5.13 - 5.04 (m, 1H), 4.94 (2s, 1H), 4.01 - 3.84 (m, 2H), 3.19 - 3.00 (m, 2H), 2.77 (t, J=5.6 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.63 - 2.43 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.34 - 1.28 (m, 4H), 1.25 (dd, J=6.1, 3.6 Hz, 3H), 0.96 (s, 9H). LCMS (M+H)= 501.4。

实施例41

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(2-(2-氟-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2,6-二甲基-4-(对甲苯基)吡啶-3-基)乙酸：向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(2,6-二甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(对甲苯基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯（0.03克，0.060毫摩尔）在EtOH（1毫升）中的溶液中添加2-氟-6-甲基苯甲醛（0.012克，0.090毫摩尔）并在室温下搅拌1小时。随后加入NaBH(OAc)3（0.03克，0.142毫摩尔）并在室温下搅拌20小时。添加额外的NaBH(OAc)3（0.03克，0.142毫摩尔）并在室温下搅拌2小时。随后加入氢氧化钠（0.06克，1.500毫摩尔）并在85℃下在密封小瓶中加热3小时，冷却，过滤并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(2-(2-氟-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2,6-二甲基-4-(对甲苯基)吡啶-3-基)乙酸（0.0246克，0.042毫摩尔，70.7%产率）。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.27 - 7.19 (m, 2H), 7.13 (br. s., 1H), 7.06 - 6.98 (m, 3H), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 6.77 - 6.67 (m, 1H), 6.45 - 6.38 (m, 1H), 4.78 (2s, 1H), 3.59 (d, J=10.3 Hz, 2H), 3.48 (br. s., 2H), 3.36 (br. s., 2H), 2.66 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.57 (d, J=10.6 Hz, 1H), 2.52 (br. s., 3H), 2.38 (d, J=8.8 Hz, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 0.84 (s, 9H). LCMS (M+H)= 581.3。

实施例42

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(2-(2-氟苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2,6-二甲基-4-(对甲苯基)吡啶-3-基)乙酸：向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(2,6-二甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(对甲苯基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯（0.03克，0.060毫摩尔）在EtOH（1毫升）中的溶液中添加2-氟苯甲醛（0.011克，0.090毫摩尔）。该混合物在室温下搅拌1小时并添加NaB(OAc)3H（0.03克，0.142毫摩尔）。该混合物在室温下搅拌20小时并加入氢氧化钠（0.06克，1.500毫摩尔）。该混合物在85℃下在密封小瓶中加热3小时，过滤并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(2-(2-氟苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2,6-二甲基-4-(对甲苯基)吡啶-3-基)乙酸（0.0384克）。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) 7.50 - 7.39 (m, J=8.1 Hz, 1H), 7.33 (br. s., 1H), 7.27 (br. s., 1H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 7.16 - 7.08 (m, 1H), 7.04 - 6.98 (m, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 1H), 6.73 (br. s., 1H), 6.48 - 6.38 (m, 1H), 4.77 (2s, 1H), 3.66 (d, J=9.9 Hz, 2H), 3.56 - 3.44 (m, 5H), 2.80 - 2.75 (m, 1H), 2.66 - 2.59 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 0.84 (s, 9H). LCMS (M+H) = 567.2。

(2S)-2-(5-溴-4-(2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯：将(S)-2-(5-溴-4-碘-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.2克，0.413毫摩尔）、2-(2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧氮杂硼杂八环-4,8-二酮（0.135克，0.413毫摩尔）、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯（15毫克，0.037毫摩尔）、水（0.4毫升）和2M K3PO4（1.5毫升，3.00毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（2毫升）中的混合物脱气10分钟。随后添加Pd(OAc)2（4毫克，0.018毫摩尔），脱气5分钟，混合物在65℃下加热18小时。该反应混合物用EtOAc稀释并用水、盐水洗涤，干燥（MgSO4），浓缩并通过制备型HPLC纯化以获得(2S)-2-(5-溴-4-(2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.036克，0.068毫摩尔，16.52%产率）。LC-MS (M+H) = 529.3。

(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯：将(2S)-2-(5-溴-4-(2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.036克，0.068毫摩尔）、2-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧氮杂硼杂八环-4,8-二酮（0.1克，0.269毫摩尔）、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯（6毫克，0.015毫摩尔）、水（0.5毫升）和2M K3PO4（0.5毫升，1.000毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（1毫升）中的混合物脱气5分钟。随后加入Pd(OAc)2（1毫克，4.45微摩尔），脱气5分钟并在80℃下加热18小时。该反应混合物用EtOAc稀释并用水、盐水洗涤，在ISCO 12克柱上纯化（EtOAc/己烷：0至50%）以获得固体形式的(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯（0.012克，0.018毫摩尔，26.5%产率）。¹H NMR (500MHz, CDCl3) 8.69 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 7.01 - 6.95 (m, 4H), 6.88 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.51 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.38 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 5.08 - 4.97 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.46 - 4.33 (m, 2H), 3.99 - 3.92 (m, 2H), 3.20 - 3.12 (m, 2H), 2.94 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.28 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.24 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.75 (s, 9H). LCMS (M+H) =663.5。

实施例43

(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸：向(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯（12毫克，0.018毫摩尔）在EtOH（1毫升）中的溶液中添加氢氧化钠（25毫克，0.625毫摩尔）。该混合物在85℃下在密封试管中搅拌2小时，随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(2S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸（0.005克，8.06微摩尔，44.5%产率）。¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) 8.63 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 7.16 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.08 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.42 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 2H), 3.95 (br. s., 2H), 3.21 - 3.07 (m, 2H), 2.85 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 0.61 (s, 9H). LCMS (M+H) = 621.1。

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(4-羟基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯：将(S)-2-(5-溴-4-(色满-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯（0.17克，0.357毫摩尔）、(4-羟基苯基)硼酸（0.08克，0.580毫摩尔）、Na2CO3（1毫升，2.000毫摩尔）、1,4-二氧杂环己烷（1.5毫升）的混合物装在密封小瓶中，脱气10分钟。随后添加Pd(Ph3P)4（0.05克，0.043毫摩尔），脱气5分钟，混合物在85℃下加热20小时。将该反应混合物冷却并用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，干燥（MgSO4），浓缩并在ISCO 40克柱上纯化（EtOAc/己烷：0至60%）以获得米色固体形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(4-羟基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯（0.16克，0.327毫摩尔，92%产率）。LCMS (M+H) = 488.2。

实施例44

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(4-(2,4-二氟苯乙氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸：在室温下向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(4-羟基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯（0.025克，0.051毫摩尔）、2-(2,4-二氟苯基)乙醇（0.040克，0.255毫摩尔）和Ph3P-树脂（0.067克，0.255毫摩尔）在THF（2毫升）中的搅拌溶液中添加DIAD/甲苯（0.124毫升，0.255毫摩尔）。在18小时后，将该混合物过滤并浓缩。所得残余物溶解在EtOH（1毫升）中，用NaOH（0.06克，1.500毫摩尔）处理并在85℃下搅拌16小时。随后，将该混合物冷却，过滤并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(4-(2,4-二氟苯乙氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸（0.0117克，0.019毫摩尔，36.6%产率）。LCMS (M+H) = 602.0。

实施例45

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(4-(2-氟苯乙氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸：在室温下向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(4-羟基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸乙酯（0.025克，0.051毫摩尔）、2-(2-氟苯基)乙醇（0.036克，0.255毫摩尔）和Ph3P-树脂（0.067克，0.255毫摩尔）在THF（2毫升）中的搅拌溶液中添加DIAD/甲苯（0.14毫升，0.265毫摩尔）。 在18小时后，将混合物过滤，浓缩并用在EtOH（1毫升）中的1N NaOH（0.854毫升，0.854毫摩尔）在80℃下处理16小时。将混合物冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(4-(2-氟苯乙氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸（0.0056克，9.59微摩尔，18.79%产率）。LCMS (M+H) = 584.0。

(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯：将(S)-2-(5-溴-4-碘-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（1克，2.065毫摩尔）、2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷（0.63克，2.67毫摩尔）和2M Na2CO3（5毫升，10毫摩尔）在二氧杂环己烷（5毫升）中的混合物脱气10分钟。随后加入DPPF（0.1克，0.18毫摩尔），脱气5分钟并放置在60℃下的预热油浴中5小时。将该反应混合物冷却并用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，干燥（MgSO4），浓缩并通过硅胶色谱法（EtOAc/己烷：0至20%）纯化以获得(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.6克，1.286毫摩尔，62.3%产率）。LCMS (M+H) = 467.4。

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯：将(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.1克，0.2毫摩尔）、2-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧氮杂硼杂八环-4,8-二酮（0.1克，0.27毫摩尔）、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯（0.018克，0.043毫摩尔）和2M K3PO4（0.8毫升，1.6毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（2毫升）与水（0.4毫升）中的混合物脱气10分钟。随后加入Pd(OAc)2（5毫克，0.022毫摩尔），脱气5分钟，混合物在80℃下加热3小时。在冷却至室温后，加入水，该混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。残余物随后通过Biotage 12克柱（EtOAc/己烷：5-40%）纯化以获得泡沫形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯（0.035克，0.058毫摩尔，27%产率）。LCMS (M+H) = 602.4。

实施例46

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸：向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸异丙酯（0.035克，0.058毫摩尔）在EtOH（1毫升）中的溶液中添加氢氧化钠（0.04克，1.0毫摩尔）。该混合物在85℃下搅拌4小时，冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸（0.0241克，0.043毫摩尔，74.0%产率）。LCMS (M+H) = 560.2。

4-溴-2-氟-1-(丙-2-炔-1-基氧基)苯：向4-溴-2-氟苯酚（5克，26.2毫摩尔）在DMF（40毫升）中的溶液中添加K2CO3（10克，72.4毫摩尔）和3-溴丙-1-炔（3.2毫升，28.7毫摩尔）。该混合物在室温下搅拌20小时并滤去固体。滤液用乙醚稀释，用水、1N NaOH、盐水洗涤，干燥（MgSO4），浓缩至干燥以获得棕色液体形式的4-溴-2-氟-1-(丙-2-炔-1-基氧基)苯（5.5克，24.01毫摩尔，92%产率）。¹H NMR (500MHz, CDCl3) 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 7.02 (t, J=8.7 Hz, 1H), 4.77 (d, J=2.4 Hz, 2H), 2.57 (t, J=2.4 Hz, 1H)。

6-溴-8-氟-2H-色烯：将4-溴-2-氟-1-(丙-2-炔-1-基氧基)苯（5.5克，24.01毫摩尔）在N,N-二乙基苯胺（50毫升）中的溶液在210℃下加热20小时，冷却，用己烷/乙醚稀释，用冰冷却的2N HCl（4×）、1N NaOH、盐水洗涤，干燥（MgSO4），过滤，浓缩并通过ISCO 120克柱纯化以获得棕色液体形式的6-溴-8-氟-2H-色烯（2.4克，10.48毫摩尔，43.6%产率）。¹H NMR (500MHz, CDCl3) 7.11 - 7.06 (m, 1H), 6.91 (t, J=1.9 Hz, 1H), 6.39 (dq, J=10.1, 1.9 Hz, 1H), 5.89 (dt, J=10.0, 3.5 Hz, 1H), 4.92 (dd, J=3.5, 2.0 Hz, 2H)。

2-(8-氟-2H-色烯-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷：将6-溴-8-氟-2H-色烯（1.5克，6.55毫摩尔）、乙酸钾（1.9克，19.6毫摩尔）和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂戊硼烷)（3.2克，12.60毫摩尔）在二氧杂环己烷（30毫升）中的混合物脱气5分钟。随后加入Pd(Ph3P)4（0.378克，0.327毫摩尔），脱气5分钟并在80℃下加热18小时。随后用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，干燥（MgSO4），过滤，蒸发溶剂并在Biotage 120克柱（0-30% EtOAc/己烷）上纯化以获得无色粘稠油状的2-(8-氟-2H-色烯-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷（1.4克，5.07毫摩尔，77%产率）。¹H NMR (500MHz, CDCl3) 7.37 (dd, J=11.0, 1.3 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.46 (dd, J=9.9, 1.9 Hz, 1H), 5.80 (dt, J=9.9, 3.5 Hz, 1H), 4.96 (dd, J=3.5, 2.0 Hz, 2H), 1.35 (s, 12H)。

实施例47

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(8-氟-2H-色烯-6-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸：将(S)-2-(5-溴-4-碘-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.06克，0.124毫摩尔）、2-(8-氟-2H-色烯-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷（0.036克，0.130毫摩尔）和2M Na2CO3（0.5毫升，1毫摩尔）在二氧杂环己烷（1毫升）中的混合物脱气5分钟。随后加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物（0.015克，0.018毫摩尔），脱气5分钟并放置在60℃下的预热油浴中3小时。将该反应混合物冷却并加入(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)硼酸（0.05克，0.192毫摩尔），在85℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却并用EtOAc（2×）萃取。将合并的有机溶液浓缩，用在EtOH（2毫升）中的氢氧化钠（0.1克，2.5毫摩尔）在85℃下处理2.5小时。随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(8-氟-2H-色烯-6-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸（0.0026克，4.25微摩尔，3.43%产率）。LCMS (M+H) = 600.2。

2-(8-氟色满-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷：将2-(8-氟-2H-色烯-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷（0.8克，2.90毫摩尔）在MeOH（15毫升）中的溶液脱气并加入10%Pd/C（0.2克，0.188毫摩尔），脱气并用H2填充。该反应混合物在H2气球压力下搅拌1小时，滤去固体并浓缩至干燥以获得固体形式的2-(8-氟色满-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷（0.806克，2.90毫摩尔，100%产率）。¹H NMR (500MHz, CDCl3) 7.42 - 7.31 (m, 2H), 4.32 - 4.27 (m, 2H), 2.83 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.08 - 2.02 (m, 2H), 1.35 (s, 12H)。

(S)-2-(5-溴-4-(8-氟色满-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯：将(S)-2-(5-溴-4-碘-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（1克，2.065毫摩尔）、2-(8-氟异色满-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷（0.7克，2.52毫摩尔）和2M Na2CO3（3.6毫升，7.20毫摩尔）在二氧杂环己烷（8 毫升）中的混合物脱气10分钟。随后加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物（0.169克，0.207毫摩尔），脱气5分钟并放置在60℃下的预热油浴中5小时。将该反应混合物冷却并用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，干燥（MgSO4），浓缩并通过ISCO 80克柱（EtOAc/己烷：0至20%）纯化以获得(S)-2-(5-溴-4-(8-氟色满-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.66克，1.298毫摩尔，62.9%产率）。LCMS (M+H) = 508.25和510.15。

实施例48

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(8-氟色满-6-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸：将(S)-2-(5-溴-4-(8-氟色满-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.06克，0.118毫摩尔）、(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)硼酸（0.031克，0.118毫摩尔）和2M碳酸钠（0.15毫升，0.3毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（1毫升）中的混合物脱气10分钟。随后加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物（0.096克，0.118毫摩尔），脱气5分钟，该混合物在80℃下加热5小时。在冷却至室温后，加入水，该混合物用乙酸乙酯（2×1毫升）萃取。将合并的有机溶液浓缩并用氢氧化钠（0.08克，2毫摩尔）和EtOH（1毫升）在80℃下处理3小时。随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(8-氟色满-6-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸（0.0688克，96%）。LCMS (M+H) = 602.1。

(S)-6-(5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(8-氟色满-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯：将(S)-2-(5-溴-4-(8-氟色满-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.6克，1.18毫摩尔）、6-(6-甲基-4,8-二氧代-1,3,6,2-二氧氮杂硼杂八环-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯（0.6克，1.421毫摩尔）、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯（0.097克，0.236毫摩尔）和2M K3PO4（4.43毫升，8.86毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（5毫升）与水（1毫升）中的混合物脱气10分钟。随后加入Pd(OAc)2（0.026克，0.118毫摩尔），脱气5分钟，混合物在80℃下加热3小时。在冷却至室温后，加入水，该混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。该残余物随后通过硅胶色谱法（EtOAc/己烷：0-60%）纯化以获得白色泡沫形式的(S)-6-(5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(8-氟色满-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯（0.45克，0.648毫摩尔，54.9%）。LCMS (M+H) = 695.5。

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(8-氟色满-6-基)-2,6-二甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯：将(S)-6-(5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(8-氟色满-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯（0.45克，0.648毫摩尔）在乙醇（20毫升）中的溶液用N2脱气。随后加入10% Pd/C（0.069克，0.065毫摩尔），脱气，用H2填充。逐滴注入1M HCl（1.4毫升，1.400毫摩尔）。该反应混合物在H2气球压力下搅拌20小时，滤去固体并浓缩至干燥以获得灰色固体形式的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(8-氟色满-6-基)-2,6-二甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯，2HCl（0.41克，100%）。LCMS (M+H) = 561.4。

实施例49

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(2-(2-氟-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(8-氟色满-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸：将(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(8-氟色满-6-基)-2,6-二甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯，2 HCl（0.015克，0.024毫摩尔）、TEA（0.02毫升，0.143毫摩尔）和2-氟-6-甲基苯甲醛（7毫克，0.051毫摩尔）在EtOH（0.5毫升）中的溶液在室温下搅拌18小时。随后加入三乙酰氧基硼氢化钠（0.025克，0.118毫摩尔）。该混合物在室温下搅拌2小时并随后加入氢氧化钠（0.04克，1毫摩尔）。该混合物在80℃下在密封小瓶中加热2小时并冷却，通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(2-(2-氟-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(8-氟色满-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸（0.0118克，0.018毫摩尔，78%产率）。LCMS (M+H) = 641.2。

实施例50

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(8-氟色满-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸：将(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(8-氟色满-6-基)-2,6-二甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯，2 HCl（0.015克，0.024毫摩尔）、TEA（0.02毫升，0.143毫摩尔）和4-氟-2-甲基苯甲醛（10毫克，0.072毫摩尔）在EtOH（0.5毫升）中的溶液在室温下搅拌18小时。随后加入三乙酰氧基硼氢化钠（0.025克，0.118毫摩尔）。该混合物在室温下搅拌2小时并加入氢氧化钠（0.02克，0.500毫摩尔）。该混合物在85℃下在密封小瓶中加热2小时并冷却，通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(8-氟色满-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸（0.0113克，0.018毫摩尔，74.5%产率）。LCMS (M+H) = 641.2。

实施例51

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(2-(2-氯-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(8-氟色满-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸：将(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(8-氟色满-6-基)-2,6-二甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯，2 HCl（0.020克，0.032毫摩尔）、DIPEA（0.03 毫升，0.172毫摩尔）、2-氯-6-甲基苯甲醛（0.016克，0.103毫摩尔）和MgSO4（0.3克）在EtOH（0.5 毫升）中的混合物在室温下搅拌18小时。随后加入三乙酰氧基硼氢化钠（0.03克，0.142毫摩尔）。该混合物在室温下搅拌2小时，滤去固体。滤液用氢氧化钠（0.05克，1.250毫摩尔）在85℃下在密封小瓶中处理2小时并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(2-(2-氯-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(8-氟色满-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸（0.0074克，10.92微摩尔，34.6%产率）。LCMS (M+H) = 657.2。

实施例52

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(8-氟色满-6-基)-2,6-二甲基-5-(2-(6-甲基嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸：将(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(8-氟色满-6-基)-2,6-二甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯，2 HCl（0.015克，0.024毫摩尔）、碳酸钾（0.03克，0.217毫摩尔）和4-氯-6-甲基嘧啶（4.57毫克，0.036毫摩尔）在二氧杂环己烷（0.5 毫升）中的溶液在100℃下在密封小瓶中搅拌20小时，并随后用在EtOH（1毫升）中的氢氧化钠（0.02克，0.500毫摩尔）在85℃下处理 2小时。随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(8-氟色满-6-基)-2,6-二甲基-5-(2-(6-甲基嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸（0.0082克，0.013毫摩尔，56.7%产率）。LCMS (M+H) = 611.2。

实施例53

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(8-氟色满-6-基)-2,6-二甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸：向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(8-氟色满-6-基)-2,6-二甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯，2 HCl（0.03克，0.047毫摩尔）和4-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶（0.02克，0.119毫摩尔）的混合物中添加乙腈（1毫升）和碳酸铯（0.05克，0.153毫摩尔），并在100℃下在密封容器中加热24小时，滤去固体（用EtOH洗涤该固体）。将滤液浓缩并重新溶解在EtOH（0.5毫升）中。加入氢氧化钠（0.03克，0.750毫摩尔），该混合物在85℃下加热2小时，冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(8-氟色满-6-基)-2,6-二甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸（0.0099克，0.015毫摩尔，32.1%产率）。LCMS (M+H) =651.2。

实施例54

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-2,6-二甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸：向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-2,6-二甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯，2 HCl（0.05克，0.081毫摩尔）和4-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶（0.04克，0.237毫摩尔）的混合物中添加二氧杂环己烷（0.5毫升）和碳酸钾（0.04克，0.289毫摩尔），密封并在密封容器中在100℃下加热24小时，滤去固体（用EtOH洗涤该固体）。将滤液浓缩并重新溶解在EtOH（0.5毫升）中。加入氢氧化钠（0.03克，0.750毫摩尔），该混合物在85℃下加热2小时。随后冷却，并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-2,6-二甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸（0.0049克，7.20微摩尔，8.87%产率）。LCMS = 633.2。

实施例55

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-2,6-二甲基-5-(2-(6-甲基嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸：向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-2,6-二甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯，2 HCl（0.05克，0.081毫摩尔）和4-氯-6-甲基嘧啶（0.021克，0.162毫摩尔）和碘化钠（2毫克，0.013毫摩尔）在二氧杂环己烷（0.5 毫升）中的溶液中添加碳酸钾（0.03克，0.217毫摩尔）并在100℃下在密封小瓶中加热16小时，滤去固体并浓缩。该残余物用氢氧化钠（0.015克，0.375毫摩尔）和MeOH（0.5毫升）在85℃下在密封小瓶中处理2小时。随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-2,6-二甲基-5-(2-(6-甲基嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸（0.0068克，0.011毫摩尔，31.0%产率）。LCMS (M+H) = 593.2。

实施例56

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸：将(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-2,6-二甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯，2 HCl（0.015克，0.024毫摩尔）、TEA（0.02毫升，0.143毫摩尔）和4-氟-2-甲基苯甲醛（7毫克，0.051毫摩尔）在EtOH（0.5毫升）中的溶液在室温下搅拌18小时。随后加入三乙酰氧基硼氢化钠（0.025克，0.118毫摩尔）。该混合物在室温下搅拌2小时并加入氢氧化钠（0.04克，1.000毫摩尔）。该混合物在85℃下在密封小瓶中加热3小时并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸（0.0138克，0.022毫摩尔，91%产率）。LCMS (M+H) =623.3。

实施例57

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(2-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸：向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-2,6-二甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯，2 HCl（0.015克，0.024毫摩尔）和4-氯-6-甲氧基嘧啶（0.01克，0.069毫摩尔）在ACN（0.5毫升）中的溶液中添加碳酸钾（0.02克，0.145毫摩尔）并在100℃下在密封小瓶中加热18小时。随后冷却，滤去固体，除去溶剂并用EtOH（1毫升）和氢氧化钠（0.975毫克，0.024毫摩尔）处理。所得混合物在85℃下加热3小时，通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(2-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸（0.0077克，0.013毫摩尔，51.4%产率）。LCMS (M+H) = 609.4。

实施例58

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(2-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸：向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-2,6-二甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯，2 HCl（0.015克，0.024毫摩尔）和4-氯-2,6-二甲基嘧啶（0.01克，0.070毫摩尔）在ACN（0.5 毫升）中的溶液中添加碳酸钾（0.02克，0.145毫摩尔）并在密封小瓶中在100℃下加热18小时，滤去固体，除去溶剂，该残余物用EtOH（1毫升）和氢氧化钠（0.975毫克，0.024毫摩尔）处理。所得混合物在85℃下加热3小时并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(2-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸（0.0053克，8.47微摩尔，34.8%产率）。LCMS (M+H) = 607.2。

(S)-2-(5-溴-4-(色满-6-基)-6-甲酰基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯：在室温下向(S)-2-(5-溴-4-(色满-6-基)-6-(羟甲基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.76克，1.501毫摩尔）在CH2Cl2（8毫升）中的搅拌溶液中一次性添加戴斯-马丁氧化剂（0.764克，1.801毫摩尔）。在16小时后，该反应混合物用乙醚（25毫升）稀释，用1M NaOH（2×5毫升）、盐水（5毫升）洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩以获得黄色糊状物，其通过硅胶色谱法（EtOAc/己烷：5-30%）纯化以获得糊状的(S)-2-(5-溴-4-(色满-6-基)-6-甲酰基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.6克，1.190毫摩尔，79%产率）。LCMS (M+H) = 504.10和506.00。

(S)-3-溴-5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(色满-6-基)-6-甲基吡啶甲酸：向(S)-2-(5-溴-4-(色满-6-基)-6-甲酰基-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.6克，1.190毫摩尔）在DMSO（10毫升）中的溶液中添加在水（5毫升）中的磷酸二氢钾（0.8克，5.88毫摩尔），接着添加在水（5毫升）中的亚氯酸钠（0.54克，5.97毫摩尔），该混合物在室温下搅拌30小时。该混合物随后用盐水饱和并用乙酸乙酯萃取，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩以获得(S)-3-溴-5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(色满-6-基)-6-甲基吡啶甲酸（0.56克，1.076毫摩尔，90%产率）。粗产物不经纯化用于下一步骤。LCMS (M+H) = 522.3。

(S)-2-(6-氨基-5-溴-4-(色满-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯：向(S)-3-溴-5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(色满-6-基)-6-甲基吡啶甲酸（0.56克，1.076毫摩尔）和TEA（0.300毫升，2.152毫摩尔）在甲苯（10毫升）中的溶液中添加水（0.097毫升，5.38毫摩尔），接着添加叠氮磷酸二苯酯（0.465毫升，2.152毫摩尔），所得混合物在90℃下加热2小时。随后将该混合物冷却至室温，用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤。随后将有机层干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。该残余物通过硅胶色谱法（EtOAc/己烷：5-80%）纯化以获得固体形式的(S)-2-(6-氨基-5-溴-4-(色满-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.38克，0.773毫摩尔，71.9%产率）。¹H NMR (500MHz, CDCl3) 7.08 - 6.85 (m, J=3.3 Hz, 3H), 5.12 - 4.96 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.81 (2s, 1H), 4.28 (m, 2H), 2.96 - 2.68 (m, 2H), 2.49 (2s, 3H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 1.29 - 1.24 (m, 3H), 1.23 - 1.17 (m, 3H), 0.99 (2s, 9H). LCMS (M+H) = 491.20; 493.15。

(S)-2-(6-氨基-4-(色满-6-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯：将(S)-2-(6-氨基-5-溴-4-(色满-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.09克，0.183毫摩尔）、(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)硼酸（0.07克，0.269毫摩尔）、2M碳酸钠（0.4毫升，0.800毫摩尔）和1,4-二氧杂环己烷（1.5毫升）在小瓶中的混合物脱气10分钟。随后添加Pd(Ph3P)4（0.01克，8.65微摩尔），脱气5分钟，该混合物在85℃下加热4小时。将该反应混合物冷却并用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，干燥（Na2SO4），浓缩并通过硅胶色谱法（EtOAc/己烷：0至50%）纯化以获得米色固体形式的(S)-2-(6-氨基-4-(色满-6-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.08克，0.128毫摩尔，69.7%产率）。LCMS (M+H) = 627.6。

实施例59

(S)-2-(6-氨基-4-(色满-6-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸：将(S)-2-(6-氨基-4-(色满-6-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.01克，0.016毫摩尔）、氢氧化钠（0.01克，0.250毫摩尔）在MeOH（0.5毫升）中的混合物在80℃下在密封试管中加热3小时，并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(6-氨基-4-(色满-6-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸（0.0043克，7.13微摩尔，44.7%产率）。LCMS (M+H) = 585.2。

(S)-6-(2-氨基-5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(色满-6-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯：将(S)-2-(6-氨基-5-溴-4-(色满-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.150克，0.305毫摩尔）、6-(6-甲基-4,8-二氧代-1,3,6,2-二氧氮杂硼杂八环-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯（0.155克，0.366毫摩尔）、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯（0.025克，0.061毫摩尔）和2M K3PO4（1.2毫升，2.400毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（2毫升）与水（0.400毫升）中的混合物脱气10分钟。随后加入Pd(OAc)2（0.07克，0.312毫摩尔），脱气5分钟，混合物在80℃下加热4小时。在冷却至室温后，加入水，该混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。该残余物通过ISCO 24克柱（0-40% EtOAc/己烷）纯化以获得白色泡沫形式的(S)-6-(2-氨基-5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(色满-6-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯（90毫克，0.133毫摩尔，43.5%产率）。LCMS (M+H) = 678.6。

(S)-2-(6-氨基-4-(色满-6-基)-2-甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯：用N2吹扫(S)-6-(2-氨基-5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(色满-6-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯（0.11克，0.162毫摩尔）在EtOH（15毫升）中的溶液。加入10% Pd/C（0.17克，0.16毫摩尔）和1M HCl（0.325毫升，0.325毫摩尔），脱气并填充以H2。该反应混合物在H2气球压力下搅拌4小时，滤去固体，将滤液浓缩至干燥以获得(S)-2-(6-氨基-4-(色满-6-基)-2-甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.088克，0.162毫摩尔，100%产率）。粗产物未经纯化用于下一步骤。

实施例60

(S)-2-(6-氨基-4-(色满-6-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸：将(S)-2-(6-氨基-4-(色满-6-基)-2-甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯，2 HCl（0.015克，0.024毫摩尔）、TEA（0.02毫升，0.143毫摩尔）和4-氟-2-甲基苯甲醛（7毫克，0.051毫摩尔）在EtOH（0.5毫升）中的溶液在室温下搅拌18小时。随后，加入三乙酰氧基硼氢化钠（0.025克，0.118毫摩尔）并在室温下搅拌2小时。随后加入氢氧化钠（0.04克，1.000毫摩尔），该混合物在85℃下在密封小瓶中加热3小时，冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(6-氨基-4-(色满-6-基)-5-(2-(4-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸（0.0051克，8.01微摩尔，32.9%产率）。LCMS (M+H) = 624.2。

实施例61

(S)-2-(6-氨基-4-(色满-6-基)-5-(2-(3-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸：将(S)-2-(6-氨基-4-(色满-6-基)-2-甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯，2 HCl（0.015克，0.024毫摩尔）、TEA（0.02毫升，0.143毫摩尔）和3-氟-2-甲基苯甲醛（7毫克，0.051毫摩尔）在EtOH（0.5毫升）中的溶液在室温下搅拌18小时。加入NaBH(OAc)3（0.025克，0.118毫摩尔）并将该混合物在室温下搅拌2小时。随后加入氢氧化钠（0.04克，1.000毫摩尔），该混合物在80℃下在密封小瓶中加热2小时，冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(6-氨基-4-(色满-6-基)-5-(2-(3-氟-2-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸（0.0015克，2.357微摩尔，9.69%产率）。LCMS (M+H) = 624.3。

实施例62

(S)-2-(6-氨基-4-(色满-6-基)-5-(2-(2-氟-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸：将(S)-2-(6-氨基-4-(色满-6-基)-2-甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯，2 HCl（0.015克，0.024毫摩尔）、TEA（0.02毫升，0.143毫摩尔）和2-氟-6-甲基苯甲醛（7毫克，0.051毫摩尔）在EtOH（0.5毫升）中的溶液在室温下搅拌18小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠（0.025克，0.118毫摩尔）并将该混合物在室温下搅拌2小时。随后加入氢氧化钠（0.04克，1.000毫摩尔）并在80℃下在密封小瓶中加热2小时，冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(6-氨基-4-(色满-6-基)-5-(2-(2-氟-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸（0.0078克，0.012毫摩尔，48.8%产率）。LCMS (M+H) = 624.2。

实施例63

(S)-2-(6-氨基-5-(2-(2-氯-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(色满-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸：将(S)-2-(6-氨基-4-(色满-6-基)-2-甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯，2 HCl（0.015克，0.024毫摩尔）、TEA（0.02毫升，0.143毫摩尔）和2-氯-6-甲基苯甲醛（8毫克，0.052毫摩尔）在EtOH（0.5毫升）中的溶液在室温下搅拌18小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠（0.025克，0.118毫摩尔）并将该混合物在室温下搅拌2小时。随后，加入氢氧化钠（0.04克，1.000毫摩尔）并在80℃下在密封小瓶中加热2小时，冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(6-氨基-5-(2-(2-氯-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(色满-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸（0.0024克，3.49微摩尔，14.33%产率）。LCMS (M+H) = 641.2。

实施例64

(S)-2-(6-氨基-4-(色满-6-基)-5-(2-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸：向(S)-2-(6-氨基-4-(色满-6-基)-2-甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯，2 HCl（0.015克，0.024毫摩尔）和4-氯-6-甲氧基嘧啶（0.01克，0.069毫摩尔）在ACN（0.5 毫升）中的混合物中添加碳酸钾（0.02克，0.145毫摩尔）并在密封小瓶中在100℃下加热18小时。随后滤去固体，除去溶剂，该残余物用EtOH（1毫升）和氢氧化钠（10毫克，0.025毫摩尔）在85℃下处理2小时。随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(6-氨基-4-(色满-6-基)-5-(2-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸（0.009克，0.014毫摩尔，57.6%产率）。LCMS (M+H) = 610.3。

实施例65

(S)-2-(6-氨基-4-(色满-6-基)-5-(2-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸：向(S)-2-(6-氨基-4-(色满-6-基)-2-甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯，2 HCl（0.015克，0.024毫摩尔）和4-氯-2,6-二甲基嘧啶（0.01克，0.070毫摩尔）在ACN（0.5毫升）中的溶液中添加碳酸钾（0.02克，0.145毫摩尔）并在100℃下在密封小瓶中加热18小时。随后，滤去固体，除去溶剂，该残余物用EtOH（1毫升）和氢氧化钠（10毫克，0.025毫摩尔）在85℃下处理3小时。随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(6-氨基-4-(色满-6-基)-5-(2-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸（0.0038克，6.25微摩尔，25.7%产率）。LCMS (M+H) = 608.3。

(S,E)-2-(5-溴-4-(色满-6-基)-2-甲基-6-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-1-烯-1-基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯：向(S)-2-(5-溴-6-(溴甲基)-4-(色满-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.1克，0.176毫摩尔）在二氧杂环己烷（1毫升）中的溶液中添加三苯基膦（0.055克，0.211毫摩尔）。该混合物在室温下搅拌20小时。随后加入氢化钠（0.014克，0.351毫摩尔）并在室温下搅拌3小时。注入2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙醛（0.023克，0.176毫摩尔）在THF（0.5毫升）中的溶液，该混合物在室温下搅拌4小时。该反应混合物在水和EtOAc之间分配。该有机溶液用盐水洗涤，干燥（MgSO4)，浓缩并通过硅胶色谱法（EtOAc/己烷：0至50%）纯化以获得(S,E)-2-(5-溴-4-(色满-6-基)-2-甲基-6-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-1-烯-1-基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.11克，75%）。LCMS (M+H) = 602.4。

(S,E)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-1-烯-1-基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯：将(S,E)-2-(5-溴-4-(色满-6-基)-2-甲基-6-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-1-烯-1-基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.03克，0.050毫摩尔）、(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)硼酸（0.02克，0.077毫摩尔）、2M 碳酸钠（0.15毫升，0.300毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（0.5毫升）中的混合物脱气5分钟。随后加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物（4毫克，4.90微摩尔）并脱气5分钟。随后，该混合物在80℃下加热5小时。在冷却至室温后，加入水，该混合物用乙酸乙酯（2×1毫升）萃取。将合并的有机溶液浓缩并通过制备型HPLC纯化以获得(S,E)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-1-烯-1-基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯（0.01克，0.014毫摩尔，27.2%产率）。LCMS (M+H) = 736.20。

实施例66

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙基)吡啶-3-基)乙酸：将(S,E)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-1-烯-1-基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯（0.01克，0.014毫摩尔）和钯/C（0.005克，4.70微摩尔）在乙醇（2毫升）中的混合物脱气并重新填充H2。该反应混合物在H2气球压力下搅拌2小时。滤去固体并向滤液中添加氢氧化钠（0.01克，0.250毫摩尔）。该混合物在85℃下加热2小时并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(4-(4-氟苯乙氧基)苯基)-2-甲基-6-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙基)吡啶-3-基)乙酸（0.0029克，4.17微摩尔，30.7%产率）。LCMS (M+H) = 696.2。

(S,E)-6-(5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(色满-6-基)-6-甲基-2-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-1-烯-1-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯：将(S,E)-2-(5-溴-4-(色满-6-基)-2-甲基-6-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-1-烯-1-基)吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯（0.05克，0.083毫摩尔）、6-(6-甲基-4,8-二氧代-1,3,6,2-二氧氮杂硼杂八环-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯（0.05克，0.118毫摩尔）、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯（0.007克，0.017毫摩尔）和2M 磷酸三钾（0.35毫升，0.700毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（1毫升）与水（0.200毫升）中的混合物脱气10分钟。随后加入Pd(OAc)2（2毫克，8.33微摩尔），脱气5分钟，混合物在80℃下加热3小时。在冷却至室温后，加入水，该混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。该残余物随后通过硅胶色谱法（5-60% EtOAc/己烷）纯化以获得白色泡沫形式的(S,E)-6-(5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(色满-6-基)-6-甲基-2-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-1-烯-1-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯（0.026克，0.033毫摩尔，39.7%产率）。LCMS (M+H) = 787.7。

实施例67

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-2-甲基-5-(2-(6-甲基嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-6-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙基)吡啶-3-基)乙酸：向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-2-甲基-6-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙基)-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯，2 HCl（0.01克，0.014毫摩尔）和4-氯-6-甲基嘧啶（0.01克，0.078毫摩尔）在二氧杂环己烷（0.5 毫升）中的混合物中添加碳酸钾（0.02克，0.145毫摩尔）并在密封小瓶中在100℃下加热18小时。随后，滤去固体，除去溶剂，残余物用EtOH（1毫升）和氢氧化钠（0.550毫克，0.014毫摩尔）在85℃下处理2小时。随后冷却并通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-2-甲基-5-(2-(6-甲基嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-6-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙基)吡啶-3-基)乙酸（0.0027克，3.64微摩尔，26.5%产率）。LCMS (M+H) = 705.3。

实施例68

(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(2-(2-氟-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-6-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙基)吡啶-3-基)乙酸：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-2-甲基-6-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙基)-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯（0.01克，0.015毫摩尔）、TEA（0.01毫升，0.072毫摩尔）和2-氟-6-甲基苯甲醛（0.01克，0.072毫摩尔）在EtOH（0.5毫升）中的溶液在室温下搅拌2小时。添加三乙酰氧基硼氢化钠（0.016克，0.075毫摩尔）并将该混合物在室温下搅拌2小时。随后添加氢氧化钠（0.03克，0.750毫摩尔）并在80℃下在密封小瓶中加热4小时，通过制备型HPLC纯化以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(色满-6-基)-5-(2-(2-氟-6-甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2-甲基-6-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙基)吡啶-3-基)乙酸（0.0088克，0.012毫摩尔，76%产率）。LCMS = 735.1。

生物学方法

抑制HIV复制：构建重组NL-RLuc原病毒克隆体，其中用Renilla荧光素酶基因替代NL4-3的nef基因的片段。这种病毒是完全感染性的，并可以在细胞培养物中进行多次复制循环。此外，荧光素酶报告基因为量化病毒生长程度提供了简单和容易的方法，并因此可以对受试化合物的抗病毒活性进行量化。质粒pNLRLuc含有原病毒NL-Rluc DNA，其在PvuII位点处克隆到pUC18中。通过用质粒pNLRLuc转染293T细胞来制备NL-RLuc病毒。使用来自Invitrogen（Carlsbad，CA）的LipofectAMINE PLUS试剂盒按照制造商的说明进行转染，并在MT-2细胞中滴定生成的病毒。对于敏感性分析，在化合物的存在下，滴定的病毒用于感染MT-2细胞，培养5天后，处理细胞，并通过表达的荧光素酶的量来量化病毒生长。试验培养基是补充有10%的热失活胎牛血清（FBS）、100单位/毫升青霉素G/100单位/毫升链霉素、10 mM HEPES缓冲液（pH7.55）和2 mM L-谷氨酰胺的RPMI 1640。来自至少2次试验的结果用于计算EC50值。使用来自Promega（Madison，WI）的Dual Luciferase试剂盒来量化荧光素酶。通过在系列稀释化合物的存在下进行培养来测定病毒对化合物的敏感性。通过使用中值效应方程式的指数形式计算50%有效浓度（EC50），其中(Fa)=1/[1+(ED50/药物浓度)^m]（Johnson VA, Byington RT. Infectivity Assay. In Techniques in HIV Research. 编辑Aldovini A, Walker BD.71-76. New York: Stockton Press.1990）。结果显示在表1中。活性等于A是指化合物的EC50 ≤ 100 nM，而B和C表示化合物的EC50在100 nM和1μM之间（B）或是>1 μM（C）。

对本领域技术人员显而易见的是，本公开不限于前述说明性实施例，并且其可以在不离开其本质属性的情况下以其它具体形式实施。因此理想的是，在所有方面将实施例视为说明性的而非限制性的，参考所附权利要求，而非前述实施例，并且落在与权利要求等效的含义和范围内的所有变化因此旨在涵盖于其中。